Verfahren zur Herstellung von bisquaternisierten Aminen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von bisquaternisierten Aminen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein tertiäres Monoamin der Formel
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in welcher m die Zahl 0 oder 1, R untereinander gleiche Alkylreste und den 2, 6, 6-Trimethyl- cyclohexyl (1)-rest oder den 2, 6, 6-Trimethyl-cyclo- hexen- (l)-yl- (l)-rest bedeuten, mit einem a, co-Di- halogen-alkan umsetzt.
Die in der Formel I mit R bezeichneten Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugt sind niedere Alkylreste, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isbutyl, Amyl, Hexyl und auch Heptyl.
Die Ausgangsverbindungen der Formel I, die zum Teil neue Stoffe sind, können dadurch erhalten werden, dass man beispielsweise p-Jonon, Tetrahydrojonon, 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(l')-yl- (1')]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) (4-Cj 4-Aldehyd) oder dessen Tetrahydroderivat in Gegenwart von Wasserstoff mittels eines Katalysators, wie z. B. Raney Nickel, mit einem primären Alkylamin, wie z. B.
Monomethylamin, reduktiv kondensiert und das erhaltene sekundäre Amin alkyliert. Als Alkylierungs- mittel kann man z. B. Ameisensäure und Formaldehyd verwenden, wenn der einzuführende Alkylrest der Methylrest ist. In dem so erhaltenen tertiären Amin kann der allenfalls vorliegende Cyclohexenring reduziert werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mittels eines Katalysators, wie z. B.
Platinoxyd, wenn man als Endprodukt ein entsprechendes gesättigtes bisquaternisiertes Amin erhalten will. Eine weitere Methode, die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel I anwendbar ist, besteht darin, das entsprechende primäre Amin, wie z. B. 1-Methyl-3- (2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl)-pro- pylamin, zu alkylieren. Diese Alkylierung kann beispielsweise mittels Ameisensäure und Formaldehyd erfolgen, wenn die entsprechende Dimethylamino verbindung gewünscht wird.
Als awco-Dihalogen-alkan kann man z. B. ein a,-Dichlor-oder a, co-Dibrom-alkan verwenden. Es werden vorzugsweise a, co-Dihalogenalkane mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen verwendet. Das a, co-Dihalo- gen-alkan wird zweckmässigerweise mit etwa 2 Äqui- valenten des tertiären Amins zur Reaktion gebracht.
Die Reaktion wird mit Vorteil durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder in Acetonitril durchgeführt. Es ist zweckmässig, das Reaktionsgemisch während einer Zeit von einigen Stunden bis zu einigen Tagen unter Rückfluss zu erhitzen.
Die nach der Erfindung erhaltenen bisquaterni- sierten Amine entsprechen der Formel
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in welcher m, wie gesagt, die Zahl 0 oder 1, R untereinander gleiche Alkylreste, vorzugsweise niedere Alkylreste, darstellen, und Ri den Z, 6, 6-Trimethyk cyclohexyl- (1)-rest oder den 2, 6, 6-Trimethyl-cyclo- hexen- (1)-yl- (1)-rest, wobei die beiden Reste Ri untereinander gleich sind, R2 einen Alkylenrest, vorzugsweise einen solchen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, und X ein Halogenion, z. B. das Chlor-, Brom-oder Jodion, bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel II besitzen eine symmetrische Struktur, da die durch R bezeichneten Alkylreste untereinander gleich sind, beide Molekülhälften das gleiche Anion aufweisen und m in beiden Molekülhälften die gleiche Zahl ist.
Die symmetrischen bisquaternisierten Amine können allerdings in bezug auf die räumliche Konfiguration in verschiedenen Formen auftreten. Diese verschiedenen Formen sind in der Formel II inbegriffen.
Die gemäss der Erfindung hergestellten bisquaternisierten Amine sind als antimikrobielle Mittel, beispielsweise zur Bekämpfung von Infektionen, die durch Bakterien, wie z. B. Streptokokken und Staphylokokken, Protozoen, wie z. B. Trichomonas vaginalis, oder Pilze, wie z. B. Trichophyton mentagrophytes und Microsporum lanosum, verursacht werden, verwendbar. Die erhaltenen Verfahrensprodukte sind insbesondere auch gegen Staphylokokkenstämme, die gegen Antibiotika resistent sind, wirksam.
In den folgenden Ausführungsbeispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Einer Lösung von 250 g (1, 3 Mol) jss-Jonon und 200 g (5, 3 Mol) wasserfreiem Methylamin in 400 cm3 Athanol werden 5 Teelöffel Raney-Nickel zugesetzt. Das Gemisch wird bei 150 und 105kg/cm2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das über- schüssige Methylamin und Methanol abdestilliert und das zurückbleibende Öl im Vakuum fraktioniert, wobei man (1-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl)-methylamin vom Sdp. 117 bis 119 15 mm erhält.
