CH373748A

CH373748A - Verfahren zur Herstellung von n-Butylbiguanid und dessen Salzen

Info

Publication number: CH373748A
Application number: CH7655459A
Authority: CH
Inventors: Gerhard Dr Proske; Heinrich Dr Mueckter; Gerhard Dr Osterloh; Schrader-Beielstein Hans-W Von
Original assignee: Gruenenthal Chemie
Priority date: 1958-08-20
Filing date: 1959-08-04
Publication date: 1963-12-15
Also published as: DE1093349B; FR1432504A; FR488M; GB871182A; AT217474B

Description

Verfahren zur Herstellung von n-Butylbiguanid und dessen Salzen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von n-Butylbiguanid und dessen Salzen, das darin besteht, Dicyandiamid und ein n-Butylaminsalz miteinander zu verschmelzen.

Zur Stabilisierung der Salze des n-Butylbiguanids während des Schmelzverfahrens kann man in Gegenwart von Kupfersalzen arbeiten, wodurch das Biguanid in Form eines stabilen Kupferkomplexsalzes erhalten wird. Aus diesen Kupferkomplexsalzen wird das Kupfer dann durch Fällen mit Schwefelwasserstoff oder dergleichen entfernt. Aus dem Filtrat von der Fällung des Kupfersulfides kann das n-Butylbiguanidsalz z. B. durch Eindampfen oder durch Versetzen mit einem organischen Lösungsmittel, in dem das Biguanidsalz unlöslich oder schwer löslich ist, isoliert werden.

Mit besonderem Vorteil lässt sich das erfindungs gemässe Verfahren durchführen, wenn man die beim Schmelzen eines Salzes des n-Butylamins mit Dicyandiamid erhaltene Schmelze mit aliphatischen Ketonen mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen behandelt. Die Schmelze enthält mehr oder weniger grosse Mengen an Spaltprodukten, die eine Kristallisation der entstandenen Biguanidsalze verhindern. Bei der Behandlung der Schmelze mit solchen aliphatischen Ketonen werden die Spaltprodukte sowie die gefärbten Anteile darin gelöst, während die n-Butylbiguanidsalze in kristalliner und praktisch reiner Form erhalten werden.

Besonders elinfach gestaltet sich das Verfahren, wenn man die noch heisse Schmelze in niedere aliphatische Ketone, gegebenenfalls unter Kühlung, eingiesst oder mit gegebenenfalls erhitzten niederen aliphatischen Ketonen durchrührt.

Die erhaltenen Produkte, vor allem das n-Butylbiguanid-hydrochlorid, können z. B. zu therapeutischen Zwecken verwendet werden. Eine dazu notwendige weitere Reinigung kann beispielsweise so vorgenommen werden, dass man die Salze des Biguanids in einem niederen aliphatischen Alkohol löst und diese Lösung in ein niederes aliphatisches Keton einträgt.

Nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung können ausser dem Hydrochlorid des n-Butylbiguanids auch dessen Salze mit anderen Säuren, wie z. B. mit Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., erhalten werden. Man kann auch die Salze dadurch herstellen, dass man beispielsweise das Hydrochlorid in die freie Base überführt und diese dann mit einer Säure in das gewünschte Salz überführt, oder dass man beispielsweise das Hydrochlorid mit Natriumnitrat behandelt, wobei das Nitrat des n-Butylbiguanids entsteht.

Das n-Butylbiguanid und seine Salze, besonders dessen Hydrochlorid, haben wertvolle Eigenschaften zur Behandlung des Diabetes Mellitus. Klinische Versuche an Diabetikern haben gezeigt, dass die orale Verabreichung von 100 mg der Substanz drei- oder viermal täglich eine ausreichende Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt. Bei der Behandlung in dieser Dosierung wurden keine Nebenreaktionen, die einen Abbruch der Therapie hätten erfordern können, beobachtet. Dies ist eine überraschende Feststellung, da von anderen Biguanidderivaten, die zur Behandlung des Diabetes Mellitus eingesetzt wurden, bekannt ist, dass diese sehr oft Magenstörungen und andere toxische Nebenwirkungen hervorrufen, die eine Weiterführung der Therapie mit diesen schon länger bekannten Derivaten des Biguanids erschweren oder gar unmöglich machen.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.

Beispiel 1
252,4 g n-Butylamin-hydrochlorid und 194 g Dicyandiamid werden vermischt und unter kräftigem Rühren schnell erhitzt. Bei etwa 1000 C erhält man eine Schmelze, die weiter bis auf 150"C erhitzt wird und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten wird.

Die Schmelze wird noch heiss unter kräftigem Rühren in 2 Liter eisgekühltes Aceton eingerührt. Dabei fällt das n-Butylbiguanid-hydrochlorid als dicker weisser Brei aus. Das Produkt wird abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Die Ausbeute beträgt 180 g 40, 50/e der Theorie; Schmelzpunkt: 177"C.

Beispiel 2 n-Butylamin-hydrochlorid und Dicyandiamid werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander verschmolzen. Man lässt die Schmelze auf etwa 100 bis 110"C abkühlen und gibt unter Rühren heisses Methylisobutylketon zu. Das Gemisch wird dann schnell abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Die Ausbeute beträgt 175 g= 390/0 der Theorie; Schmelzpunkt: 177"C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von n-Butylbiguanid und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass Dicyandiamid und ein n-Butylaminsalz miteinander verschmolzen werden.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Schmelze mit einem aliphatischen Keton mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen behandelt wird.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Schmelze noch heiss mit dem aliphatischen Keton behandelt wird.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Dicyandiamid und das n-Butylaminsalz in Gegenwart eines Kupfersalzes miteinander verschmilzt und aus dem erhaltenen Kupferkomplexsalz des n-Butylbiguanids das Kupfer als Sulfid ausfällt.