CH374072A

CH374072A - Verfahren zur Herstellung von Verbindungen aus Penicillinen und Sulfonsäureamiden

Info

Publication number: CH374072A
Application number: CH6467258A
Authority: CH
Inventors: Fernando Dr Avanzini
Original assignee: Leo Ind Chim Farm Spa
Priority date: 1958-10-03
Filing date: 1958-10-03
Publication date: 1963-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen aus Penicillinen und Sulfonsäureamiden
Das vorliegende Patent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen aus Sulfonamiden und Penicillinen, insbesondere Phenoxymethylpenicillin oder Allylmercaptomethylpenicillin, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Penicillinsalze in Lösung oder Dispersion mit Sulfamiden der Formel
EMI1.1
oder der Formel
EMI1.2
in welchen Formeln R das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Pyridin-, Thiazol-oder Pyrimidin-Gruppe darstellt, behandelt.

Den genannten Sulfonsäureamiden kann man so viel Säure zugeben, dass sie in Lösung gehen, z. B. in Form von Azetaten. Bei Verwendung von Sulfonamiden der Formel 1 bilden sich bei der Behandlung mit den Penicillinsalzen Monopenicillin-Verbindungen, und im Falle der Verwendung von Verbindungen der Formel II werden Dipenicillin-Verbindungen erhalten.

Diese Verbindungen sind stabil, besonders die zuletzt genannten Dipenicillin-Verbindungen sind wenig in Wasser löslich und ohne toxische Nebenwirkungen, selbst wenn sie in bedeutend höheren als den therapeutisch üblichen Dosen verabreicht werden. Sie zeichnen sich dadurch aus, dass sie in ihrem Molekül gleichzeitig die Komponenten eines Antibiotikums und eines Sulfonsäureamids enthalten. Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte sind leicht netzbar, und ihre wässrigen Suspensionen sind leicht einspritzbar. Die antibiotische Wirkung der Suspensionen und Dispersionen dieser Verbindungen ändert sich nicht mit der Zeit. Sie sind daher besonders zur Herstellung von Suspensionen oder Tablette und Dispersionen in fetten, seifigen oder gelatinösen Medien geeignet.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen bewirken auch bei peroraler Verabreichung einen höheren Blutspiegel als andere ähnliche Verbindungen. Sie zeigen ferner, im Gegensatz zu Prokain Verbindungen, auch bei intravenöser Einspritzung eine geringere Toxizität und beeinflussen weder die Atmungs-noch die Blutdruckwerte. Die Verbindungen der Formel II haben schliesslich an und für sich schon eine bedeutend geringere Toxizität als jene des Prokains und des Dibenzyläthylendiamins.

So wurde an weissen Mäusen bei endoperitonealer Zuführung festgestellt, dass, während die LD50 bei der Prokain-Salzsäure 192 mg ! kg und jene bei dem salzsauren Dibenzyläthylendiamin 130 mglkg beträgt, beim Azetat des Di-a, S-bis-[p-(N-Dimethyl-sulfamyl)- benzylamino]-äthans 400 mg/kg und für das entsprechende salzsaure Salz 525 mglkg erreicht.

Die Verbindungen der Formel 1 sind durch Sulfonierung mit Chlorsulfonsäure des entsprechenden Benzylaminoazetats oder-formiats, durch direkte Behandlung des Sulfonierungsproduktes mit Ammoniak oder einem Primär-oder Sekundäramin in Eislösung und schliesslich durch Acetyl-oder Formylentzug beim Siedepunkt der mit sauren oder basi schen Lösungen erhaltenen Verbindungen erhältlich.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II wird zweckmässig durch Sulfonierung des N, N'-Di- benzyläthylendiaminazetats oder-formiats mit Chlorsulfonsäure die Verbindung der Formel
EMI2.1
hergestellt, welche dann nach Extraktion mittels Lösungsmittel (wie z. B. Butylacetat) des in Wasser und Eis geschütteten Sulfonierungsproduktes, oder auch durch einfachen Niederschlag mit Wasser und Eis mit Ammoniak oder primären oder sekundären Amine umgesetzt und schliesslich durch Behandlung mit Säuren oder Alkalien deacyliert wird.