Zu einer Lösung von 62 g (0, 3 Mol) (1-Methyl- 3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl)methylamin in 38 cm3 (0, 75 Mol) piger Ameisensäure werden 28, 5 cm3 (0, 33 Mol) 35 /eiger Form- aldehyd gegeben. Die Lösung wird während 3 Stunden auf einem Dampfbad gerührt, worauf der über- schüssige Formaldehyd und die überschüssige Amei sensäure abdestilliert werden. Das zurückbleibende Öl wird durch Zugabe von 50 /o igem Kalium- hydroxyd stark alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, und anschliessend wird der Äther abdestilliert.
Das zurückblei- bende öl wird im Vakuum fraktioniert, wobei man (1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylFcyclohexen-(1')-yl-(1')]- propyl)-dimethylamin, Sdp. 97-99¯/2 mm, erhält.
Wenn eine Probe der obigen freien Base mit in Athanol gelöster Oxalsäure neutralisiert wird, so erhält man das kristalline (1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (lt3-yi- (1')]-propyl)-dimethylamin-monooxalat vom Smp. 189-190 . Wenn eine Probe der obigen freien Base mit alkoholischem Chlorwasserstoff neutralisiert wird, so erhält man das kristalline (1-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclo- hexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-dimethylamin-hydrochlorid vom Smp. 69-71 (nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und ¯ther).
13, 4 g (0, 06Mol) (l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl- cyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-dimethylamin und 6, 1 g (0, 03 Mol) 1, 3-Dibrom-propan werden in 150 cm3 absolutem Athanol gelöst, und die Lösung wird während 72 Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Die farblose Lösung wird bei Wasserdampftemperatur und im Vakuum einer Wasserstrahlpumpe zu einem Sirup eingeengt. Der Sirup wird mit Äther verrieben und aus einem Gemisch von Aceton und Äther kristallisiert, wobei man NN'-Bis-(l-methyl- 3- [2', 6', 6'-trimethylzcyclohexen-(l')-yl-(l')]-propyl)- N, N'-dimethyl-1, 3-propandiamin-bis (methobromid)dihydrat vom Smp. 195-196 erhält.
Beispiel 2
13, 4 g (0, 06 Mol) (1-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-dimethylamin und 6, 5 g (0, 03 Mol) 1, 4-Dibrom-butan werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht. Das so erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch von Acetonitril und Aceton kri stallisiert. Das so erhaltene N, N'-Bis- (1-methyl- 3- [2', 6', 6'-trimethytwcyclohexens (l')-yl-(l')]-propyl)- N, N'-dimethyl-1, 4-butandiamin-bis (methobromid) hemihydrat schmilzt bei 231-233 unter Zersetzung.
Beispiel 3
13, 4 g (0, 06 Mol) (l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-dimethylamin und 6, 9 g (0, 03 Mol) 1, 5-Dibrom-pentan werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht. Das Rohprodukt wird aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther kristallisiert, wobei man N, N'-Bis-(l-methyl-3-[2', 6', 6'-tri- methyl-cyclohexen-(l')-yl-(l')]-propyl)-N, N'-dimethyl-
1, 5-pentandiamin-bis (methobromid)-sesquihydrat, das bei 233-235 unter Zersetzung schmilzt, erhält.
Beispiel 4
13, 4 g (0, 06 Mol) (1-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl cyclahexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-dimethylamin und 7, 3 g (0, 03 Mol) 1, 6-Dibrom-hexan werden in 60 cm3 warmem Acetonitril gelöst, und die Lösung wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 15 Minuten bilden sich Kristalle. Das Gemisch wird während 18 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt und dann gekühlt.
Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle von N, N' Bis-(l-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-N, N'- dimethyl-1, 6-hexandiamin-bis- (methobromid)-monohydrat werden abfiltriert, mit einer minimalen Menge kaltem Acetonitril gewaschen und getrocknet ; Smp. 245-246 unter Zersetzung.
Beispiel S
13, 4 g (0, 06 Mol) (1-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl cyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-dimethylamin und 7, 0 g (0, 03 Mol) 1, 7-Dibrom-heptan werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht. Das auf diese Weise erhaltene N, N'-Bis- (1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen (l')-yl-(l')]-propyl)-N, N'-dimethyI-1, 7-heptandiaminbis (methobromid)-dihydrat wird aus einem Gemisch von Äthanol und Petroläther umkristallisiert ; Smp.
218-219 .
Beispiel 6
Einer Lösung von 200 g (1 Mol) 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-2-methyl-buten- (2)- al- (1) und 115 g wasserfreiem Methylamin in 300 cm3 Methanol werden 3 Teelöffel Raney-Nickel zugefügt. Das Gemisch wird bei 150 und 105 kglom2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das überschüssige Methylamin und Methanol abdestilliert. Das zurückbleibende Ol wird in 114 cm3 90a/oiger Ameisensäure gelöst und die Lösung mit 85, 5 cm3 35% igem Formaldehyd versetzt.
Die Lösung wird während 3 Stunden auf einem Dampfbad gerührt, worauf der überschüssige Formaldehyd und die überschüssige Ameisensäure abdestilliert werden.
