CH372311A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     N-heterocyclischen        Verbindungen       Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein Verfahren  zur Herstellung neuer     N-heterocychscher    Verbindun  gen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.  



  In einem aromatischen Ring     monohalogenierte          N-substituierte        10,11-Dihydro-5-dibenzo(b,f)azepine     und     5-Dibenzo(b,f)azepine    sind bisher nicht be  kanntgeworden.

   Es wurde nun     gefunden,    dass Ver  bindungen der Formel  
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    worin X die     Athylen-    oder     Vinylengruppe,    Y ein  Chlor- oder Bromatom, Z einen     Alkylenrest    mit  2-6     Kohlenstoffatomen,    wovon 2-4 in der direkten  Kette zwischen N und Am, und Am eine niedermole  kulare     Dialkylaminogruppe    bedeutet, wobei beide       Alkylreste    unter sich direkt oder über ein Sauer  stoffatom, eine     Alkylimino-,        Hydroxyalkylimino-          oder        Alkanoyloxyalkyliminogruppe    verbunden' sein  können,

   wertvolle pharmakologische Eigenschaften,  insbesondere antiallergische und sedative Wirksam  keit, besitzen und unter anderem zur Behandlung  von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, ins  besondere Gemütsdepressionen, sowie zur Potenzie  rung der Wirkung anderer Arzneistoffe, insbeson  dere von     Narkotica,    in Betracht kommen.  



       Quaternäre        Ammoniumsalze,    die sich von den  vorstehend definierten tertiären Basen ableiten,  wirken als     Ganglioplegica.     



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren    zur Herstel  lung von Verbindungen der Formel I ist nun da  durch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähi  gen Ester der Formel Il  
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    insbesondere ein     Halogenid,    mit     einem    sekundären  Amin der     Formel          Am-H        III     umsetzt. Die     Umsetzung    kann beispielsweise bei  mässig hoher Temperatur von z. B. 80-120      in     einem     inerten        Lösungsmittel,    wie z.

   B. einem nieder  molekularen     Alkanol    oder     Alkanon    erfolgen, wobei  zweckmässig ein     überschuss    des umzusetzenden  Amins als säurebindendes     Mittel    verwendet wird.  Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins  und des Lösungsmittels, sowie der benötigten Re  aktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls  im geschlossenen Gefäss durchzuführen.

   Zu den als       Ausgangsstoff    in Frage kommenden reaktionsfähigen       Estern    von Verbindungen der allgemeinen Formel     II     gelangt man beispielsweise durch     Umsetzung    von       Alkalimetallverbindungen    von     Iminodibenzyl-    bzw.

         Iminostilbenverbindungen    der Formel     IV     
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    mit     Alkylenoxyden    und Umsetzung der erhaltenen       Hydroxyalkylderivate    mit anorganischen Säure  halogeniden,     Methansulfonsäurechlorid    oder     Aryl-          sulfonsäurechloriden,    wobei halogensubstituierte       5-Halogenalkyl-iminodibenzyle,          5-Arylsulfonyloxyalkyliminodibenzyle         bzw. die     entsprechenden        Iminostilbenderivate    erhal  ten werden.

   Diese können beispielsweise mit     Dimethyl-          amin,        Methyläthylamin,        Diäthylamin,        Di-n-butyl-          amin,        Pyrrolidin,        Piperidin,        Morpholin,        4-Methyl-          piperazin    oder     4-Acetoxyäthyl-piperazin    umgesetzt  werden.  



  Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern,  insbesondere Halogeniden oder     Sulfaten,        aliphati-          scher    oder     araliphatischer    Alkohole, z. B. von     Me-          thyljodid,        Dimethylsulfat,        Äthylbromid,        Äthyljodid     oder     Benzylchlorid,    können aus den erfindungs  gemäss erhaltenen     tertiären    Aminen der Formel I in  üblicher Weise     monoquatemäre        Ammoniumverbin-          dungen    hergestellt werden,

   wobei die Gruppe Am  reagiert.  



  Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie       Salzsäure,        Bromwasserstoffsäure,    Schwefelsäure,  Phosphorsäure,     Methansulfonsäure,        Äthandisulfon-          säure,    Essigsäure,     Citronensäure,        Äpfelsäure,    Bern  steinsäure,     Fumarsäure,        Maleinsäure,    Weinsäure,       Benzoesäure    und     Phthalsäure    bilden die tertiären  Basen     Salze,    welche zum     Teil    wasserlöslich     sind.     



