CH374980A

CH374980A - Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestern von Arylalkylalkoholen

Info

Publication number: CH374980A
Application number: CH5884858A
Authority: CH
Inventors: Marc Dr Haering; Hans Dr Saner; Capeller Richard Dr Von; Werner Dr Surber; Theodor Dr Wagner-Jauregg
Original assignee: Siegfried Ag
Priority date: 1957-05-09
Filing date: 1958-04-28
Publication date: 1964-02-15
Also published as: DE1132914B

Description

Verfahren zur Herstellung von Carbaminsäureestem von Arylalkylalkoholen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Carbaminsäureester der Formel R-X-OCONH2, wobei R den Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest und X eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mit einer weiteren OCONH2-Gruppe substifuierte Alkyl-oder Alkenylgruppe bedeutet und wobei die Gesamtzahl der C-Atome des Esters mindestens 10 beträgt.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man den entsprechenden ein-oder zweiwertigen primären Alkohol mit einer Verbindung der Formel
EMI1.1
reagieren lässt, in welcher Y und Z gleich oder verschieden sind und Chlor-oder Aminogruppen oder Y eine Alkoxygruppe und Z die Aminogruppe bedeuten, wobei man, falls Y und Z Chlor bedeuten, im erhaltenen Chlorameisensäureester das Chloratom mit Ammoniak durch die Aminogruppe ersetzt.

Ein so erhaltener, im aliphatischen Teil eine Doppelbindung aufweisender Ester kann anschlie ssend durch Hydrierung in die gesättigte Verbindung übergeführt werden.

Die Einführung der Carbamoylgruppe erfolgt vorzugsweise durch Umsetzung des betreffenden Alkohols mit Phosgen und anschliessend mit Ammo- niak oder aber mit Harnstoffchlorid ; die Alkohole lassen sich jedoch auch durch Reaktion mit Harnstoff bzw. dessen Salzen oder Urethan usw. in die Carbaminate überführen. Diese stellen kristalline Stoffe dar, von denen die meisten in Wasser nur schwer löslich sind. Sie sollen als Arzneimittel oder zur Herstellung solcher Verwendung finden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Carbaminate besitzen nämlich zum Teil bei sehr geringer Giftigkeit sedative und stark antikonvulsive Eigenschaften und kommen in ihren pharmakologischen Wirkungen denjenigen der Tranquilizer gleich, andere wieder rufen an Versuchstieren Erregung hervor. Bei geeigneter Dosierung verhindern sie das Auftreten von Elektroschock sowie von Cardiazol-und Strychninkrämpfen.

Sie vermögen auch die Barbiturat-Narkose zu ver längern und bewirken überdies eine ausgeprägte Muskelrelaxation.

Beispiel 1 2-Phenylbutanol-(l), welches durch Reduktion von a-Phenylbuttersäurechlorid oder-ester mit Li thiumaluminiumchlorid oder aus dem Ester durch Reduktion mit Natrium und Alkohol nach Bou- veault-Blanc hergestellt werden kann (Sdp. : 112 bis 113 Cl12 mm ; n2r0 = 1, 5195), wird in absolutem Ather gelöst und mit etwas mehr als der berechneten Menge Harnstoffchlorid 8-12 Stunden stehengelassen. Man wäscht dann die Lösung mit Wasser, verdampft den Ather und kristallisiert den Rückstand, z. B. aus Benzin, um. Der erhaltene Carbaminsäure- (2-phenyl-butyl-1)-ester schmilzt bei 107 C.

Analyse : N, ber. : 7, 24 /o ; gef. : 7, 12'vu.

