Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tropan-Derivaten der For mel I,
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worin R ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Substituenten bedeutet, welches dadurch gekennzeich net ist, dass man N-(2'-Hydroxyäthyl)-nortropan-3-on der Formel II
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mit einem Diphenylmethan-Derivat der Formel III,
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worin X für Wasserstoff und Y für Halogen,
oder XY für den Diazorest, N2, steht, kondensiert.
Es war schon bekannt (U. S. P. Nr.<I>2 595</I> 405), dass aus Tropin und Pseudotropin durch Umsetzung mit Diphenyldiazomethan die entsprechenden Benz- hydryläther hergestellt werden können.
Aus den schweizerischen Patentschriften Nrn.334838 und 339213 ist ebenfalls bekannt, dass man aus N-Alkyl- nortropinen und aus 6-Alkoxy-tropinen mit Diphenyl- diazomethan- oder Diphenyl-halogen-methan-Deri- vaten in 3-Stellung des Tropangerüstes verätherte Tropan-Derivate herstellen kann. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Benzhydryläthern der Tropanreihe, die sich von den erwähnten Tropin- und Pseudotropinäthern da durch unterscheiden, dass die Benzhydryläther-Grup- pierung über eine Äthylenbrücke mit dem Stickstoff atom des Tropangerüstes verknüpft ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird beispiels weise folgendermassen ausgeführt: Man kondensiert während mehrerer Stunden bei erhöhter Temperatur und in einer Stickstoffatmosphäre N-(2'-Hydroxy- äthyl)-nortropan-3-on in Gegenwart eines halogen- wasserstoffbindenden Mittels, wie z.
B. wasserfreies Natriumcarbonat, mit Diphenylbrommethan. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Kondensationspro dukt der Formel I nach bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls durch Überführen in ein Salz und/oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten, bisher unbekannten Tropan-Derivate sind basi- sehe Verbindungen, die mit anorganischen und orga nischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur feste, kristallisierte Salze bilden. Sie besitzen thera peutisch verwertbare pharmakodynamische Eigen schaften.
Sie zeichnen sich bei geringer Toxizität so wohl durch acetylcholinhemmende Wirkung (atropin- ähnliche Wirkung) als auch durch eine bemerkens werte histaminhemmende Wirkung aus. Wichtig ist dabei vor allem die lange Dauer des Antihistamin effektes, worin die neuen Tropan-Derivate eine grosse Anzahl der handelsüblichen Antihistaminika über treffen. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der Therapie als Antihistaminika Verwendung finden. Sie dienen aber auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. <I>Beispiel 1</I> N-(2'-Benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on Man versetzt eine Mischung von 8,5 g N-(2' Hydroxyäthyl)-nortropan-3-on und 5,5 g wasser freiem Natriumcarbonat bei 60 unter Rühren trop fenweise mit einer Lösung von 12,4 g Diphenylbrom- methan in 5 cm-' Benzol. Dann erwärmt man unter ständigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 6 Std. auf 120 , versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten mit 50 cm?, Benzol und filtriert die ausgefallenen anorganischen Salze ab.
Die Benzol schicht wird dreimal mit je 15 cm33 2-n. Salzsäure durchgeschüttelt, wobei das in Wasser schwer lösliche Hydrochlorid als Öl ausfällt. Es wird zusammen mit der wässrigen Phase vom Benzol getrennt. Die wäss- rige Phase wird zusammen mit dem öligen Hydro- chlorid mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alka lisch gemacht.
Man nimmt die ausfallende ölige Base in Benzol auf, trocknet die Benzollösung über Magne- siumsulfat und dampft sie ein. Das zurückbleibende Öl wird in 25 cm-' Methanol gelöst und mit wäss- rigem Bromwasserstoff versetzt, bis die Lösung ge rade schwach kongosauer reagiert.
Dann dampft man zur Trockne ein und löst den schaumigen Rückstand in Isopropanol. Beim Stehen kristallisiert N-(2'-Benz- hydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on-hydrobromid. Es schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Iso- propanol bei 155-156 (Zers.). <I>Beispiel 2</I> <I>N- (2' - p -</I> Chlor-benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on Man versetzt eine Mischung von 17 g N-(2'- Hydroxyäthyl)
-nortropan-3-on und 11g wasserfreiem Natriumcarbonat tropfenweise unter Rühren bei 60 mit einer Mischung von 24 g 4-Chlor-diphenyl-chlor- methan in 5 cm3 Benzol. Anschliessend wird das Re aktionsgemisch noch 8 Std. in einer Stickstoffatmo sphäre auf 120 erhitzt. Nach Erkalten setzt man 100 cm3 Benzol zu und filtriert die ausgefallenen anorganischen Salze ab. Das Filtrat wird dreimal mit je 20 cm-' 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt. Das ölig ausfallende Hydrochlorid wird zusammen mit der wässrigen Phase abgetrennt.