  In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile  Gewichtsteile, diese verhalten sich zu     Volumteilen     wie g zu     cm3.    Die Temperaturen sind in Celsius  graden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  23 Teile     3-Chlor-iminodibenzyl    und 15 Teile       1-Chlor-3-brom-propan    werden in 200     Volumteilen          abs.    Benzol gelöst. 4,3 Teile     Natriumamid    werden  in     Toluol        pulverisiert    und die erhaltene Suspension  wird bei 50  langsam unter Rühren     zugetropft,     worauf während 15 Stunden bei 50-60  weiter  gerührt wird. Das erhaltene Reaktionsgemisch     wird     auf Wasser gegossen, die     Benzolschicht    abgetrennt  und mit     Natriumsulfat    getrocknet.

   Nach dem Ein  engen erhält man das     3-Chlor-5-(y-chlorpropyl)-          iminodibenzyl    als dunkles Öl, das direkt weiter  verarbeitet werden kann.  



  23 Teile des oben erhaltenen Produktes werden  in 150     Volumteilen        Methyläthylketon    gelöst und  nach Zusatz von 10 Teilen     Natriumjodid    und 13  Teilen     N-Methyl-piperazin    16 Stunden unter Kochen  am     Rückfluss        gerührt.    Das     Reaktionsgemisch    wird  eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen  und die basischen Anteile mit verdünnter     Salzsäure     aus der ätherischen Lösung extrahiert. Die sauren  Auszüge werden alkalisch gestellt, und die ausge  schiedene Base wird in Äther aufgenommen.

   Nach  dem Trocknen und Eindampfen der Lösung erhält  man das gewünschte 3 -Chlor- 5 -     [y-(N'-methyl-          piperazino)-propyll-iminodibenzyl    als Öl.  



  Analog wird z. B. unter Verwendung von     N-Hy-          droxyäthyl-piperazin    anstelle von     N-Methyl-piperazin     das 3 -Chlor - 5 - [y -     (N'    -     hydroxyäthyl-piperazino)-          propyll-iminodibenzyl    erhalten.  



  <I>Beispiel 2</I>  23 Teile     3-Chlor-iminostilben    und 24 Teile       1-Chlor-3-brom-propan    werden in 800     Volumteilen            abs.        Benzol    gelöst und bei 50  unter starkem  Rühren innerhalb     1/@    Stunde eine Suspension von  4,4 Teilen     Natriumamid    in     Toluol        zugetropft.    Nach  dem     Zutropfen    rührt man noch 3 Stunden bei 50  bis 60  und kocht anschliessend 3 Stunden unter       Rückfluss.    Nach dem Abkühlen wird das Reak  tionsgemisch mit Wasser versetzt und die Benzol  schicht     abgetrennt,

      mit Wasser gewaschen, getrock  net und eingedampft.  



  36 Teile des Rückstandes     [3-Chlor-5-(y-chlor-          propyl)-iminostilbenl    und 100     Volumteile    einer bei  0-5  gesättigten Lösung von     Dimethylamin    in Me  thanol werden im     Autoklaven    12 Stunden auf 100  bis 110  erhitzt. Hierauf wird das     Lösungsmittel          abdestilliert,    der Rückstand     mit    Wasser versetzt und  mit Äther extrahiert.

   Die ätherische Lösung wird  im Wasser gewaschen und dann mit 2n     Salzsäure     oder     mit    verdünnter Essigsäure extrahiert, der saure  Extrakt mit konzentrierter Natronlauge alkalisch  gestellt und die ausgeschiedene Substanz in Äther  aufgenommen. Nach dem Trocknen und Einengen  der     Atherlösung    erhält man das     3-Chlor-5-(y-di-          methyl-amino-propyl)-iminostilben,    das aus     Petrol-          äther    umkristallisiert bei 53      schmilzt.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cyclischen Verbindungen der Formel EMI0002.0104 worin X die Athylen- oder Vinylengruppe, Y ein Chlor- oder Bromatom, Z einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4 in der direkten Kette zwischen N und Am, und Am eine niedermole kulare Dialkylaminogruppe bedeutet, wobei beide Alkylreste unter sich direkt oder über ein Sauer stoffatom, eine Alkylimino-,

   Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyliminogruppe verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel EMI0002.0116 mit einem sekundären Amin der Formel Am-H I11 umsetzt.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel<B>1</B> in deren Säureadditionssalze überführt. PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten tertiären Aminen zur Herstellung entsprechender quatemärer Ammonium salze, dadurch gekennzeichnet, dass man die tertiären Amine mit reaktionsfähigen Estern von aliphati- schen oder araliphatischen Alkoholen behandelt.