Das Sulfamid, welches durch Behandlung des Disulfondichlorats mit Ammoniak gewonnen wurde, das a-, ss-bis- (p-Sulfamyl-benzylamino)-äthan, hat nach Acetylentzug die Strukturformel :
EMI2.2

Es kann ebenfalls hergestellt werden, indem man das p-Sulfamyl-benzylamin der Formel
EMI2.3
mit symmetrischem Dibromäthan in alkoholischer Lösung, in wässrigalkoholischer Lösung oder in wässriger Suspension und beim Siedepunkt reagieren lässt.

Von den Penicillinen ist das Phenoxymethylpenicillin besonders zur Herstellung oral einzunehmender Präparate geeignet.

Beispiel 1
38, 8 g (0, 1 Mol) Kaliumphenoxymethylpenicillin werden in 160 cm3 Wasser aufgelöst. Getrennt hiervon werden 22, 3 g (0, 1 Mol) salzsaures p-Sulfamylbenzylamin in 50 cm3 Wasser aufgelöst. Die zwei Lösungen werden gemischt, und nach einiger Zeit fällt das p-Sulfamyl-benzylaminsalz des Phenoxymethylpenicillins aus, welches nach Trocknung im Vakuum 590-653 ylmg Phenoxymethylpenicillin enthält.

Das Analysenergebnis hat folgende Werte :
C : 51, 35axa ; H : 5, 43 /o ; N : 10, 10 /o ; S : 12, 021/o.

Berechnet für C23H2807N4S2 : C : 51, 48"/o ; H : 5, 26 /o ; N : 10, 50 /o ; S : 11, 95"/o.

Beispiel 2
A. 72 g N, N'-Dibenzyläthylendiamindiacetat oder die entsprechende Menge der Base werden unter gutem Umrühren in 200 cm3 Wasser aufge- löst und mit 60 cm3 Eisessig versetzt. Es bildet sich ein öliges Produkt, welches, in Eis abgekühlt, zu einer weissen, kristallinen Masse erstarrt, die, aus Methylalkohol umkristallisiert, bei 137 C schmilzt.

Die Ausbeute ist, wenn man die sauren Mutierlaugen nach vorangehender Neutralisation durch kohlensaures Natrium konzentriert und das in ihnen aufgelöste Produkt wiedergewinnt, iast quantitativ. Das so gewonnene N, N'-Diacetyl-N, N'-dibenzyläthylen- diamin oder die entsprechende Menge N, N'-Diformyl-N, N'-dibenzyläthylenamin wird nach und nach zu 3, 5-5 Teilen Chlorsulfonsäure hinzugefügt.

Nach beendigtem Zusatz werden 0, 25 Teile Natriumchlorid beigegeben und das Ganze schliesslich wäh- rend 4-5 Stunden bei 70-800 C erhitzt. Man lässt die Reaktionsflüssigkeit erkalten und in dünnem Strahl gibt sie in 20 Teile zerstossenes Eis. Es bildet sich ein gummiartiges Produkt, welches, mit ein wenig Eiswasser gewaschen, noch feucht und breiig, 2, 5 Teilen einer wässrigen konzentrierten Ammoniaklösung hinzugefügt wird.

Nach einigen Stunden wiederholten Umrührens verdampft man das überschüssige Ammoniak, lässt das Reaktionsgemisch erkalten und filtriert. Das feste Produkt wird entacetyliert oder entformyliert, indem man es während einiger Stunden in 5-8 Teilen normaler Salzsäure kocht. Man erhält so das Dichlorid des a,-bis-(p-Sulfamyl-benzylamino)-äthans, dessen freie Base bei 210-212 C schmilzt und das z. B. als Diacetat gewonnen wird. Beim Formyl-Derivat kann man auch durch Erwärmung in einer normalen Atznatronlösung entformylieren.

Die Sulfamidbase ergibt bei der Analyse folgende
Resultate :
C : 48, 33"/o. ; H : 5, 72 /o ; N : 13, 90Mol ; S : 16, 10 /o.

Berechnet für ClGH2204N4s2 :
C : 48, 22 /o ; H : 5, 57 /o ; N : 14, 06 /o ; S : 16, 09 /o.