Der wässrige Anteil wird darauf zusammen mit dem öligen Hydrochlorid mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die ausgefallene ölige Base in Benzol aufgenom men. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man die Lösung im Vakuum ein, löst das zurück bleibende braune, viskose Öl in 50 cm-- Methanol, gibt 46 cm- 2-n. wässrigen Bromwasserstoff zu und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 cm3 Isopropanol gelöst.
Beim Anreiben kristallisiert N-(2'-p-Chlor-benzhydryloxy- äthyl)-nortropan-3-hydrobromid. Es kristallisiert nach Behandeln mit Tierkohle aus Isopropanol in farblosen kleinen Kristallaggregaten vom Smp. 156-158 (Zers.).
<I>Beispiel 3</I> N-(2'-p-Methyl-benzhydryloxy-äthyl)-nortropan-3-ozz Man versetzt die Mischung von 8,5 g N-(2'- Hydroxyäthyl)-nortropan-3-on und 5,5 g wasser freiem Natriumcarbonat bei 60 unter Rühren trop fenweise mit<B>13,1</B> g p-Methyl-diphenyl-brommethan. Dann erwärmt man unter ständigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 1 Std. auf 90 und dann 6 Std. auf 120 . Nach dem Erkalten versetzt man das Re aktionsgemisch mit 50 cm3 Benzol und filtriert die anorganischen Salze ab. Das Filtrat wird dreimal mit je 10 cm33 2-n.
Salzsäure durchgeschüttelt, wobei das in Wasser schwerlösliche Hydrochlorid als Öl aus fällt. Es wird zusammen mit der wässrigen Phase vom Benzol getrennt. Die wässrige Phase wird zusammen mit dem öligen Hydrochlorid mit gesättigter Kalium- carbonatlösung alkalisch gemacht. Man nimmt die ausfallende ölige Base in Benzol auf, trocknet die Benzollösung über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, bis die Lösung neutral reagiert.
Nach Zusatz von Äther kristallisiert das N-(2'-p-_'Methyl-benzhydryloxy-äthyl)- nortropan-3-on-hydrochlorid aus. Es wird zweimal aus AcetonjÄther umkristallisiert. Smp. l62-163 (Zers.).
<I>Beispiel 4</I> N-(2'-p- Clalor-beyzzlzyclryloxy-ätlz yl)-rzortropan-3-oh Man versetzt eine Mischung von 17 g N-(2'- Hydroxyäthyl)-nortropan-3-on und 11g wasserfreiem Natriumcarbonat tropfenweise unter Rühren bei 60 mit einer Mischung von 24 g 4-Chlor-diphenyl-chlor- methan in 5 cm-' Benzol. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 8 Std. in einer Stickstoff atmosphäre auf 120 erhitzt. Nach Erkalten setzt man 100 cm- Benzol zu und filtriert die ausgefallenen anorganischen Salze ab.
Das Filtrat wird dreimal mit je 20 cm3 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt. Das ölig aus fallende Hydrochlorid wird zusammen mit der wäss- rigen Phase abgetrennt. Der wässrige Anteil wird dar auf zusammen mit dem öligen Hydrochlorid mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und die ausgefallene ölige Base in Benzol aufgenom- rnen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man die Lösung im Vakuum ein, löst das zurück bleibende braune, viskose<B>öl</B> in 50 cm3 Methanol, gibt 46 cm- 2-n.
wässrigen Bromwasserstoff zu und dampft die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 cm3 Isopropanol gelöst. Beim Anreiben kristallisiert N-(2'-p-Chlor-benzhydryloxy- äthyl)-nortropan-3-on-hydrobromid. Es kristallisiert nach Behandeln mit Norit aus Isopropanol in farblosen, kleinen Kristallaggregaten vom Smp. 156-158 (Zers.).
<I>Beispiel 5</I> N-(2'-Benzlzydryloxy-äthyl)-nortropan-3-on Die Lösung von 3,4 g N-(2'-Hydroxyäthyl)-nor- tropan-3-on in 5 cms abs. Benzol wird mit Diphenyl- diazomethan (hergestellt aus 7,5 g Benzophenon- hydrazon und 8,5 g Quecksilber-II-oxyd) am Rück- fluss während 3 Std. auf 80-85 erwärmt.
Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 50 cm3 Ben zol und mit 600 cm3 0,5proz. wässriger eisgekühlter Salzsäure versetzt, wobei das in Wasser schwer lös liche Hydrochlorid als Öl ausfällt. Nach dem Ab trennen der Benzolschicht wird der wässrige Anteil zusammen mit dem öligen Hydrochlorid mit gesät tigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht.