Das zurückbleibende öl wird durch Zugabe von 50 /0, igem Kaliumhydroxyd stark alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, und der Äther wird abdestilliert. Das zurückblei- bende Íl wird im Vakuum fraktioniert, wobei man N (2-Methyl-4- [26', 6'-trimefhyl-cyclohexen- (r)-yl- (l')]-butyl)-dimethylamin, Sdp. 100 10, 4 mm, erhält.
23, 7 g (0, 1 Mol) N-(2-Methyl-4-[2',6',6'-trimethyl-cyclohexen- (l')-yl-(l')]-butyl)-dimethylamin und 12, 2 g (0, 05 Mol) 1, 6-Dibrom-hexan werden in 200 cm3 Acetonitril gelöst. Die Lösung wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt. Das so erhaltene N, N'-Bis- (2-methyl-4- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-butyl)-N, N'-dimethyl-1, 6hexandiamin-bis (methobromid)-dihydrat wird aus Isopropanol umkristallisiert ; Smp. 225-226 unter Zersetzung.
Beispiel 7
23, 7 g (0, 1 Mol) (l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl- cyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-dimethylamin und 9, 4 g (0, 05 Mol) 1, 2-Dibrom-äthan werden in 200 cm3 Acetonitril gelöst. Die Lösung wird in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt. Das so erhaltene N, N'-Bis - (1 -methyl-3-[2',6',6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl-N, N'-dimethyl-1, 2 äthylendiamin-bis (methobromid)-monohydrat wird aus einem Gemisch von Aceton und Äther kristallisiert ; Smp. 157-158 unter Zersetzung.
Beispiel 8
11, 8 g (0, 05 Mol) (1-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-dimethylamin und 7, 5 g (0, 025 Mol) 1, 10-Dibrom-decan werden in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht. Das so erhaltene N, N'-Bis- (1- methyl-3- [2', 6', 6t-t rimethyl-cyclohexen-(l')-yl- (1')]- propyl)-N, NI. dimethyl-1, 10-decandiamin-bis (methobromid)-sesquihydrat wird aus einem Gemisch von Äthanol, Aceton und Äther kristallisiert ; Smp. 190 bis 192 .
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 250 g, ¯-Jonon und 200 g wasserfreiem Methylamin in 400 cm3 Methanol werden 5 Teelöffel Raney-Nickel zugefügt. Das Gemisch wird bei 150 und einem Druck von 105 kglcm2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das über schüssige Methylamin und Methanol abdestilliert und das zurückbleibende öl im Vakuum fraktioniert, wobei man (l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl cyclohexen- (1')-yl-(1')]-propyl)-methylamin, Sdp. 117-1195 mm, erhält.
Eine Lösung von 62 g (1-Methyl-3-[2', 6', 6'-tri methyl-cyclohexen-(l')-yl-(l')]-propyl)-methylamin in 38 cms 90 /ciger Ameisensäure wird mit 28, 5 cms 35''Atigem Formaldehyd versetzt. Die Lösung wird auf einem Dampfbad während 3 Stunden gerührt, und der überschüssige Formaldehyd und die über schüssige Ameisensäure werden abdestilliert. Das zu rückbleibende öl wird durch Zugabe von 50 /oigem Kaliumhydroxyd stark alkalisch gestellt und dann mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther abdestilliert wird.
Das zurückbleibende Öl wird im Va kuum fraktioniert, wobei man (1-Methyl-3-[2',6',6' trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- ; (1')]-propyl)-dimethyl- amin vom Sdp. 97-99¯/2 mm erhält. Wenn man eine alkoholische Lösung dieser Verbindung mit Chlorwasserstoff behandelt, so erhält man das kristalline Hydrochlorid vom Smp. 69-71 (nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther).
62 g (0, 24 Mol) (l-Methyl-3-[2', 6o, 6'-trimethyl- cyclohexen- (1')-yl-((')]-propyl)-dimethylamin-hydro- chlorid werden zu 4, 0 g Platinoxyd in 100 cm3 Eisessig zugefügt, wobei durch Zugabe von Eisessig das Volumen auf 300 cm3 gebracht wird. Das Gemisch wird bei 100 und einem Druck von 70 kglom2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das farblose Filtrat bei Wasserdampftemperatur und im Vakuum einer Wasserstrahlpumpe eingeengt, bis ein Sirup zurückbleibt. Der letztere wird mit Äther verrieben und aus einem Gemisch von Äthanol Äther kristallisiert.
Das (1-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl cyclohexyl]-propyl)-dimethylamin-hydrochlorid, das bei 125-127 schmilzt, ist hygroskopisch.
Das so erhaltene Hydrochlorid wird in Wasser gelöst, die Lösung mit wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert und das Gemisch mit Äther extrahiert.
Der Äther wird abdestilliert, wobei man die freie Base, (1-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl]- propyl)-dimethylamin, erhält.