B. 77, 7 g (0, 2 Mol) Kaliumphenoxymethylpenicillin werden in 320 cm3 Wasser aufgelöst. Getrennt hiervon werden 39, 8 g (0, 1 Mol) a, 4-bis-(p-Sulfamyl- benzylamino)-äthan in 300 cm3 Wasser aufgelöst, welches 15 g Eisessig enthält. Die zweite Lösung wird der ersten hinzugefügt, indem man das Ganze abkühlt und gut umrührt. Es bildet sich ein voluminöses Präzipitat, das mit der Zeit kristallisiert. Die Kristallisation wird besonders durch Zusatz kleinerer Mengen eines bereits früher zubereiteten Produktes gefördert, die als Starter dienen. Darauf filtriert, wäscht und trocknet man an der Luft.

Das Produkt ist die Verbindung zweier Phenoxymethylpenicillin- Moleküle und eines a, -bis- (p-SuIfamyl-benzyl- amino)-äthan-Moleküls und enthält 540-598 (&gamma;/mg und 6, 15% Kristallisationswasser, gleich 4 Wasser Molekülen.

Das Analysenergebnis hat folgende Resultate :
C : 49, 80% ; H : 5, 90% ; N : 9, 43% ; S : 10, 94%,.

Berechnet für C48H58O14N8S4.4H2O:
C : 49, 22% ; H : 5, 68 lo ; N : 9, 57 ; S : 10, 95%.

Beispiel 3
A. Die durch Behandlung des N, N'-Diacetyl- N, N'-dibenzyläthylendiamins mit Chlorsulfonsäure erhaltene Reaktionsflüssigkeit (siehe Beispiel 2 A) wird unmittelbar nach dem Erkalten in dünnem Strahl in etwa 20 Teile zerstossenes Eis gegossen.

Nach beendigtem Zusatz extrahiert man mit 3 Teilen Butylacetat, trennt das Lösungsmittel ab, trocknet es mit Natriumsulfat und destilliert es im Vakuum.

Der Rückstand wird in 2, 5-3 Teilen einer 35%igen wässrigen Methylaminlösung wieder aufgenommen.

Die Mischung wird während einiger Stunden gerührt.

Durch Destillation wird das überschüssige Methylamin wiedergewonnen, und das filtrierte Produkt durch Kochen in 6-7 Teilen normaler Salzsäure entacetyliert. Man erhält das Dichlorhydrat des a, ¯-bis [p- (N-Methyl-sulfamyl)-benzylamino]-äthans, welches sich durch Behandlung mit der stöchiometrischen Menge einer Base in symmetrisches a, 3-bis- [p- (N- Methyl-sulfamyl)-benzylamino]-äthan verwandelt, das bei 157-158 C schmilzt.

Das Analysenergebnis hat folgende Werte :
C : 50, 91% ; H : 6, 18 1/o ; N : 13, 76 /o ; S : 14, 99%.

Berechnet für C18H26O4N4S2:
C : 50, 68% ; H : 6, 14% ; N : 13, 14 /o ; S : 15, 03 /o.

B. 77, 7 g (0, 2 Mol) Kaliumphenoxymethylpenicillin in wässriger Lösung werden mit 54, 7 g (0, 1 Mol) &alpha;, ?-bis- [p- (N-Methyl-sulfamyl)-benzylamino]-äthan- diacetat in wässriger Lösung behandelt. Man erhält eine kristalline Verbindung, die filtriert, gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Das Produkt enthält 525-584 (&gamma;/mg Phenoxymethylpenicillin und 6, 01"/o Wasser, gleich 4 Kristallisationswasser-Mole külen.

Die Verbindung hat bei der Analyse folgende Werte ergeben :
C : 50, 50% ; H : 6, 03% ; N : 9, 36% ; S : 10, 85%.

Berechnet für C50H62O14N8S4.4H2O:
C : 50, 07"/o ; H : 5, 88% ; N : 9, 34% ; S : 10, 69%.

Beispiel 4
A. Die durch Behandlung des N, N'-Diacetyl N, N'-dibenzyläthylendiamins (oder des Diformyl- Derivats) mit Chlorsulfonsäure erhaltene Reaktionsflüssigkeit (siehe Beispiel 2 A) wird unmittelbar nach dem Erkalten in dünnem Strahl in 20 Teile zer stossenes Eis gegossen. Darauf extrahiert man mit Butylacetat, trocknet die Lösung und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in 2, 5-3 Teilen einer 30 % igen wässrigen Dimethyl aminlösung aufgenommen. Die Mischung wird wäh- rend einiger Stunden unter häufigem Umrühren sich selbst überlassen.