Beispiel 2
Der nach Beispiel 1 erhaltene Carbaminsäureester kann aus 2-Phenylbutanol-(l) auch durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge Phosgen und Pyridin in Toluollösung erhalten werden. Man filtriert vom gebildeten Pyridin-Hydrochlorid ab und schüttelt den im Toluol enthaltenen Chlorameisen säure-(2-phenyl-butyl-1)-ester mit wässrigem Ammo niak, wobei man zur besseren Lösung des Reaktions- produktes die Toluollösung zweckmässig mit etwas
Ather verdünnt. Nach Abdampfen der beiden orga- nischen Lösungsmittel hinterbleibt der gewünschte
Carbaminsäureester.

Beispiel 3
Den gleichen Ester wie in Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 2-Phenylbutanol- (l) mit Harn stoff in Gegenwart von etwas Zinntetrachlorid durch mehrstündiges Erhitzen auf etwa 160 C. Nach dem
Erkalten wird die Schmelze mit Wasser und Ather aufgenommen. Die ätherische-Lösung liefert den
Carbaminsäureester des 2-Phenylbutanols-(1).

Beispiel 4
Aus 2-¯thyl-2-phenylbutanol-(1) (¯-Phenyl-¯ diäthyläthanol), welches beispielsweise durch Reduk tion eines Esters der a-Äthyl-a-phenyl-buttersäure mit Natrium und Alkoholen nach Bouveault-Blanc bzw. aus dem Ester oder Säurechlorid mittels Li thiumaluminiumhydrid gewonnen werden kann (Sdp. 128-129 CJ12 mm ;

nD = 1, 5034), erhält man durch Umsetzung mit Hamstoffchlorid in abso lutem Ather den CarbaminsÏure-(¯-phenyl-¯-diÏthyl) äthylester, welcher bei 81-82 C schmilzt. Zum glei chen Endprodukt gelangt man, wenn der genannte
Alkohol mit Phosgen in Toluol in den Chlorameisen säureester übergeführt und dieser anschliessend mit
Ammoniak behandelt wird.

Beispiel 5
134 Teile Zimtalkohol werden in 500 Teilen ab solutem Ather gelöst, worauf man unter leichter -Kiihlung 85 g festes Harnstoffchlorid einträgt. Nach
20 Stunden setzt man 100 Teile Wasser zu,, trennt die Atherschicht ab und dampft ein. Der Rückstand ergibt, aus Benzol umkristallisiert, 91 g Zimtalkohol- carbaminat vom Smp. 122-123 C.

Analyse : C10H11O2N (177, 2).

N, ber. : 7, 91 % ; gef. : 8, 03 %.

In Ather ist die Verbindung nur mässig l¯slich.

Wenn man 10 Teile des erhaltenen Zimtalkohol carbaminats in etwa 150 Teilen Methanol mit
Raney-Nickel bei Normaldruck hydriert, gelangt man zum y-Phenylpropylcarbaminat, welches, aus Wasser
Alkohol umkristallisiert, bei 102 C schmilzt. (Aus beute 7, 2 Teile).

Analyse : C10H13O2N (179, 2)
N, ber. : 7, 82"/. ; gef. : 7, 94 %.

Beispiel 6
Das gemäss Beispiel 5 durch Hydrierung von
Zimtalkoholcarbaminat erhaltene y-Phenylpropyl- carbaminat ist auch auf folgendem Wege zugänglich :
Eine Mischung von 435 g y-Phenylpropanol-(l) und
401,5 g Dimethylaniln wird unter Eisk hlung wÏh rend 2 Stunden zu 2,376 Liter 20 %iger Phosgen l¯sung in Toluol unter intensivem Rühren zugetropft. Nach einer weiteren Stunde entfernt man die Eiskühlung und rührt 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Dann filtriert man vom ausgefallenen Dimethyl-Hydrochlorid ab, wäscht gut mit Toluol nach, presst den Kristallkuchen gründlich ab und tropft das Filtrat unter Eiskühlung und sehr starkem Rühren, zu 3, 5 Liter 25%igem NH3. Man r hrt 7 Stunden bei Zimmertemperatur weiter und filtriert dann den ausgefallenen Anteil des Carbamates ab.