Eine Lösung von 1, 79 g (8, 9 Millimol) 1, 3-Di brom-propan in 30 cm3 Acetonitril wird zu 4, 0 g (17, 8 Millimol) (1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclo hexyl]-propyl)-dimethylamin gegeben und das Gemisch unter Rückfluss erhitzt. Bei der Rückfluss- temperatur wird das Gemisch homogen. Nach 18 Stunden wird die Lösung gekühlt und die erhaltene strohgelbe Lösung bei Wasserdampftemperatur und im Vakuum einer Wasserstrahlpumpe eingeengt, bis ein Sirup zurückbleibt. Der letztere wird aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther kristallisiert, wobei man N, N'-Bis- (1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl cyclohexyl]-propyl)-N, N'-dimethyl-l, 3-propandiamin- bis (methobromid) erhält.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther schmilzt die Verbindung bei 214-216 unter Zersetzung.
Beispiel 10
246 g 1-Methyl-3-(2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl)- propylamin werden langsam unter Rühren mit 331 cm3 90 /aiger Ameisensäure versetzt, wobei eine Wärmeentwicklung, jedoch keine Verfärbung eintritt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, und es werden 238 cm3 37a/eiger Formaldehyd zugesetzt. Die Lösung wird während 3 Stunden auf einem Dampfbad gerührt und erhitzt und während 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile werden abdestilliert (Dampfbad und Wasserstrahlvakuum). Das zurückbleibende öl wird durch Zugabe von wässrigem Kaliumhydroxyd stark alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ttherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wird abdestilliert, wobei ein orange gefärbtes öl zurückbleibt. Durch fraktionierte Destillation des letzteren erhält man ein farbloses Í1, (1-Methyl-3-1 [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl]-pro- pyl)-dimethylamin, Sdp. 92-98 /0, 05 mm. Durch Behandlung mit äthanolischem HC1 wird das farblose Destillat in das kristalline Hydrochlorid vom Smp.
129-131 übergeführt.
Das auf diese Weise hergestellte (l-Methyl-3 t2', 6', 6'-trimethyl-cyclohex-yl]-propyl)-dimethylamin wird in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise mit
1, 3-Dibrom-propan umgesetzt, wobei das N, N'-Bis- (l-methyl-3-f2', 6', 6'-tumethyl-cyclohexyl]-propyp- N, N'-dimethyl-1, 3-propandiamin-bis (methobromid) erhalten wird.
Beispiel 11
4, 5 g (0, 02 Mol) (l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl cyclohexyl]-propyl)-dimethylamin und 2, 3 g (0, 01 Mol) 1, 5-Dibrom-pentan werden in der im letzten Absatz von Beispiel 9 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man N,N'-Bis-(1-methyl3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl]-propyl)-N, N'-di methyl-1, 5-pentandiamin-bis (methobromid) vom Smp. 253-255 unter-Zersetzung-erhält (kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol und Acetonitril).
Beispiel 12
22, 5 g (0, 1 Mol) (l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl- cyclohexyl]-propyl)-dimethylamin und 12, 2 g (0, 05 Mol) 1, 6-Dibrom-hexan in 100 cm3 Acetonitril werden in der im letzten Absatz von Beispiel 9 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man N, N'-Bis-(1-methyl-3-[2',6',6'-trimethyl cyclohexyl]-propyl)-N, N'-dimethyl-1, 6-hexandiamin- bis (methobromid) vom Smp. 265-266¯ erhÏlt (kristallisiert aus einem Gemisch von Methanol, Acetonitril und Äther).
Beispiel 13
4, 0 g (17, 8 Millimol) (1-Methyl-3- [2', 6', 6'-tri methyl-cyclohexyl]-propyl)-dimethylamin und 2, 4 g (8, 9 Millimol) 1, 8-Dibrom-octan werden in der im letzten Absatz von Beispiel 9 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man N, NI-Bis- (1-methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl]- propyl)-N, N'-dimethyl-1, 8-octandiamin-bis (methobromid), Smp. 216-217 unter Zersetzung, erhält (nach dem Kristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther).
Beispiel 14
4, 0 g (17, 8 Millimol) (1-Methyl-3- [2', 6', 6'-tri methyl-cyclohexyl]-propyl)-dimethylamin und 2, 7 g (8, 9 Millimol) 1, 10-Dibrom-decan werden in der im letzten Absatz von Beispiel 9 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man N, N'-Bis- methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl]- propyl)-N, N'-dimethyl-1, 10-decandiamin-bis (methobromid) vom Smp. 197-199 erhält (nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol, Aceton und Äther).
Beispiel 15
Einer Lösung von 200 g 4- [2', 6', 6'-Trimethyl- cyclohexen-(1')-yl-(1')]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) und 115 g wasserfreiem Methylamin in 300 cm3 Methanol werden 3 Teelöffel Raney-Nickel zugefügt. Das Gemisch wird bei 150 und einem Druck von 105 kgtcm2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das überschüssige Methylamin und Methanol abdestilliert.
Das zurückbleibende öl wird in 114 cm3 90 /Oiger Ameisensäure gelöst, worauf 85, 5 cm3 35"/piger Formaldehyd zugesetzt werden. Die Lösung wird während 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, und der überschüssige Formaldehyd und die überschüssige Ameisensäure werden abdestilliert. Das zurück- bleibende Cil wird durch Zugabe von 30 /igem Na triumhydroxyd stark alkalisch gestellt und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet ; danach wird der Äther abdestilliert.