Man nimmt die ausgefallene ölige Base anschliessend in Benzol auf, trocknet die Benzollösung über Magne- siumsulfat und dampft ein. Der ölige Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung mit wässrigem Bromwasserstoff auf pH 5 gestellt. Man dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das N-(2'-Benzhydryloxy- äthyl)-nortropan-3-on-hydrobromid bei 155-156 (Zers.).
Process for the preparation of new tropane derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new tropane derivatives of the formula I,
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wherein R denotes a hydrogen atom or a monovalent substituent, which is characterized in that N- (2'-hydroxyethyl) -nortropan-3-one of the formula II
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with a diphenylmethane derivative of the formula III,
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where X is hydrogen and Y is halogen,
or XY is the diazo radical, N2, is condensed.
It was already known (U.S.P. No. <I> 2 595 </I> 405) that the corresponding benzhydryl ethers can be produced from tropine and pseudotropine by reaction with diphenyldiazomethane.
It is also known from Swiss Patent Nos. 334838 and 339213 that N-alkylnortropines and 6-alkoxydropines were etherified with diphenyldiazomethane or diphenylhalomethane derivatives in the 3-position of the tropane structure Can produce tropane derivatives. The present invention relates to a method for producing
Benzhydryl ethers of the tropane series, which differ from the tropine and pseudotropine ethers mentioned in that the benzhydryl ether grouping is linked to the nitrogen atom of the tropane structure via an ethylene bridge.
The process according to the invention is carried out as follows, for example: N- (2'-hydroxy-ethyl) -nortropan-3-one is condensed for several hours at elevated temperature and in a nitrogen atmosphere in the presence of a hydrogen-binding agent such as.
B. anhydrous sodium carbonate, with diphenyl bromomethane. The condensation product of the formula I can be isolated from the reaction mixture by known methods and, if appropriate, purified by conversion into a salt and / or by recrystallization.
The previously unknown tropane derivatives produced by the present process are basic compounds which form stable, crystallized salts with inorganic and organic acids that are solid at room temperature. They have pharmacodynamic properties that can be used therapeutically.
With low toxicity, they are distinguished by an acetylcholine-inhibiting effect (atropine-like effect) as well as a remarkable histamine-inhibiting effect. What is particularly important here is the long duration of the antihistamine effect, in which the new tropane derivatives override a large number of the commercially available antihistamines. The new compounds should therefore be used in therapy as antihistamines. But they also serve as intermediate products for the manufacture of medicines.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example 1 </I> N- (2'-Benzhydryloxy-ethyl) -nortropan-3-one A mixture of 8.5 g of N- (2 'hydroxyethyl) -nortropan-3-one and 5, 5 g of anhydrous sodium carbonate at 60 with stirring dropwise with a solution of 12.4 g of diphenylbromomethane in 5 cm- 'benzene. The mixture is then heated to 120 for 6 hours in a nitrogen atmosphere with constant stirring, 50 cm ?, benzene is added to the reaction mixture after cooling and the inorganic salts which have precipitated out are filtered off.
The benzene layer is three times with 15 cm33 2-n. Shaken hydrochloric acid, the poorly water-soluble hydrochloride precipitates as an oil. It is separated from the benzene together with the aqueous phase. The aqueous phase is made alkaline together with the oily hydrochloride with saturated potassium carbonate solution.
The oily base which precipitates is taken up in benzene, the benzene solution is dried over magnesium sulfate and evaporated. The remaining oil is dissolved in 25 cm methanol and mixed with aqueous hydrogen bromide until the solution just reacts slightly acidic to the Congo.
Then it is evaporated to dryness and the foamy residue is dissolved in isopropanol. On standing, N- (2'-benzhydryloxy-ethyl) -nortropan-3-one hydrobromide crystallizes. After recrystallizing twice from isopropanol, it melts at 155-156 (decomp.). <I> Example 2 </I> <I> N- (2 '- p - </I> chloro-benzhydryloxy-ethyl) -nortropan-3-one A mixture of 17 g of N- (2'-hydroxyethyl) is added )
-nortropan-3-one and 11g of anhydrous sodium carbonate dropwise with stirring at 60 ° with a mixture of 24 g of 4-chloro-diphenyl-chloro-methane in 5 cm3 of benzene. The reaction mixture is then heated to 120 in a nitrogen atmosphere for a further 8 hours. After cooling, 100 cm3 of benzene are added and the inorganic salts which have precipitated out are filtered off. The filtrate is three times with 20 cm- '2-n. Hydrochloric acid shaken out. The oily hydrochloride which precipitates is separated off together with the aqueous phase.