Nach dem Trocknen erhält man 517, 3 g farblose Kristalle. Das Filtrat wird, nach Abtrennung der wässrigen Phase, ohne Trocknung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand erstarrt beim Kühlen zu blätterigen Kristallen, die zwischen Filterpapier trocken gepresst werden, sodann schwach gelblich gefÏrbt sind und einen leichten Geruch nach Dimethylanilin besitzen. Das Gewicht dieser zweiten Fraktion beträgt 45 g. Die Gesamtausbeute ist somit 562, 3 g (98, 5 /o der Theorie). Die vereinigten Fraktionen werden einmal aus einer Mischung von 2 Liter 95 /oigem denaturiertem Alkohol und 3, 5 Liter Leitungswasser unter Zusatz von 10 g Norit umkristallisiert.

Nach 5stündigem Kühlen mit Wasser von 15-19 C saugt man ab und wäscht die Kristalle mit der Mischung von 150 cm3 95''/o, igem denatu- riertem Alkohol und 350 cm3 destilliertem Wasser in 2 Portionen nach. Man presst gr ndlich ab, trocknet 15 Stunden bei 3 mm, dann noch 3 Stunden bei 3 mm/50-60"C. Das Produkt (497, 0 g, 86, 7 /o der Theorie) ist rein weiss, in glänzenden fettig anzufühlenden Blättern kristallisiert und schmilzt bei 101-102 C unkorr. (Kupferblock).

Analyse : C, ber. : 67, 03 ; H, ber. : 7, 32 /o
C, gef. : 66, 8 % ; H, gef. : 7, 331/o
Beispiel 7
Als Ausgangsprodukt wird 3- (p-Chlorphenyl) propanol-(l) benützt, welches aus p-Chlorbenzylchlorid über die Grignardverbindung erhalten werden kann ; Sdp. 138-148 C/6 mm, n20 = 1, 5432, Analyse : Cl, ber. : 20, 751/o ; gef. : 21, 0 %.

Aus diesem Alkohol erhält man durch Umsetzung mit Harnstoffchlorid das y- (p-Chlorphenyl)-propyl- carbaminat ; Fp. 83-87 C.

Analyse : Cl, ber. : 16, 6 /o ; gef. : 17, 0 %.

Beispiel 8
Ahnlich wie in Beispiel 7 wurde aus dem 3- (p- Bromphenyl)-propanol-(1) vom Sdp. 105-115¯ C/ 0, 005 mm (nid = 1, 5620) das y- (p-Bromphenyl)- propylcarbaminat erhalten. Fp. 94-97 C.

Analyse : Br, ber. : 31, 0"/e ; gef. : 31, 4 %.

Beispiet 9
In ähnlicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, wurde aus 4-Phenylbutanol-(1) der entsprechende Carbaminsäureester mit dem Fp. 66, 5-67 C erhalten.

Beispiel 10
In ähnlicher Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, wurde aus 5-Phenyl-pentanol- (l) der entsprechende Carbaminsäureester mit dem Fp. 75-76 C erhalten.

Beispiel 11 y-Phenylpropylenglykol vom Sdp. 162 Cl12 mm (nid = 1, 5450), dargestellt durch Oxydation von Allylbenzol mit Perameisensäure, wurde mit Harnstoffchlorid in Äther zum Dicarbamat vom Fp. 152 bis 153 C umgesetzt. Das Glykol kann auch mittels Phosgen und Dimethylanilin in den zweifachen Chlorameisensäureester übergeführt werden, der mit Ammoniak das Dicarbamat gibt. Umkristallisieren lässt sich das Produkt aus verdünntem Methanol.

Beispiel 12 2-Benzyl-1, 3-propandiol vom Fp. 62-63 C, erhalten aus dem entsprechenden Malonester durch Reduktion mit Natrium in Alkohol oder Lithiumaluminiumhydrid, wird mit Harnstoffchlorid glatt zum Dicarbamat umgesetzt. Umkristallisiert aus verdünntem Athanol schmilzt es bei 175-176 C.