Das zurückbleibende Ol wird im Vakuum fraktioniert, wobei man N- (2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclo- hexen- (1')-yl- (1')]-butyl)-dimethylamin vom Sdp.
100 10, 4 mm erhält. Wenn diese Verbindung mit alkoholischem Chlorwasserstoff behandelt wird, so erhält man das kristalline Hydrochlorid vom Smp.
150-151 (nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther).
50 g N- (2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclo- hexen- (l')-yl- (l')]-butyl)-dimethylamin-hydrochlorid und 3, 5 g Platinoxyd in 100 cm3 Eisessig werden in der im 3. Absatz von Beispiel 9 beschriebenen Weise hydriert, wobei man N-(2-Methyl-4-[2', 6', 6' trimethyl-cyclohexyll-butyl)-dimethylamin-hydro- chlorid vom Smp. 159-160 erhält. Wenn diese Verbindung mit wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert wird, so erhält man die freie Base, nämlich N- (2-Me thyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl]-butyl)-dimethyl- amin.
8, 1 g (0, 034 Mol) N-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'-tri- methyl-cyclohexyl]-butyl)-dimethylamin und 4, 1 g (0, 018 Mol) 1, 6-Dibrom-hexan werden in der im letzten Absatz von Beispiel 9 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man N, N'-Bis- (2-methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl]- butyl)-N, N'- dimethyl-1, 6-hexandiamin-bis (methobromid), Smp. 235-2370 unter Zersetzung, erhält (nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther).
Process for the preparation of bisquaternized amines
The present invention relates to a process for the preparation of bisquaternized amines, which is characterized in that a tertiary monoamine of the formula
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in which m is the number 0 or 1, R is mutually identical alkyl radicals and the 2, 6, 6-trimethyl-cyclohexyl (1) radical or the 2, 6, 6-trimethyl-cyclohexen (l) -yl- ( l) radical, with an α, co-di-haloalkane.
The alkyl radicals denoted by R in formula I can be straight-chain or branched. Lower alkyl radicals, such as. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isbutyl, amyl, hexyl and also heptyl.
The starting compounds of the formula I, some of which are new substances, can be obtained by, for example, p-ionone, tetrahydroionone, 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (l ') - yl- (1 ')] - 2-methyl-buten- (2) -al- (1) (4-Cj 4-aldehyde) or its tetrahydro derivative in the presence of hydrogen by means of a catalyst, such as. B. Raney Nickel, with a primary alkylamine, such as. B.
Monomethylamine, reductively condensed and the secondary amine obtained is alkylated. The alkylating agent can be, for. B. Use formic acid and formaldehyde if the alkyl radical to be introduced is the methyl radical. In the tertiary amine thus obtained, any cyclohexene ring present can be reduced, for example by catalytic hydrogenation using a catalyst, such as. B.
Platinum oxide, if you want to get a corresponding saturated bisquaternized amine as the end product. Another method that can be used for the preparation of the starting compounds of the formula I is to use the corresponding primary amine, such as. B. 1-methyl-3- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl) propylamine to alkylate. This alkylation can be carried out, for example, by means of formic acid and formaldehyde, if the corresponding dimethylamino compound is desired.
As awco-dihalo-alkane you can z. B. use an a, -dichloro- or a, co-dibromo-alkane. A, co-dihaloalkanes having 2 to 12 carbon atoms are preferably used. The α, co-dihalo-alkane is expediently reacted with about 2 equivalents of the tertiary amine.
The reaction is advantageously carried out by heating the reaction components in an inert organic solvent, e.g. B. carried out in a lower alkanol such as methanol or ethanol, or in acetonitrile. It is advantageous to reflux the reaction mixture for a period of a few hours to a few days.
The bisquaternized amines obtained according to the invention correspond to the formula
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in which m, as said, the number 0 or 1, R represent the same alkyl radicals, preferably lower alkyl radicals, and Ri represents the Z, 6, 6-trimethyl cyclohexyl (1) radical or the 2,6, 6-trimethyl -cyclohexen- (1) -yl- (1) radical, where the two radicals Ri are identical to one another, R2 is an alkylene radical, preferably one with 2 to 12 carbon atoms, and X is a halogen ion, e.g. B. the chlorine, bromine or iodine ion referred to.
The compounds of the formula II have a symmetrical structure since the alkyl radicals denoted by R are identical to one another, both halves of the molecule have the same anion and m is the same number in both halves of the molecule.
The symmetrical bisquaternized amines can, however, occur in different forms with regard to the spatial configuration. These different forms are included in Formula II.
The bisquaternized amines prepared according to the invention are used as antimicrobial agents, for example for combating infections caused by bacteria, such as. B. streptococci and staphylococci, protozoa such. B. Trichomonas vaginalis, or fungi, such as. B. Trichophyton mentagrophytes and Microsporum lanosum, can be used. The products of the process obtained are particularly effective against staphylococcal strains which are resistant to antibiotics.
In the following working examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
5 teaspoons of Raney nickel are added to a solution of 250 g (1.3 mol) of jss-ionone and 200 g (5.3 mol) of anhydrous methylamine in 400 cm3 of ethanol. The mixture is hydrogenated at 150 and 105 kg / cm2. The catalyst is filtered off, the excess methylamine and methanol are distilled off and the remaining oil is fractionated in vacuo, whereby (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl - (1 ')] - propyl) methylamine with bp 117 to 119 15 mm.
