Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten der For mel I,
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worin R ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Substituenten bedeutet, welches dadurch gekennzeich net ist, dass man N-(2'-Hydroxyäthyl)-nortropan-3-on der Formel II
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mit einem Diphenylmethan-Derivat der Formel III,
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worin X für Wasserstoff und Y für Halogen,
oder XY für den Diazorest, N2, steht, kondensiert.
Es war schon bekannt (U. S. P. Nr.<I>2 595</I> 405), dass aus Tropin und Pseudotropin durch Umsetzung mit Diphenyldiazomethan die entsprechenden Benz- hydryläther hergestellt werden können.
Aus den schweizerischen Patentschriften Nrn.334838 und 339213 ist ebenfalls bekannt, dass man aus N-Alkyl- nortropinen und aus 6-Alkoxy-tropinen mit Diphenyl- diazomethan- oder Diphenyl-halogen-methan-Deri- vaten in 3-Stellung des Tropangerüstes verätherte Tropan-Derivate herstellen kann. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Benzhydryläthern der Tropanreihe, die sich von den erwähnten Tropin- und Pseudotropinäthern da durch unterscheiden, dass die Benzhydryläther-Grup- pierung über eine Äthylenbrücke mit dem Stickstoff atom des Tropangerüstes verknüpft ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird beispiels weise folgendermassen ausgeführt: Man kondensiert während mehrerer Stunden bei erhöhter Temperatur und in einer Stickstoffatmosphäre N-(2'-Hydroxy- äthyl)-nortropan-3-on in Gegenwart eines halogen- wasserstoffbindenden Mittels, wie z.
B. wasserfreies Natriumcarbonat, mit Diphenylbrommethan. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Kondensationspro dukt der Formel I nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls durch Überführen in ein Salz und/oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten, bisher unbekannten Tropan-Derivate sind basi- sehe Verbindungen, die mit anorganischen und orga nischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur feste, kristallisierte Salze bilden. Sie besitzen thera peutisch verwertbare pharmakodynamische Eigen schaften.
Sie zeichnen sich bei geringer Toxizität so wohl durch acetylcholinhemmende Wirkung (atropin- ähnliche Wirkung) als auch durch eine bemerkens werte histaminhemmende Wirkung aus. Wichtig ist dabei vor allem die lange Dauer des Antihistamin effektes, worin die neuen Tropan-Derivate eine grosse Anzahl der handelsüblichen Antihistaminika über treffen. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Antihistaminika Verwendung finden. Sie dienen aber auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. <I>Beispiel 1</I> N-(2'-Benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on Man versetzt eine Mischung von 8,5 g N-(2' Hydroxyäthyl)-nortropan-3-on und 5,5 g wasser freiem Natriumcarbonat bei 60 unter Rühren trop fenweise mit einer Lösung von 12,4 g Diphenylbrom- methan in 5 cm-' Benzol. Dann erwärmt man unter ständigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 6 Std. auf 120 , versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten mit 50 cm?, Benzol und filtriert die ausgefallenen anorganischen Salze ab.
Die Benzol schicht wird dreimal mit je 15 cm33 2-n. Salzsäure durchgeschüttelt, wobei das in Wasser schwer lösliche Hydrochlorid als Öl ausfällt. Es wird zusammen mit der wässrigen Phase vom Benzol getrennt. Die wäss- rige Phase wird zusammen mit dem öligen Hydro- chlorid mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alka lisch gemacht.
Man nimmt die ausfallende ölige Base in Benzol auf, trocknet die Benzollösung über Magne- siumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende Öl wird in 25 cm-' Methanol gelöst und mit wäss- rigem Bromwasserstoff versetzt, bis die Lösung ge rade schwach kongosauer reagiert.
Dann dampft man zur Trockne ein und löst den schaumigen Rückstand in Isopropanol. Beim Stehen kristallisiert N-(2'-Benz- hydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on-hydrobromid. Es schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Iso- propanol bei 155-156 (Zers.). <I>Beispiel 2</I> <I>N- (2' - p -</I> Chlor-benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on Man versetzt eine Mischung von 17 g N-(2'- Hydroxyäthyl)
-nortropan-3-on und 11g wasserfreiem Natriumcarbonat tropfenweise unter Rühren bei 60 mit einer Mischung von 24 g 4-Chlor-diphenyl-chlor- methan in 5 cm3 Benzol. Anschliessend wird das Re aktionsgemisch noch 8 Std. in einer Stickstoffatmo sphäre auf 120 erhitzt. Nach Erkalten setzt man 100 cm3 Benzol zu und filtriert die ausgefallenen anorganischen Salze ab. Das Filtrat wird dreimal mit je 20 cm-' 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt. Das ölig ausfallende Hydrochlorid wird zusammen mit der wässrigen Phase abgetrennt.
