CH373057A - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino-thiophen-2-carbonsäuren und deren Estern - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen     3-Amino-thiophen-2-earbonsäuren    und deren Estern    Es wurde gefunden, dass man in einfacher Weise  neue     3-Aminothiophen-2-carbonsäureester    der Formel  
EMI0001.0003     
    worin     R1    und     R2    Wasserstoff oder     Alkyl-    oder       Arylreste    und     R3    einen niederen     Alkylrest    bedeuten,  erhält, wenn man     a,ss-Dihalogennitrile    der Formel  
EMI0001.0011     
    in der X für Chlor oder Brom steht, mit     Thioglykol-          säureestern    in Gegenwart alkalischer Kondensations  mittel,

   vorzugsweise von     Alkalialkoholaten,    umsetzt.  Die erhaltenen     3-Amino-thiophen-2-carbonsäureester     können in üblicher Weise verseift werden.  



  Das Verfahren gemäss der     Erfindung    ermöglicht  in gegenüber dem bekannten Stand der Technik sehr  einfacher Weise die Herstellung von     Thiophenderi-          vaten.    Das Gelingen der an sich eigenartigen Reak  tion war nicht zu     erwarten.    Sie     kommt    nur dadurch  zustande, dass die primär als     Ringschlussprodukte     entstehenden     Ketimine    durch die Ausbildung des       Thiophenringsystems    sofort zu den entsprechenden  Aminen stabilisiert werden.  



  Die als Ausgangsmaterial verwendeten     a,ss-Di-          halogennitrile    lassen sich leicht aus den entsprechen  den     a,ss-ungesättigten        Nitrilen,    wie     Acrylnitril,        Cro-          tonnitril,        Zimtnitril    und     ähnlichen,    durch Anlage  rung von Halogen gewinnen. Sie können auch aus    in     a-Stellung        substituierten        a,ss-ungesättigten        Nitri-          len,    z.

   B.     a-Methylacrylnitril,    hergestellt werden.  Als Ausgangsstoffe seien beispielsweise erwähnt:       a,ss-Dichlor-propionitril,          a,ss-Dibrom-propionitril,          a,ss-Dichlor-butyronitril,          a,ss-Dibrom-butyronitril,          a,ss-Dichlor-isobuttersäurenitril,          a,ss-Dichlor-valeriansäurenitril,          a,ss-Dichlor-capronsäurenitril,          a,ss-Dichlor-önanthsäurenitril,          a,ss-Dichlor-hydrozimtsäurenitril,          a,ss-Dichlor-(p-methyl)-hydrozimtsäurenitr    il,       a,ss-Dichlor-(o-methoxy)

          hydrozimtsäurenitril    und       a,ss,p-Trichlor-hydrozimtsäurenitril.     



  Als Ester der     Thioglykolsäure    kommen insbeson  dere solche mit niedrigen     aliphatischen    Alkoholen  in Frage.  



  Die Umsetzung führt man zweckmässig so durch,  dass man den     Thioglykolsäureester        mit    einem alkali  schen Kondensationsmittel, vorzugsweise mit einem       Alkalimetallalkoholat,    in die entsprechende Alkali  verbindung überführt und diese dann, zweckmässig  unter Kühlung     mit    dem     a,ss-Dihalogennitril    umsetzt.

    Unter     Halogenwasserstoffabspaltung    erfolgt gleich  zeitig Kondensation zum     3-Amino-thiophen-2-carbon-          säureester.    Dieser kann nach dem     Neutralisieren    mit  einem organischen     Lösungsmittel    ausgeschüttelt und  durch Destillation oder     Umkristallisieren    gereinigt  werden.  



  Die     3-Amino-thiophen-2-carbonsäureester    be  sitzen einen angenehmen Geruch, der an     denjenigen     der     Anthranilsäureester    erinnert. Sie lassen sich in  wässriger Lösung     diazotieren    und kuppeln bzw. der  Reaktion nach     Sandmeyer    unterwerfen.      Durch     Verseifung    der erhaltenen     3-Aminothio-          phen-2-carbonsäureester    in üblicher Weise erhält  man die entsprechenden freien     Carbonsäuren.     



  Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Zwi  schenprodukte dar, die sich nach mannigfachen Re  aktionen in Farbstoffe und Pharmazeutika über  führen lassen.  



  <I>Beispiel 1</I>       3-Amino-thiophen-2-carbonsäuremethylester     Eine Suspension von 29,2 g     alkoholfreiem        Na-          triummethylat    in 250     cm3    Äther wird unter Kühlung  und Rühren mit einer Lösung von 31,8     g        Thio-          glykolsäuremethylester    in 30     cm3    Äther versetzt.  Dem Reaktionsgemisch tropft man im Verlauf von  11/2 Stunden 24,8 g     a,ss-Dichlor-propionsäurenitril    in  30     cm3    Äther zu und lässt das Rührwerk noch wei  tere 30 Minuten laufen.