To a solution of 62 g (0.3 mol) of (1-methyl- 3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl- (1')] - propyl) methylamine in 38 cm3 (0.75 mol) of solid formic acid are given 28.5 cm3 (0.33 mol) of 35% pure formaldehyde. The solution is stirred for 3 hours on a steam bath, whereupon the excess formaldehyde and the excess formic acid are distilled off. The remaining oil is made strongly alkaline by adding 50% potassium hydroxide and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over potassium carbonate, and the ether is then distilled off.
The remaining oil is fractionated in vacuo, whereby (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl- (1')] -propyl) -dimethylamine, bp 97-99¯ / 2 mm.
If a sample of the above free base is neutralized with oxalic acid dissolved in ethanol, the crystalline (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene (lt3-yi- (1 ')) ] propyl) dimethylamine monooxalate of m.p. 189-190. If a sample of the above free base is neutralized with alcoholic hydrogen chloride, the crystalline (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'- trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl- (1')] - propyl) dimethylamine hydrochloride with a melting point of 69-71 (after crystallization from a mixture of acetonitrile and ether).
13.4 g (0.06 mol) (l-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl- (1')] -propyl) -dimethylamine and 6, 1 g (0.03 mol) 1,3-dibromopropane are dissolved in 150 cm3 of absolute ethanol, and the solution is refluxed for 72 hours.
The colorless solution is concentrated to a syrup at steam temperature and in the vacuum of a water pump. The syrup is triturated with ether and crystallized from a mixture of acetone and ether, NN'-bis- (l-methyl- 3- [2 ', 6', 6'-trimethylzcyclohexen- (l ') - yl- ( l ')] - propyl) - N, N'-dimethyl-1,3-propanediamine-bis (methobromide) dihydrate with a melting point of 195-196.
Example 2
13.4 g (0.06 mol) (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -yl- (1')] -propyl) -dimethylamine and 6.5 g (0.03 mol) 1,4-dibromobutane are reacted with one another in the manner described in Example 1. The product thus obtained is crystallized from a mixture of acetonitrile and acetone. The N, N'-bis- (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl / cyclohexene (1 ') - yl- (1')] - propyl) - N, N'-dimethyl obtained in this way 1,4-Butanediamine bis (methobromide) hemihydrate melts at 231-233 with decomposition.
Example 3
13.4 g (0.06 mol) (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -yl- (1')] -propyl) -dimethylamine and 6, 9 g (0.03 mol) of 1,5-dibromopentane are reacted with one another in the manner described in Example 1. The crude product is crystallized from a mixture of acetonitrile and ether, N, N'-bis- (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl - (l ')] - propyl) -N, N'-dimethyl-
1, 5-pentanediamine bis (methobromide) sesquihydrate, which melts at 233-235 with decomposition, is obtained.
Example 4
13.4 g (0.06 mol) (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl cyclahexen- (1 ') - yl- (1')] - propyl) -dimethylamine and 7, 3 g (0.03 mol) 1,6-dibromo-hexane are dissolved in 60 cm3 warm acetonitrile, and the solution is heated under reflux. Crystals form after 15 minutes. The mixture is refluxed with stirring for 18 hours and then cooled.
The crystals of N, N 'bis- (l-methyl-3- [2', 6 ', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1') - yl- (1 ')] - propyl) - obtained in this way N, N'-dimethyl-1,6-hexanediamine bis (methobromide) monohydrate are filtered off, washed with a minimal amount of cold acetonitrile and dried; M.p. 245-246 with decomposition.
Example p
13.4 g (0.06 mol) (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl cyclohexen- (1 ') -yl- (1')] -propyl) -dimethylamine and 7, 0 g (0.03 mol) 1,7-dibromoheptane are reacted with one another in the manner described in Example 1. The N, N'-bis- (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen (l ') - yl- (l')] - propyl) -N, obtained in this way, N'-dimethyI-1, 7-heptanediamine bis (methobromide) dihydrate is recrystallized from a mixture of ethanol and petroleum ether; M.p.
218-219.
Example 6
A solution of 200 g (1 mol) 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl- (1')] - 2-methyl-buten- (2) - al- (1) and 115 g of anhydrous methylamine in 300 cm3 of methanol 3 teaspoons of Raney nickel are added. The mixture is hydrogenated at 150 and 105 kglom2. The catalyst is filtered off and the excess methylamine and methanol are distilled off. The remaining oil is dissolved in 114 cm3 of 90% formic acid and 85.5 cm3 of 35% formaldehyde are added to the solution.
The solution is stirred for 3 hours on a steam bath, whereupon the excess formaldehyde and the excess formic acid are distilled off.
The oil that remains is made strongly alkaline by adding 50/0 strength potassium hydroxide and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over potassium carbonate, and the ether is distilled off. The remaining oil is fractionated in vacuo, N (2-methyl-4- [26 ', 6'-trimefhyl-cyclohexen (r) -yl- (l')] -butyl) -dimethylamine, bp. 100 10.4 mm.