Beispiel 13
Der aus p-Methyl-zimtsäureäthylester durch Reduktion mit Natrium und Isopropanol erhaltene ge sättigte Alkohol wurde mittels Harnstoffchlorid in das Carbaminat iibergefiihrt ; Fp. 78-79 C (Kristal- lisation aus Benzol und Benzin).

Beispiel 14 y-Phenylpentanol vom Sdp. 127-129 Cl12 mm, erhalten aus ss-Phenyl-ss-äthyl-propionylchlorid durch Reduktion mit LiAlH4, wurde mit Phosgen in Toluol zum Chlorameisensäureester umgesetzt und anschlie ssend mit wässrigem Ammoniak in das Carbamat übergeführt. Fp. 78-80 C (Kristallisation aus verdünntem Methanol).

Beispiel 15 1-Phenyl-trimethylenglykol, erhalten durch Über- führung von Benzaldehyd mittels Reformatsky-Syn- these in die Verbindung C6H5CHOH-CH2-COOR und Reduktion dieses Esters mit LiAlH4, wurde durch Umsetzung mit Phosgen in Toluol und anschliessend mit Ammoniak in das Dicarbaminat über- geführt. Fp. 167-168 C (Umkristallisation aus verdünntem Allcohol).

Beispiel 16 y- (o-Methoxyphenyl)-propylenglykol (Sdp. 155 bis 157 Cl3 mm, nD = 1, 5440), erhalten aus Allyl- phenoläther durch Claisenumlagerung, Verätherung des phenolischen-Hydroxyls mittels Dimethylsulfat und Addition von zwei Hydroxylgruppen an die Doppelbindung mittels Perameisensäure, wurde mit Phosgen in Toluol in den entsprechenden Dichlorameisensäureester übergeführt, aus dem man durch Umsetzung mit Ammoniak das Dicarbaminat erhielt.

Fp. 162-163 C (Umkristallisation aus verdünntem Alkohol).

Beispiel 17
109 g 1- (o-Chlorphenyl)-propanol- (3) (Sdp. 88 Cl 0, 1 mm, n20 = 1, 5447, dargestellt durch Grignardsynthese aus o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid und Athylenoxyd) werden mit 57 g NH2COCl in Äther umgesetzt. Neben 5, 4 des Allophanates (Fp. 185 C) erhält man den Carbaminsäureester nach Kristallisation aus Benzol-Benzin in kleinen Kristallen vom Fp. 92-93 C (Ausbeute 81, 4 g).

Claims

Analyse : ber. : C 56, 3 H 5, 6 N 6, 6 /o gef. : C 56, 1 H 5, 6 N 6, 6 /o PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Carbaminsäure- ester der Formel R-X-OCONH2, wobei R den Phenylrest oder einen substituierten Phenylrest und X eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mit einer weiteren OCONH2-Gruppe substituierte Alkyl-oder Alkenylgruppe bedeutet und wobei die Gesamtzahl der C-Atome des Esters mindestens 10 beträgt, dadurch gekennzeichnet, dal3 man den entsprechenden einwertigen oder zweiwertigen primären Alkohol mit einer Verbindung der Formel EMI3.1 reagieren lässt,

in welcher Y und Z gleich oder verschieden sind und Chlor-oder Aminogruppen oder Y eine Alkoxygruppe und Z die Aminogruppe bedeuten, und, falls Y und Z Chlor bedeuten, im erhaltenen Chlorameisensäureester das Chloratom mit Ammoniak durch die Aminogruppe ersetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein so erhaltener, im aliphatischen Teil eine Doppelbindung aufweisender Ester anschliessend durch Hydrierung in die gesättigte Verbindung übergeführt wird.