   Das ockerfarbene Reak  tionsgemisch wird mit Wasser versetzt, mit Essig  säure schwach angesäuert und die ätherische Schicht  abgetrennt. Die     wässrige    Schicht wird mehrmals mit  Äther extrahiert, bis sie mit einem mit     Salzsäure     angefeuchteten Fichtenspan keine     Orangefärbung     mehr gibt. Nach dem Trocknen wird der Äther ab  destilliert und der Rückstand im Vakuum fraktio  niert. Man erhält den     3-Amino-thiophen-2-carbon-          säuremethylester    als hellgelbes Öl vom Kp<B>0,1</B> 100  bis 102 , das beim Stehen erstarrt. Aus Methanol  bekommt man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt  65,5 .  



       Die        Ausbeute        beträgt        72%0        der        Theorie.     Die     Acetylaminoverbindung    bildet farblose  Prismen vom     Schmelzpunkt    100  (Methanol).  



  Die     Benzoylaminoverbindung    bildet farblose  Blättchen vom     Schmelzpunkt    103  (Methanol).  



  3,9 g     3-Amino-thiophen-2-carbonsäuremethylester     werden mit 20     cm3    4n wässriger Natronlauge zwei  Stunden unter     Rückfluss    erhitzt. Nach dem Erkalten  wird mit verdünnter     Salzsäure    angesäuert, wobei die       3-Amino-thiophen-2-carbonsäure    als dicker farbloser  Niederschlag ausfällt.

   Die Verbindung kristallisiert  aus Benzol in Form farbloser Nadeln, die sich ab       83         zersetzen.        Die        Ausbeute        beträgt        3,4        g        (96%        der     Theorie).  



  <I>Beispiel 2</I>       5-Methyl-3-amino-thiophen-2-carbonsäure-          methylester     Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vor  schrift werden 38,1 g     Thioglykolsäuremethylester,     29,2g     Natriummethylat    und 27,6 g     a,ss-Dichlor-          butyronitril    umgesetzt und aufgearbeitet. Der nach  dem Verdampfen des Äthers erhaltene Rückstand       erstarrt    beim Stehen. Durch     Umkristallisieren    aus  Methanol erhält man den     5-Methyl-3-aminothiophen-          2-carbonsäuremethylester    in Form farbloser Prismen  vom Schmelzpunkt 72 .  



       Die        Ausbeute        beträgt        29        g        (85        %        der        Theorie).     Die     Acetylaminoverbindung    bildet farblose Blätt  chen vom     Schmelzpunkt    90      (Methanol).       Die     Benzoylaminoverbindung    bildet farblose Na  deln vom     Schmelzpunkt    145,5-146,5  (Methanol).  



  4,3 g     5-Methyl-3-amino-thiophen-2-carbonsäure-          methylester    werden wie unter Beispiel 1 angegeben  verseift. Man erhält 3,6 g (91     Ih.    der Theorie)     5-Me-          thyl-3-amino-thiophen-2-carbonsäure,    die aus Benzol  in Form schwach gelblicher Nadeln kristallisiert  (Zersetzung ab 85 ).

      <I>Beispiel 3</I>       5-Phenyl-3-amino-thiophen-2-carbonsäure-          methylester       Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen  Vorschrift wird das aus 47,7 g     Thioglykolsäure-          methylester,    43,7 g     Natriummethylat    und 60 g       a,ss-Dichlor-hydrozimtsäurenitril    erhaltene Reak  tionsgemisch umgesetzt und aufgearbeitet.

   Der nach  dem Zersetzen mit Essigsäure erhaltene Niederschlag  wird     abfiltriert,    die     wässrige    Phase mehrmals mit     Me-          thylenchlorid        extrahiert    und der Extrakt mit der  Ätherlösung vereinigt.

   Der nach dem Trocknen und  Verdampfen der organischen Lösungsmittel verblei  bende Rückstand wird mit dem oben erhaltenen     Nie-          derschlag        aus        50%iger        Essigsäure        bzw.        Methanol          umkristallisiert.    Man erhält so den     5-Phenyl-3-amino-          thiophen-2-carbonsäuremethylester    in Form schwach  gelblicher Nadeln vom     Schmelzpunkt    150-151 .

   Die       Ausbeute        beträgt        46        g        (66%        der        Theorie).     



  Die     Acetylaminoverbindung    bildet schwach gelb  liche Nadeln (Methanol); Schmelzpunkt 124-125 .  Die     Benzoylaminoverbindung    bildet schwachgelb  liche Nadeln (Methanol); Schmelzpunkt 165-166 .  5,8 g     5-Phenyl-3-amino-thiophen-2-carbonsäure-          methylester    werden mit 20     cm3    Methanol und  20     cm3    4n Natronlauge drei Stunden unter Rück  fluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgeschie  dene     Natriumsalz    der Säure     abfiltriert    und in ver  dünnte     Salzsäure    eingetragen.

   Dabei fällt die       5-Phenyl-3-amino-thiophen-2-carbonsäure    als dicker  farbloser Niederschlag aus. Aus Chloroform erhält  man schwach gelbliche Nadeln, die sich ab 94   langsam zersetzen. Die Ausbeute beträgt 5,1 g (94 /o  der     Theorie).       <I>Beispiel 4</I>         3-Amino-thiophen-2-carbonsäureäthylester     Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vor  schrift wird das Reaktionsgemisch aus 30g     Thio-          glykolsäureäthylester,    27 g alkoholfreiem     Natrium-          äthylat    und 24,8 g     a,/3-Dichlor-propionitril    umgesetzt  und aufgearbeitet.