23.7 g (0.1 mole) of N- (2-methyl-4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1 ') -yl- (1')] -butyl) -dimethylamine and 12.2 g (0.05 mol) 1,6-dibromo-hexane are dissolved in 200 cm3 acetonitrile. The solution is treated in the manner described in Example 4. The N, N'-bis- (2-methyl-4- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') - yl- (1')] - butyl) -N, N'- dimethyl-1,6hexanediamine bis (methobromide) dihydrate is recrystallized from isopropanol; M.p. 225-226 with decomposition.
Example 7
23.7 g (0.1 mol) (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl- (1')] -propyl) -dimethylamine and 9 , 4 g (0.05 mol) of 1,2-dibromoethane are dissolved in 200 cm3 of acetonitrile. The solution is treated in the manner described in Example 4. The N, N'-bis - (1 -methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') - yl- (1')] - propyl-N, N'-dimethyl, thus obtained -1, 2 ethylenediamine bis (methobromide) monohydrate is crystallized from a mixture of acetone and ether; mp 157-158 with decomposition.
Example 8
11.8 g (0.05 mol) (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1 ') -yl- (1')] -propyl) -dimethylamine and 7.5 g (0.025 mol) of 1, 10-dibromodecane are reacted with one another in the manner described in Example 4. The N, N'-bis- (1-methyl-3- [2 ', 6', 6t-trimethyl-cyclohexen- (l ') -yl- (1')] -propyl) -N, NI . dimethyl-1, 10-decanediamine bis (methobromide) sesquihydrate is crystallized from a mixture of ethanol, acetone and ether; M.p. 190 to 192.
Example 9
5 teaspoons of Raney nickel are added to a solution of 250 g of ¯-ionone and 200 g of anhydrous methylamine in 400 cm3 of methanol. The mixture is hydrogenated at 150 and a pressure of 105 kg / cm2. The catalyst is filtered off, the excess methylamine and methanol are distilled off and the remaining oil is fractionated in vacuo, (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl cyclohexen- (1 ') - yl- ( 1 ')] -propyl) -methylamine, bp 117-1195 mm.
A solution of 62 g of (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-tri methyl-cyclohexen- (l ') - yl- (l')] - propyl) -methylamine in 38 cms of 90 / ciger Formic acid is mixed with 28.5 cms of 35 '' formaldehyde. The solution is stirred on a steam bath for 3 hours, and the excess formaldehyde and the excess formic acid are distilled off. The oil that remains is made strongly alkaline by adding 50% potassium hydroxide and then extracted with ether. The ether extract is washed with water and dried, whereupon the ether is distilled off.
The remaining oil is fractionated in a vacuum, whereby (1-methyl-3- [2 ', 6', 6 'trimethyl-cyclohexen- (1') - yl-; (1 ')] - propyl) dimethyl amine of b.p. 97-99¯ / 2 mm. If an alcoholic solution of this compound is treated with hydrogen chloride, the crystalline hydrochloride of melting point 69-71 is obtained (after crystallization from a mixture of acetonitrile and ether).
62 g (0.24 mol) of (1-methyl-3- [2 ', 6o, 6'-trimethylcyclohexen- (1') - yl - ((')] - propyl) dimethylamine hydrochloride to 4.0 g of platinum oxide in 100 cm3 of glacial acetic acid, the volume being brought to 300 cm3 by adding glacial acetic acid. The mixture is hydrogenated at 100 and a pressure of 70 kglom2. The catalyst is filtered off and the colorless filtrate at steam temperature and in Concentrate the vacuum of a water pump until a syrup remains, which is triturated with ether and crystallized from a mixture of ethanol and ether.
The (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl cyclohexyl] propyl) dimethylamine hydrochloride, which melts at 125-127, is hygroscopic.
The hydrochloride obtained in this way is dissolved in water, the solution is neutralized with aqueous sodium hydroxide and the mixture is extracted with ether.
The ether is distilled off, giving the free base, (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl] -propyl) -dimethylamine.
A solution of 1.79 g (8.89 millimoles) of 1,3-di-bromopropane in 30 cm3 of acetonitrile becomes 4.0 g (17.8 millimoles) of (1-methyl-3- [2 ', 6' , 6'-trimethyl-cyclo hexyl] -propyl) -dimethylamine and the mixture heated under reflux. At the reflux temperature the mixture becomes homogeneous. After 18 hours, the solution is cooled and the straw-yellow solution obtained is concentrated at steam temperature and in the vacuum of a water jet pump until a syrup remains. The latter is crystallized from a mixture of acetonitrile and ether, N, N'-bis (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl cyclohexyl] propyl) -N, N'- dimethyl-1,3-propanediamine bis (methobromide) is obtained.
After recrystallization from a mixture of acetonitrile and ether, the compound melts at 214-216 with decomposition.