Durch Destillation wird das über- schüssige Methylamin wiedergewonnen, und das Produkt wird nach Filtrierung durch Kochen in 6-7 Teilen normaler Salzsäure entacetyliert. Man erhält das Dichlorhydrat des a, fl-bis- [p- (N, N-Dimethyl sulfamyl)-benzylamino]-äthans, welches sich durch Behandlung mit der stöchiometrischen Menge einer Base in wässriger Lösung in symmetrisches a,/ ?-bis- [p-(N,N-Dimethyl-sulfamyl)-benzylamino]-Ïthan verwandelt, das bei 172-175 C schmilzt und das z. B. als Diacetat gewonnen wird.

(Beim Formyl-Derivat kann man auch durch Erwärmung in normaler Ätz natronlösung entformylieren.) Die Sulfamidbase hat bei der Analyse folgende Werte ergeben :
C : 52, 87% ; H : 6, 70% ; N : 12, 27% ; S : 14, 16 io.

Berechnet für C2H304N4S2'
C : 52, 84% ; H : 6, 65%. ; N : 12, 32%. ; S : 14, 10 /o.

B) 77, 7 g (0, 2 Mol) Kaliumphenoxymethylpenicillin in wässriger Lösung werden mit 57, 5 g (0, 1 Mol) &alpha;,¯-bis- [p- (N, N-Dimethyl-sulfamyl)-benzylamino]- äthan in wässriger Lösung behandelt. Man erhält eine kristalline Verbindung, die filtriert, gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Das Produkt enthält 515-571 rlmg Phenoxymethylpenicillin und 5, 9 % Wasser, gleich 4 Kristallisationswasser-Molekülen.

Das Analysenergebnis hat folgende Werte :
C : 50, 54% ; H : 6, 21% ; N : 9, 34 /o ; S : 10, 21 /o.

Berechnet für C52H66O14N8S4.4H2O:
C : 50, 88% ; H : 6, 08 /. ; N : 9, 13% ; S : 10, 45%.

Beispiel 5
3, 7 g in Wasser aufgelöstes Kaliumallylmercapto- methylpenicillin (0, 01 Mol) werden mit 2, 2g (0, 01 Mol) des Dichlorhydrats von p-Sulfamylbenzylamin in wässriger Lösung behandelt. Man erhält ein kristallines Produkt, das filtriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Das Produkt enthält 575-640 y (mg Allylmercaptomethylpenicillin.

Das Analysenergebnis hat folgende Werte :
C : 46, 10% ; H : 5, 72% ; N : 10, 40%. ; S : 18, 5011/o,.

Berechnet für C20H28O6N4S3:
C : 46, 49"/. ; H : 5, 46% ; N : 10, 85% ; S : 18, 62 /o.

Beispiel 6
7, 4 g Kaliumallylmercaptomethylpenicillin (0, 02 Mol) in wässriger Lösung werden mit 3, 98 g (0, 01 Mol) a"B-bis-(p-Sulfamyl-benzylamino)-äthan in Wasser behandelt, das 1, 5 g Essigsäure enthält.

Man erhält eine kristalline Verbindung, die filtriert, gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt enthält 525-584 &gamma;/mg Allylmercaptomethylpenicillin und 6, 4, 0/o Wasser, gleich Kristallisationswasser-Mo lekülen.

Gefunden :
C : 44, 40 /o ; H : 6, 08"/o ; N : 9, 37 /o ; S : 16, 94 /o.

Berechnet für C42H58Ot2N8S6 4H2O : C : 44, 59 /o ; H : 5, 88 /o ; N : 9, 91% ; S : 17, 01 /o.

Beispiel 7
7, 4 g (0, 02 Mol) Kaliumallylmercaptomethylpenicillin in wässriger Lösung werden mit 5, 5 g (0, 01 Mol) ass-bis- [p- (N-Methyl-sulfamyl)-benzyl- amino]-äthandiacetat in wässriger Lösung behandelt.