Der wässrige Anteil wird darauf zusammen mit dem öligen Hydrochlorid mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die ausgefallene ölige Base in Benzol aufgenom men. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man die Lösung im Vakuum ein, löst das zurück bleibende braune, viskose Öl in 50 cm-- Methanol, gibt 46 cm- 2-n. wässrigen Bromwasserstoff zu und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 cm3 Isopropanol gelöst.
Beim Anreiben kristallisiert N-(2'-p-Chlor-benzhydryloxy- äthyl)-nortropan-3-hydrobromid. Es kristallisiert nach Behandeln mit Tierkohle aus Isopropanol in farblosen kleinen Kristallaggregaten vom Smp. 156-158 (Zers.).
<I>Beispiel 3</I> N-(2'-p-Methyl-benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-ozz Man versetzt die Mischung von 8,5 g N-(2'- Hydroxyäthyl)-nortropan-3-on und 5,5 g wasser freiem Natriumcarbonat bei 60 unter Rühren trop fenweise mit<B>13,1</B> g p-Methyl-diphenyl-brommethan. Dann erwärmt man unter ständigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 1 Std. auf 90 und dann 6 Std. auf 120 . Nach dem Erkalten versetzt man das Re aktionsgemisch mit 50 cm3 Benzol und filtriert die anorganischen Salze ab. Das Filtrat wird dreimal mit je 10 cm33 2-n.
Salzsäure durchgeschüttelt, wobei das in Wasser schwerlösliche Hydrochlorid als Öl aus fällt. Es wird zusammen mit der wässrigen Phase vom Benzol getrennt. Die wässrige Phase wird zusammen mit dem öligen Hydrochlorid mit gesättigter Kalium- carbonatlösung alkalisch gemacht. Man nimmt die ausfallende ölige Base in Benzol auf, trocknet die Benzollösung über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, bis die Lösung neutral reagiert.
Nach Zusatz von Äther kristallisiert das N-(2'-p-_'Methyl-benzhydryloxy-äthyl)- nortropan-3-on-hydrochlorid aus. Es wird zweimal aus AcetonjÄther umkristallisiert. Smp. l62-163 (Zers.).
<I>Beispiel 4</I> N-(2'-p- Clalor-beyzzlzyclryloxy-ätlz yl)-rzortropan-3-oh Man versetzt eine Mischung von 17 g N-(2'- Hydroxyäthyl)-nortropan-3-on und 11g wasserfreiem Natriumcarbonat tropfenweise unter Rühren bei 60 mit einer Mischung von 24 g 4-Chlor-diphenyl-chlor- methan in 5 cm-' Benzol. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 8 Std. in einer Stickstoff atmosphäre auf 120 erhitzt. Nach Erkalten setzt man 100 cm- Benzol zu und filtriert die ausgefallenen anorganischen Salze ab.
Das Filtrat wird dreimal mit je 20 cm3 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt. Das ölig aus fallende Hydrochlorid wird zusammen mit der wäss- rigen Phase abgetrennt. Der wässrige Anteil wird dar auf zusammen mit dem öligen Hydrochlorid mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die ausgefallene ölige Base in Benzol aufgenom- rnen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man die Lösung im Vakuum ein, löst das zurück bleibende braune, viskose<B>öl</B> in 50 cm3 Methanol, gibt 46 cm- 2-n.
wässrigen Bromwasserstoff zu und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 cm3 Isopropanol gelöst. Beim Anreiben kristallisiert N-(2'-p-Chlor-benzhydryloxy- äthyl)-nortropan-3-on-hydrobromid. Es kristallisiert nach Behandeln mit Norit aus Isopropanol in farblosen, kleinen Kristallaggregaten vom Smp. 156-158 (Zers.).
<I>Beispiel 5</I> N-(2'-Benzlzydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on Die Lösung von 3,4 g N-(2'-Hydroxyäthyl)-nor- tropan-3-on in 5 cms abs. Benzol wird mit Diphenyl- diazomethan (hergestellt aus 7,5 g Benzophenon- hydrazon und 8,5 g Quecksilber-II-oxyd) am Rück- fluss während 3 Std. auf 80-85 erwärmt.
Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 50 cm3 Ben zol und mit 600 cm3 0,5proz. wässriger eisgekühlter Salzsäure versetzt, wobei das in Wasser schwer lös liche Hydrochlorid als Öl ausfällt. Nach dem Ab trennen der Benzolschicht wird der wässrige Anteil zusammen mit dem öligen Hydrochlorid mit gesät tigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht.
Man nimmt die ausgefallene ölige Base anschliessend in Benzol auf, trocknet die Benzollösung über Magne- siumsulfat und dampft ein. Der ölige Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung mit wässrigem Bromwasserstoff auf pH 5 gestellt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das N-(2'-Benzhydryloxy- äthyl)-nortropan-3-on-hydrobromid bei 155-156 (Zers.).