CH373761A

CH373761A - Verfahren zur Herstellung neuer l-substituierter Pyrazolo-pyrimidine

Info

Publication number: CH373761A
Application number: CH6537358A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-10-23
Filing date: 1958-10-23
Publication date: 1963-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer l-substituierter Pyrazolo-pyrimidine
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo [3, 4-d] pyri- midinen der Formel
EMI1.1
worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geraden oder verzweigten Butyl- oder Amylrest oder einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest bedeutet.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften; vor allem wirken sie coronarerweiternd. Sie besitzen ferner zentrale, diuretische, analgetische und antirheumatische Wirkung.

Die neuen Verbindungen können dementsprechend als Medikamente Verwendung finden. Sie sind ferner Purin-antimetaboliten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazole der Formel
EMI1.2
worin X eine Nitril- oder Amidingruppe darstellt, mit Ameisensäure oder ihren reaktionsfähigen Derivaten, z. B. Formamid, umsetzt, wobei letztere Reaktionskomponente und/oder X eine Aminogruppe enthält.

Die Kondensation wird vorzugsweise bei höherer Temperatur vorgenommen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln wie in Gegenwart von Säuren.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-R-3-aminopyrazol-4-carbonsäurenitrile können z. B. durch Umsetzung von a-Cyan-a-formyl-essigsäurenitrilen oder ihren funktionellen Derivaten, wie ihren Enoläthem, Acetalen oder Merkaptalen mit Hydrazinen der Formel R-NH-NH2 erhalten werden. Als funktionelle Derivate der a-Cyan-a-formyl-essigsäurenitrile gelangen dabei vorzugsweise Enoläther der a-Cyan-a-formyl-essigsäurenitrile wie Alkoxymethylencyanessigsäurenitrile, z. B. das Äthoxymethylencyanessigsäurenitril, zur Anwendung. Die Kondensation-zu den Pyrazolen verläuft schon unter milden Bedingungen.

Zweckmässig arbeitet man jedoch bei höherer Temperatur, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie z. B. in Gegenwart von Säuren.

Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteilnehmer in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform um. In den erhaltenen 3-Amino-pyrazol-4-carbonsäurenitrilen kann die Nitrilgruppe in üblicher Weise in eine Amidinogruppe umgewandelt werden.

Aus den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen mit basischem Charakter kann man mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische, ali- cyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure;

Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure.

Die oben beschriebenen neuen Pyrazolopyrimidine, ihre Salze oder entsprechende Gemische können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
20 g 2-sek.-Butyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden mit 60 cm3 Formamid unter Stickstoff während 8 Stunden auf 200-2200 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit Wasser, extrahiert mit viel Methylenchlorid und kristallisiert den aus der eingedampften Methylenchlorid-Lösung erhaltenen Rückstand aus Äther um. Man erhält so das l-sek. -Butyl-4- amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI2.1
vom F. 130-131".

Für die Herstellung des Hydrochlorids löst man 3,86 g der obigen Base in 15 cm3 abs. Alkohol, versetzt mit 7,46 cm3 2,7n alkoholischer Salzsäure und engt anschliessend auf ein Volumen von etwa 10 cm3 ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Monohydrochlorid vom F. 163-164 aus.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-sek. Butyl-3-amino-4-cyano-pyrazol wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm3 7n Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 288 g Äthylmethylketon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atm. mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 45 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89,6 Liter, aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 4 und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation ein. Nun wird mit 500 cm3 konz. Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das sek.-Butyl-hydrazin als Öl ab scheidet. Das Öl wird dekantiert, über Natriumhydroxyd getrocknet und destilliert.

Sek.-Butylhydrazin geht zwischen 102 und 109 über.

122 g Äthoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in 800 cm3 Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 88 g sek.-Butylhydrazin in 200 cm3 Äthylalkohol versetzt. Es wird während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den Äthylalkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Athylalkohol umkristallisiert und so das 2-sek.-Butyl-3-amino-4-cyan-pyrazol der Formel
EMI2.2
in Kristallen vom F. 147-1489 erhalten.

Beispiel 2
20 g 2-Pentyl-(3')-3-amino-4-cyano-pyrazol werden in 60 cm3 Formamid während 8 Stunden auf 200-2200 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsprodukt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und kristallisiert den aus der eingedampften Methylenchloridlösung erhaltenen Rückstand aus Äther-Petroläther um. Man erhält so das 1-Pentyl-(33-4- amino-pyrazolo3 ,4-d]pyrimidin der Formel
EMI2.3
vom F. 146-147 .

Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 6,15 g der obigen Base in 20 cm3 abs. Alkohol, gibt 5,96 cm3 5,05n alkoholische Salzsäure zu und engt im Vakuum ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert aus der Lösung das Hydrochlorid des l-Pentyl-(3')- 4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins vom F. 167-169 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Pentyl-(3')3-amino-4-cyano-pyrazol wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 528 cm3 7,57n Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 344 g Diäthylketon versetzt. Nach Zugabe von 270 cm3 Äthanol wird noch 30 Minuten gerührt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 130 Atm. mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 15 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89,6 Liter, aufgenommen. Man nutscht vom Katalysator ab, stellt das Filtrat mit 2n Salzsäure auf pH 4 und engt die Lösung im Vakuum bis zur beginnenden Kristallen sation ein. Nun wird mit 500 cm3 konz. Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das Pentyl-(3)-hydrazin als Öl abscheidet.

Das Öl wird abdekantiert, über Natriumhydroxyd getrocknet und destilliert. Pentyl (3)-hydrazin geht zwischen 102 und 109 über.

12,2 g ithoxymethylen-malonsäure-dinitril werden in 200 cm3 Äthylalkohol gelöst und mit 10,1 g Pentyl-(3)-hydrazin versetzt. Es wird während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft hierauf im Vakuum den Äthylalkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Äthylalkohol umkristallisiert und so das 2-Pentyl-(3')-3-amino-4-cyanpyrazol der Formel
EMI3.1
in Kristallen vom F. 140-141 erhalten.

Beispiel 3
40 g 2-Cyclohexyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden mit 120 cm3 Formamid während 8 Stunden auf 200-210 erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsprodukt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Den aus der Methylenchloridlösung erhaltenen Rückstand versetzt man mit 0,75n Salzsäure, filtriert vom Ungelösten ab und stellt das Filtrat mit 2n Natronlauge auf pH 7, wobei sich das 1-Cyclo hexyl-4-amino-pyrazolo [3 ,4-d]pyrimidin der Formel
EMI3.2
vom F. 186-1870 abscheidet.

Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 3,25 g der obigen Base in 25 cm3 abs. Alkohol, gibt 5,5 cm3 2,7n alkoholische Salzsäure zu und engt anschliessend stark ein. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das Hydrochlorid des l-Cyclohexyl-4-amino pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidins vom F. 236-2380.

Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Cyclohexyl-3-amino-4-cyan-pyrazol wird wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 200 g Hydrazinhydrat in 572 cm3 7n Salzsäure wird unter Rühren und Eiskühlung mit 392 g Cyclohexanon versetzt. Man hydriert hierauf bei Zimmertemperatur und einem Druck von 100 Atm. mit 2 g Platinoxyd als Katalysator. Innerhalb von 30 Minuten wird die für 4 Mol berechnete Menge Wasserstoff, 89,6 Liter, aufgenommen. Man gibt nun 1000 cm3 Äthylalkohol dazu, um die ausgefallenen Kristalle zu lösen. Nun wird der Katalysator abgenutscht, das Filtrat auf pH 4 gestellt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Nach Erkalten wird von den ausgefallenen Kristallen abfiltriert, das Filtrat mit 500 cm3 konz.

Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man gibt noch festes Natriumhydroxyd dazu, bis sich das Cyclohexylhydrazin als Ö1 abscheidet. Letzteres destilliert bei einem Druck von 12 mm Hg bei 77-80"'. Das erhaltene Destillat wird sofort mit alkoholischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgesetzt; F. 112-113 .

150,5 g Cyclohexyl-hydrazin-hydrochlorid werden in 500 cm3 Äthylalkohol gelöst und unter Kühlung mit einer Lösung von 23 g Natrium in 400 cm3 Athylalkohol versetzt. Diese Reaktionslösung wird nun langsam unter Rühren zu einer Lösung von 122 g Athoxymethylen-malonsäure-dinitril gegeben, wobei die Temperatur bis auf etwa 45O steigt. Danach wird während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten und filtriert das ausgefallene Natriumchlorid ab. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Man löst den Rückstand in 200 cm3 2ithyl- alkohol, filtriert und giesst die Lösung unter Rühren auf 1400 cm3 Wasser, wobei das 2-Cyclohexyl-3amino-4-cyan-pyrazol der Formel
EMI3.3
in Kristallen ausfällt, die bei 124-126 schmelzen.

Beispiel 4
20 g 2-Cyclopentyl-3-amino-4-cyano-pyrazol werden in 60 cm8 Formamid während 8 Stunden auf 200 bis 2109 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der aus der Methylenchloridlösung erhaltene Rückstand wird in 80 cm3 1n Salzsäure gelöst, mit Kohle filtriert und das Filtrat mit 2n Natronlauge auf pH 7 gestellt, worauf sich rohes l-Cyclo pentyl-4-amino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI3.4
vom F. 145-1460 abscheidet.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer l-substituierter Pyrazolo-pyrimidine der Formel EMI4.1 worin R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazole der Formel EMI4.2 worin X eine Nitril- oder Amidingruppe darstellt, mit Ameisensäure oder ihren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt, wobei letztere Reaktionskomponente und/ oder X eine Aminogruppe enthält.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazol der Formel EMI4.3 mit Formamid umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R für einen sek.-Butyl-, Pentyl-(3)-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest steht.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen oder Salze ineinander umwandelt.