Man erhält ein Präzipitat, welches filtriert, gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt enthält 515-570 rlmg Allylmercaptomethylpenicillin und 6, 2 /o Wasser, gleich 4 Kristallisationswasser-Mole- külen.

Das Analysenergebnis ist wie folgt :
C : 45, 28 /o ; H : 6, 15 /e ; N : 9, 17 /o ; S : 16, 48"/o.

Berechnet für C44H62O12N8S6.4H2O:
C : 45, 58 /o ; H : 6, 09 /o ; N : 9, 67% ; S : 16, 59%
Beispiel 8 7, 4 g (0, 02 Mol) Kaliumallylmercaptomethylpenicillin in wässriger Lösung werden mit 5, 7 g (0, 01 Mol) in Wasser aufgelöstem Diacetat des a,- bis-[p-(N-Dimethyl-sulfamyl)-benzylamino] ¯ äthans behandelt. Man erhält eine kristalline Verbindung, die filtriert, gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt enthält 500-556 ylmg Allylmercaptomethylpenicillin und 6, 1 /o Wasser, gleich 4 Kristallisations wasser-Molekülen.

Das Analysenergebnis ist wie folgt :
C : 46, 45 /o ; H : 6, 40% ; N : 9, 10 91a ; S : 16, 11 /e.

Berechnet für C46H66O12N8S6.4H2O: C : 46, 52 /o ; H : 6, 2811/o ; N : 9, 44 /o ; S : 16, 20 /o.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen aus Penicillinen und Sulfamiden der Formel EMI4.1 oder der Formel EMI4.2 in welchen Formeln R das Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Pyridin-, Thiazol-oder Pyrimidin-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass Penicillinsalze in Lösung oder Dispersion mit den genannten Sulfamiden behandelt werden.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chlorhydrat von p-Sulfamyl-benzylamin in wässriger Lösung mit der äqui- molaren Lösung eines Phenoxymethylpenicillin-Salzes umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Chlorhydrat von p-Sulfamyl-benzylamin in wässriger Lösung mit der äqui- molaren Lösung eines Allylmercaptomethylpenicillin Salzes umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung eines Mols eines in Wasser löslichen Salzes der Verbindung der Formel EMI4.3 mit einer Lösung von 2 Mol eines Benzylpenicillin Salzes umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung von 1 Mol eines in Wasser löslichen Salzes von α, ¯-bis- (Sulfamyl-benzylamino)-äthan mit einer Lösung von 2 Mol eines Phenoxymethylpenicillin-Salzes umsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung eines Mols eines in Wasser löslichen Salzes von α,¯-bis- (p-SuIfamyl-benzylamino)-äthan mit einer Lösung von 2 Mol eines Allylmercaptomethylpenicillin-Salzes umsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die wässrige Lösung eines Mols eines in Wasser löslichen Salzes von a, 4-bis- [p- (N-Methyl-sulfamyl)-benzylamino]-äthan mit einer Lösung von 2 Mol eines Benzylpenicillin-Salzes umsetzt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die wässrige Lösung eines Mols eines in Wasser löslichen Salzes von a, ss-bis- [p- (N-Methyl-sulfamyl)-benzylamino]-äthan mit einer Lösung von 2 Mol eines Phenoxymethylpenicillin Salzes umsetzt.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von einem Mol eines in Wasser löslichen Salzes von a, S-bis-[p-(N- Methyl-sulfamyl)-benzylamino]-äthan mit einer Lösung von 2 Mol eines Allylmercaptomethylpenicillin Salzes umsetzt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung von einem Mol eines in Wasser löslichen Salzes von a, ss- bis-[p-(N, N-Dimethyl-sulfamyl)-benzylamino]-äthan mit einer Lösung von 2 Mol eines Benzylpenicillin Salzes umsetzt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung eines Mols eines in Wasser löslichen Salzes von a, ss-bis- [p- (N, N-Dimethyl-sulfamyl)-benzylamino]-äthan mit einer Lösung von 2 Mol eines Phenoxymethylpenicillin-Salzes umsetzt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung eines Mols eines in Wasser löslichen Salzes von a, ss-bis- [p- (N, N-Dimethyl-sulfamyl)-benzylamino]-äthan mit einer Lösung von 2 Mol eines Allylmercaptomethylpenicillin-Salzes umsetzt.