CH366284A

CH366284A - Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH366284A
Application number: CH920962A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Paul Dr Schmidt
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1956-02-10
Filing date: 1956-02-10
Publication date: 1962-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung st ein Verfahren zur Hersltellung von Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidinen der Formel
EMI1.1
worin Ar einen Arylrest und R4 eine freie oder substi- tuierte Aminogruppe und R. dasselbe wie R4 oder Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten. Als freie oder sub stituierte Aminogruppen kommen z. B. mono-oder disubstituierte Amino-, wie Dialkyl-oder Alkylenaminogruppen, Furylmethylaminogruppen oder Hy droxylamino-oder Hydrazinogruppen in Frage. Sind die Aminogruppen durch Kohlenwasserstoffreste, wie z. B.

Alkylreste, substituiert, so können diese auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff oder Stickstoff, unterbrochen sein. So können diese Substituenten eine Oxa-oder eine Azaalkylaminogruppe darstellen, wie z. B. die Dimethylamino-, Diathylamino-, Piperidino- oder Morpholinbäthylaminogruppe. A1s Arylreste kommen vorzugswiese unsubstituierte oder durch Al- kyl oder Halogen substituierte Phenylreste und als Kohlenwasserstoffreste in 6-Stellung kommen besonders Alkylreste in Betracht.

Die genannten Verbindungen und ihre Salze sind neu und zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können auf den verschiedenen Gebieten der Medizin als Heilmittel dienen oder als Zwischen- produkte zu ihrer Herstellung Verwendung finden. Sie zeichnen sich aus durch eine besondere Wirkung gegen verschiedene tierische Parasiten, wie z. B. gegen über Bakterien, Fungi, Amoeben, Protozoen oder Trypanosomen. Zudem sind diese Verbindungen Purinantagonisten und zeigen eine hemmende Wirkung gegenuber Tumoren.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, d'ass man Pyrazolo [3, 4-d]pyrimidine der Formel
EMI1.2
worin Hal ein Halogenatom und R6' Wasserstoff, Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellen, mit Verbindungen der Formel HR4 umsetzt. So setzt man die Halogen- verbindungen z. B. mit Ammoniak, Aminen, Hy droxylaminen oder Hydrazinen in üblicher Weise um.

Die neuen Verbindungen von basischem Charakter bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säu- ren, wie z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwe- felsäuren, Salpeftersäutre, Perchlorsäure, Phosphor- säuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäufe, Methan- sulfonsäure, Äthlansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäuren.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Pyrazolpyri- midine können nach dem Verfahren gemä# dem Schweizer Patent Nr. 363 985 her, gestellt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Pyrazolopyri- midine oder ihre Salze können wie gesagt als Arznei- mittel Verwendung finden. Diese enthalten die genannten Verbindungen gewöhnlich in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.

B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsio- nen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen ist die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen dieselbe wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tempe- raturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
23 Gewichsteile 1-phenyl-4-chlor-pyrazolo [3, 4d] pyrimidin und 100 Volumteile flüssiger Ammoniak werden zusammen in einem verschlossenen Rohr während sechs Stunden auf 120 erhitzt. Nach Abdamp fen des flüssigen Ammoniaks bleibt ein weisses Produkt zurück, das aus Methylenchlorid umkristallisiert werden kann. I-Phenyl-4-amino-pyrazolo [3, 4-d] pyri- midin wird so in weissen Kristallen vom F. 205-206 erhalten.
EMI2.1

Beispiel 2
In 200 Volumteile Benzol werden 15 Gewichtsteile Dimethylamin eingeleitet. Die Lösung wird mit 15 Gewichtsteilen I-Phenyl-4-chlor [3, 4-d] pyrazolopyrimidin versetzt und es wird dann während drei Stunden in verschlossenem Rohr auf 100 erhitzt.

Nach dem Erkalten nutscht man von dem ausgefallenen Dimethylamino-hydrochlorid ab und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus siedendem Ligroin umkristallisiert und l-Phenyl-4- dimethylamino-pyrazolo[3, 4-d] pyrimidin der Formel
EMI2.2
kristallisiert in weissen Kristallen vom F. 123-124 .

Aus siedender 2n Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom F. 218-220 .

Beispiel 3
23 Gewichtsteile 1-phenyl-4-chlor-pyrazolo [3, 4d]-pyrimidin und 13 Gewichtsteile Aminoäthyl-di- äthylamin werden in 500 Volumteile Toluol gebracht, und es wird während sechs Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Essigester. So wird das Monohydrochlorid des l-Phenyl-4-diäthylaminoäthyl-amino-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
EMI2.3
in wei#en Kristallen vom F. 141-143 erhalten.

Beispiel 4
23 Gewichtsteile 1-phenyl-4-chlor-pyrazolo [3, 4 d]-pyrimidin und 20 Gewichtsteile Furfurylamin werden in 500 Volumteile Toluol gebracht, und es wird während 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Man lässt erkalten, nutscht vom ausgefallenen kristallinen Nie derschlag und kristallisiert eine Probe aus siedendem Ligroin. So wird 1-Phenyl-4-furFurylamino-pyrazalo- [3, 4-d] pyrimidin der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 158-160 erhalten. Der Rest wird mit 2n Salzsäure gekocht und so das Hy drochlorid vom F. 201-203 hergestellt. Auf ähnliche Weise kann man Methansulfonat, Sulfat oder Nitrat gewinnen.

Beispiel S
Eine Lösung von 11, 5 Gewichtsteilen 1-Phenyl-4chlor-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin und 10 Gewichtsteilen Hydrazinhydrat in 100 Volumteilen Alkohol wird während 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten und nutscht dann vom kristallinen Niederschlag ab. 1-Phenyl-4-hydrazino-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
EMI3.1
wird so in weissen Kristallen vom F. 180-181 erhalten. Aus 2n Salzsäure kann man das Hydrochlorid vom F. 209-210 herstellen.