The aqueous portion is then made alkaline together with the oily hydrochloride with saturated potassium carbonate solution and the oily base which has precipitated is taken up in benzene. After drying over magnesium sulfate, the solution is evaporated in vacuo, the brown, viscous oil that remains is dissolved in 50 cm-methanol, 46 cm-2-n. aqueous hydrogen bromide to and the solution evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 cm3 of isopropanol.
N- (2'-p-chloro-benzhydryloxy-ethyl) -nortropane-3-hydrobromide crystallizes when rubbed. After treatment with animal charcoal from isopropanol, it crystallizes in colorless small crystal aggregates with a melting point of 156-158 (decomp.).
<I> Example 3 </I> N- (2'-p-methyl-benzhydryloxy-ethyl) -nortropane-3-oz. The mixture of 8.5 g of N- (2'-hydroxyethyl) -nortropane-3 is added -one and 5.5 g anhydrous sodium carbonate at 60 with stirring dropwise with <B> 13.1 </B> g of p-methyl-diphenylbromomethane. The mixture is then heated to 90 for 1 hour and then to 120 for 6 hours in a nitrogen atmosphere with constant stirring. After cooling, the reaction mixture is mixed with 50 cm3 of benzene and the inorganic salts are filtered off. The filtrate is three times with 10 cm33 2-n.
Shaken hydrochloric acid, the poorly water-soluble hydrochloride precipitates as an oil. It is separated from the benzene together with the aqueous phase. The aqueous phase is made alkaline together with the oily hydrochloride with saturated potassium carbonate solution. The oily base which precipitates is taken up in benzene, the benzene solution is dried over magnesium sulfate and evaporated. The oily residue is dissolved in acetone and mixed with ethereal hydrogen chloride until the solution reacts neutrally.
After the addition of ether, the N- (2'-p -_ 'methyl-benzhydryloxy-ethyl) -nortropan-3-one hydrochloride crystallizes out. It is recrystallized twice from acetone / ether. M.p. 162-163 (dec.).
<I> Example 4 </I> N- (2'-p-Clalor-beyzzlzyclryloxy-ätlz yl) -rzortropan-3-oh A mixture of 17 g of N- (2'-hydroxyethyl) -nortropan-3- on and 11 g of anhydrous sodium carbonate dropwise with stirring at 60 with a mixture of 24 g of 4-chloro-diphenyl-chloro-methane in 5 cm- 'benzene. The reaction mixture is then heated to 120 in a nitrogen atmosphere for a further 8 hours. After cooling, 100 cm benzene is added and the precipitated inorganic salts are filtered off.
The filtrate is extracted three times with 20 cm3 of 2-n. Hydrochloric acid shaken out. The oily hydrochloride which precipitates out is separated off together with the aqueous phase. The aqueous portion is then made alkaline together with the oily hydrochloride with saturated potassium carbonate solution and the oily base which has precipitated is taken up in benzene. After drying over magnesium sulfate, the solution is evaporated in vacuo, the brown, viscous oil that remains is dissolved in 50 cm3 of methanol, 46 cm-2-n are added.
aqueous hydrogen bromide to and the solution evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in 100 cm3 of isopropanol. When rubbed, N- (2'-p-chloro-benzhydryloxy-ethyl) -nortropan-3-one hydrobromide crystallizes. After treatment with Norit, it crystallizes from isopropanol in colorless, small crystal aggregates with a melting point of 156-158 (decomp.).
<I> Example 5 </I> N- (2'-Benzlzydryloxy-ethyl) -nortropan-3-one The solution of 3.4 g of N- (2'-hydroxyethyl) -nor- tropan-3-one in 5 cms abs. Benzene is refluxed with diphenyl diazomethane (prepared from 7.5 g of benzophenone hydrazone and 8.5 g of mercury (II) oxide) and heated to 80-85 for 3 hours.
After cooling, the reaction mixture is filled with 50 cm3 of benzene and 600 cm3 of 0.5%. aqueous, ice-cold hydrochloric acid are added, the hydrochloride being sparingly soluble in water precipitating as an oil. After separating the benzene layer, the aqueous component is made alkaline together with the oily hydrochloride with saturated potassium carbonate solution.
The oily base which has precipitated is then taken up in benzene, the benzene solution is dried over magnesium sulfate and evaporated. The oily residue is dissolved in methanol and the solution is adjusted to pH 5 with aqueous hydrogen bromide. It is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from isopropanol.
After repeated recrystallization from isopropanol, the N- (2'-benzhydryloxyethyl) -nortropan-3-one hydrobromide melts at 155-156 (decomp.).