Example 10
246 g of 1-methyl-3- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl) -propylamine are slowly admixed with 331 cm3 of 90% formic acid while stirring, with the development of heat but no discoloration. The solution is cooled to room temperature and 238 cm3 of 37a / pure formaldehyde are added. The solution is stirred and heated on a steam bath for 3 hours and refluxed for 8 hours. The volatile components are distilled off (steam bath and water jet vacuum). The oil that remains is made strongly alkaline by adding aqueous potassium hydroxide and extracted with ether. The ether extracts are washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
The ether is distilled off, leaving an orange-colored oil. Fractional distillation of the latter gives a colorless Í1, (1-methyl-3-1 [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl] propyl) -dimethylamine, bp 92-98 / 0.05 mm. Treatment with ethanolic HCl converts the colorless distillate into the crystalline hydrochloride of mp.
129-131 transferred.
The (1-methyl-3 t2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohex-yl] propyl) -dimethylamine prepared in this way is used in the manner described in Example 9 with
1, 3-dibromopropane implemented, the N, N'-bis- (l-methyl-3-f2 ', 6', 6'-tumethyl-cyclohexyl] -propyp- N, N'-dimethyl-1, 3-propanediamine-bis (methobromide) is obtained.
Example 11
4.5 g (0.02 mol) (l-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl cyclohexyl] propyl) dimethylamine and 2.3 g (0.01 mol) 1, 5- Dibromopentane are reacted with one another in the manner described in the last paragraph of Example 9, using N, N'-bis (1-methyl3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl] propyl) -N, N'-dimethyl-1,5-pentanediamine-bis (methobromide) of melting point 253-255 with decomposition-obtained (crystallized from a mixture of methanol and acetonitrile).
Example 12
22.5 g (0.1 mol) (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethylcyclohexyl] propyl) dimethylamine and 12.2 g (0.05 mol) 1.6 -Dibromo-hexane in 100 cm3 of acetonitrile are reacted with one another in the manner described in the last paragraph of Example 9, N, N'-bis- (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'- trimethyl cyclohexyl] propyl) -N, N'-dimethyl-1, 6-hexanediamine bis (methobromide) of melting point 265-266¯ obtained (crystallized from a mixture of methanol, acetonitrile and ether).
Example 13
4.0 g (17.8 millimoles) (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl] -propyl) -dimethylamine and 2.4 g (8.89 millimoles) 1, 8-Dibromo-octane are reacted with one another in the manner described in the last paragraph of Example 9, N, NI-bis (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl] - Propyl) -N, N'-dimethyl-1,8-octanediamine-bis (methobromide), melting point 216-217 with decomposition, obtained (after crystallization from a mixture of acetonitrile and ether).
Example 14
4.0 g (17.8 millimoles) (1-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl] propyl) -dimethylamine and 2.7 g (8.89 millimoles) 1, 10-Dibromodecane are reacted with one another in the manner described in the last paragraph of Example 9, N, N'-bis-methyl-3- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl] -propyl ) -N, N'-dimethyl-1, 10-decanediamine-bis (methobromide) of melting point 197-199 is obtained (after crystallization from a mixture of ethanol, acetone and ether).
Example 15
A solution of 200 g of 4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl- (1')] - 2-methyl-buten- (2) -al- (1) and 115 g of anhydrous methylamine in 300 cm3 of methanol are added to 3 teaspoons of Raney nickel. The mixture is hydrogenated at 150 and a pressure of 105 kgcm2. The catalyst is filtered off and the excess methylamine and methanol are distilled off.
The remaining oil is dissolved in 114 cm3 of 90% formic acid, whereupon 85.5 cm3 of 35% formaldehyde are added. The solution is heated on a steam bath for 3 hours, and the excess formaldehyde and the excess formic acid are distilled off - Remaining Cil is made strongly alkaline by adding 30% sodium hydroxide and the mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water and dried over potassium carbonate, then the ether is distilled off.
The remaining oil is fractionated in vacuo, N- (2-methyl-4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl- (1')] - butyl) -dimethylamine from bp.
100 10.4 mm. If this compound is treated with alcoholic hydrogen chloride, the crystalline hydrochloride is obtained with mp.
150-151 (after crystallization from a mixture of acetonitrile and ether).
50 g of N- (2-methyl-4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (l ') - yl- (l')] - butyl) -dimethylamine hydrochloride and 3, 5 g of platinum oxide in 100 cm3 of glacial acetic acid are hydrogenated in the manner described in the 3rd paragraph of Example 9, N- (2-methyl-4- [2 ', 6', 6 'trimethyl-cyclohexyl-butyl) -dimethylamine-hydro - obtained chloride of m.p. 159-160. If this compound is neutralized with aqueous sodium hydroxide, the free base is obtained, namely N- (2-methyl-4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl] -butyl) -dimethylamine.
8.1 g (0.034 mol) of N- (2-methyl-4- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexyl] -butyl) dimethylamine and 4.1 g (0.018 mol ) 1, 6-dibromo-hexane are reacted with one another in the manner described in the last paragraph of Example 9, N, N'-bis- (2-methyl-4- [2 ', 6', 6'- trimethyl-cyclohexyl] -butyl) -N, N'-dimethyl-1,6-hexanediamine-bis (methobromide), melting point 235-2370 with decomposition, obtained (after crystallization from a mixture of ethanol and ether).