Beispiel 6
9 Gewichtsteile 1- (p-Chlorphenyl)-4-chlor-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin und 6 Gewichtsteile 5-Diäthyl amino-2-amino-pentan werden in 400 Volumteile Toluol gebracht, und die Mischung wird während 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man vom ausgefallenen Hydrochlorid des 5-Diäthylamino-2-amino-pentans ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird destilliert und l-(p-Chlorphenyl)-4-(8-di- äthylamino-a-methyl-butylamino)-pyrazolo [3, 4-d]pyrimidin der Formel
EMI3.2
geht unter einem Druck von 0, 1 mm Hg bei 238 bis 240 über.

Beispiel 7
Eine Losung von 23 Gewichtsteilen l-Phenyl-4- chlor-pyrazolo [3, 4-df) pyrinüdin und 17 Gewichtsteilen Piperidin in 400 Volumteilen Toluol wird während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten nutscht man von dem ausgefallenen Piperidin- hydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Tetrachlor kohlenstoff und Petroläther im Verhältnis 2 : 1 umkristallisiert. Man erhält so l-Phenyl-4-piperidino- pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin der Formel
EMI3.3
in, weissen Kristallen vom F. 110-112 .

Beispiel 8
2, 2 Gewichtsteile Natrium werden in 200 Volum- teile wasserfreien Alkohol gebracht. Sobald alles Natrium aufgelöst ist, werden 6, 9 Gewichtsteile Hy droxylamin-hydrochlorid zu der Lösung gegeben, und es wird dann eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Man fügt hernach 11, 5 GewichtsteNe des ge mäss Beispiel 2 erhältlichen 1-Phenyl-4-chlor-py°- azolo [3, 4-d] pyrimidins zu obiger Lösung, rührt wäh, rend zwei Stunden bei Zimmertemperatur und erhitzt während vier Stunden zum Sieden. Es wird heiss von dem ausgefallenen Kochsalz abgenutscht, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Man kristallisiert den Rückstand aus Alkohol und erhält so 1-phenyl-4-hedroxylamino-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin der Formel
EMI3.4
in weissen Kristallen vom F. 170-172 unter Zerset zung.

Beispiel 9
In eine Lösung von 12 Gewichtsbeilen Athylendiamin in 200 Volumteilen Alkohol bringt man 11, 5 Gewichtsteile des gemäss Beispiel 2 erhältlichen 1 Phenyl-4-chlor-pyrazolo[3,4-d]pyrimidins und erhitzt während sechs Stunden zum Sieden. Es wird dann von den ausgefallenen Kristallen abgenutscht. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen, worauf ein weisser kristalliner Niederschlag ausfällt, von dem abgenutscht wird.

Man versetzt die beiden kristallinen Niederschläge mit alkoholischer Salzsäure und erhält so ein Hydrochlorid des l-Phenyl4-(ss- amino-äthylamino)-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidins der Formel
EMI4.1
in weissen Kristallenvom F. 268-270 .

Beispiel 10
Eine Lösung von 15 Gewichtsteilen 1-Phenyl-4- chlor-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin in 150 Volumteilen Benzol wird mit 6 Gewichtsteilen Athylenimin versetzt und während 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 3 Stunden in einem Bade von 60 gerührt. Man dampft im Vakuum das Benzol ab und kristallisiert den Rückstand aus viel Petroläther. l-Phenyl-4 äthylenimino-pyrazolo [3, 4-dJpyrimidin der Formel
EMI4.2
wird so in weissen Kristallen vom F. 124-125 erhal- ten.

Durch Versetzen der obigen Base mit In Salzsäure gewi, nnt man das Hydrochlorid ; F. = 284-285 .

Beispiel 11
10 Gewichtsteile l-Phenyl-4, 6-dichlor-pyrazolo- [3, 4-djpyrimidin und 60 Volumteile Dimethylamin werden in einem verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf 90-100 erhitzt. Nach Abdampfen des Dimethylamins nimmt man den Rückstand in Benzol auf, nutscht von wenig nicht gelöstem Dimethyl- ammoniumchlorid ab und kristallisiert nach Abdestillieren des Benzols den Rückstand aus viel Petroläther.

1-Phenyl-4,6-bis-dimethylamino-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formel
EMI4.3
wird so in weissen Kristallen vom F. 173-174 erhal- ten.

Das Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt : 20 Gewichtsteile 1-Phenyl-4, 6-dioxy-pyrazolo [3, 4-d]- pyrimidin und 150 Volumteile Phosphoroxychlorid werden in einem verschlossenen Rohr während 15 Stunden auf 160 erhitzt. Man nutscht dann von wenig Nichtgelöstem ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht die Lösung mit Wasser und In Natronlauge aus und kristallisiert den Chloroformrückstand aus wenig Petroläther. l-Phenyl-4, 6-dichlor-pyrazolo [3, 4 d] pyrimidin der Formel
EMI4.4
wird so in weissen Kristallen vom F. 125-126 erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrazolo [3, 4-d]pyrimidinen der Formel EMI4.5 worin Ar einen Arylrest und R4 eine freie oder substituierte Aminogruppe und R. dasselbe wie R4 oder Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasseratoffrest bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, dass man Pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine der Formel EMI4.6 worin Hal ein Halogenatom und R6'Wasserstoff, Halogen oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellen, mit Verbindungen der Formel HR4 umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung HR4 Ammoniak, ein Amin, Hydroxylamin oder ein Hydrazin verwendet.