   Der     3-Amino-thiophen-2-carbon-          säureäthylester    geht bei Kp     0.3        109-112     als schwach  gelbes Öl über, das beim Abkühlen erstarrt. Aus       Äthanol    erhält man schwach gelbliche     würfelförmige     Kristalle vom Schmelzpunkt 42-43 . Die Ausbeute       beträgt        15,2        g        (44%        der        Theorie).     



  Durch     Verseifung    mit 4n Natronlauge, wie in  Beispiel 1 angegeben, erhält man in     90"/0iger    Aus  beute die dort beschriebene     3-Amino-thiophen-2-          carbonsäure.         <I>Beispiel 5</I>       5-Methyl-3-amino-thiophen-2-carbonsäure-          äthylester     Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vor  schrift wird das Reaktionsgemisch aus 22,3g     Thio-          glykolsäureäthylester,    20 g     Natriumäthylat    und 20,5 g       a,ss-Dichlor-buttersäurenitril    umgesetzt und aufge  arbeitet.

   Der erhaltene     5-Methyl-3-amino-thiophen-          2-carbonsäureäthylester    geht bei Kp<B>0,3</B> 120-124  als  schwach gelbes Öl über, das sofort erstarrt. Aus  Äthanol erhält man farblose Nadeln vom     Schmelz-          punkt        59-60 .        Die        Ausbeute        beträgt        41%        der     Theorie.  



  Bei der     Verseifung,    wie unter Beispiel 1     ange-          geb;    n, entsteht in 91     o/oiger    Ausbeute die in Beispiel  2 beschriebene     5-Methyl-3-aminothiophen-2-carbon-          säure.     



  <I>Beispiel 6</I>       5-Phenyl-3-amino-thiophen-2-carbonsäureäthyl-          ester     Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vor  schrift wird das Reaktionsgemisch aus 30 g     Thio-          glykolsäureäthylester,    27 g alkoholfreiem     Natrium-          äthylat    und 40 g     a,/3-Dichlor-hydrozimtsäurenitril    in  300 cm- Äther umgesetzt und aufgearbeitet. Der       5-Phenyl    - 3 -     amino-thiophen-2-carbonsäureäthylester     kristallisiert aus Äthanol in farblosen     verfilzten    Na  deln vom Schmelzpunkt 104-105 .

   Die Ausbeute     be-          trägt        27        g        (55        %        der        Theorie).       <I>Beispiel 7</I>       3-Amino-4-methyl-thiophen-2-carbonsäure-          methylester       29,2 Gewichtsteile     alkoholfreies        Natriummethylat,     in 300 Gewichtsteilen absolutem Äther suspendiert,  werden in der     in    Beispiel 1 beschriebenen Weise  mit 26,5 Gewichtsteilen     Thioglykolsäuremethylester     unter Kühlen umgesetzt.

   Bei einer Innentemperatur  von 10-15  lässt man zu dieser Mischung eine Lö  sung von 27,6 Gewichtsteilen     a,/3-Dichlor-isobutter-          säurenitril    in 30     cm3    Äther     zutropfen    und rührt  noch eine Stunde weiter. Dann werden 8     em3    Eis  essig und anschliessend 200 cm., Wasser zugegeben,  die     wässrige    Schicht abgetrennt und mehrmals mit  Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten ätherischen Lö  sungen werden mit     Sodalösung    und Wasser ge-    waschen und getrocknet.

   Beim Einleiten von trocke  nem     Chlorwasserstoffgas    kristallisiert das     Hydro-          chlorid    des     3-Amino-4-methyl-thiophen-2-carbon-          säuremethylesters    aus.     Schmelzpunkt    78 , Ausbeute       6311/o    der Theorie.  



  Durch Behandeln mit warmer Soda- oder Na  triumacetatlösung erhält man den freien Ester. Er  bildet aus Methanol umkristallisiert farblose Nadeln  vom     Schmelzpunkt        84-85 .     



       Acetylverbindung:    farblose Nadeln (aus Me  thanol)     Schmelzpunkt    118 .  



       Benzoylverbindung:    farblose Spiesse (aus Me  thanol)     Schmelzpunkt    105 .  



  Durch     Verseifung    in der in Beispiel 1 angege  benen Art erhält man in     839/oIger    Ausbeute die       3-Amino-4-methyl-thiophencarbonsäure    in Form  farbloser     Nadeln    vom     Schmelzpunkt    123  (Essig  ester).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Amino- thiophen-2-carbonsäureestern der Formel EMI0003.0074 worin R1 und R2 Wasserstoff oder Alkyl- oder Arylreste und R3 einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man a,f Dihalogen- nitrile der Formel EMI0003.0084 worin X für Chlor oder Brom steht,

   mit Thioglykol- säureestern in Gegenwart alkalischer Kondensations mittel umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Ester verseift. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel ein Alkalialkoholat verwendet.