Verfahren zur Herstellung von den-Cyclogeranylidenrest tragenden Verbindungen
In den letzten Jahren sind zahlreiche Verfahren für die Synthese von Verbindungen beschrieben worden, die den B-Cycl ; ogeranylidenrest (Ia) enthalten.
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Das Interesse der Forschung an der Synthese von Verbindungen der B-Cyclogeranyliden-Reihe überrascht nicht, denn viele Naturstoffe, die in der menschlichen Ernährung bzw. in der Physiologie eine bedeutende Rolle spielen, enthalten diesen Rest la, so z. B. viele Carotinoide, wie das-Carotin und das Vitamin A.
Bei den bekannten Verfahren [vergleiche z. B.
O. Isler, Chimia Bd. 4 (1950), 116 ;
H. H. Inhoffen und F. Bohlmann, Fortschr. chem.
Forschung 1 (1949), 175-210 ;
EMI1.2
F. Bohlmann, Angew. Chem. 62 (1950), 4-7 ;
E. Vogel und H. Knobloch Chemie und Technik der Vitamines, 3. Auflage (1950), Bd. 1, 18 bis 150 ;
J. S. N. Jones, Chem. Prod. Chem. News 13 (1950), 206 ;
J. G. Baxter, Fortschritte der Chemie org. Natur stoffe, Springer Verlag Wien, Bd. 9 (1952),
78 ;
H. H. Inhoffen und H. Siemer, ebenda, 1-77 ;
H. O. Huisman und Mitarb., Rec. des Trav.
Chim. des Pays-Bas, Bd. 71 (1952), 911 ;
N. A. Milas, gThe Vitamins , Vol. 1, Academic
Press Soc. Publishers, New York (1954), 4 bis 58 ; O. Isler, Angew. Chem. 68 (1956), 547-553 und
O. Isler und M. Montavon, Chimia 12 (1958), 1] werden entweder das reine ss-Isomere des Cyclocitrals (II) bzw. des ss-Jonons (III) oder aber Verbindungen mit den Resten IV oder V als Ausgangsmaterialien für die Synthese von Verbindungen der ¯-Cyclogeranyliden-Reihe verwendet.
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Es hat sich gezeigt, dass das ss-Cyclocitral (II) kein wirtschaftlich brauchbarer Ausgangsstoff für die Synthese von Carotinoiden (in den Oberbegriff der Carotinoide sind hier und in der Folge auch das Vitamin A und seine funktionellen Derivate eingeschlossen) oder deren Vorstufen ist. Auch Synthesen von Verbindungen mit den Resten IV und V sind zwar häufig beschrieben ; sie sind jedoch für technische Verfahren zu umständlich und daher in der Praxis nicht angewendet worden.
Man kann feststellen, dass bis heute das technisch gut zugängliche und als Riechstoff in grossen Mengen hergestellte ss-Jonon (III) für die Synthese von Verbindungen der -Jonyliden-Reihe das bevorzugte Ausgangsmaterial ist [vgl. z. B. die technische Synthese des Vitamins A und des p-Carotins, zusammenfassend referiert von O. Isler in der Zeitschrift für Angewandte Chemie 68 (1956), 547].
Es wurde nun gefunden, dass man auf eine besonders vorteilhafte Herstellungsweise zu Verbindungen mit dem Rest des p-Cyclogeranylidens gelangt, wenn man Verbindungen der Formel
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worin n = 0, 1, 2, 3 oder 4 und R = H oder CH. ist, entweder mit einem Triarylphosphin und einem Protonendonator oder einem Hydrosalz eines Triarylphosphins zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung mit einem Aldehyd, einem Keton oder mit einem Ameisensäureester in Gegenwart eines Protonenacceptors umsetzt.
Der Aldehyd kann aliphatisch oder aromatisch sein, das Keton auch gemischt aliphatisch-aromatisch.
Geeignete Verbindungen der Formel I sind z. B.
A = CH2
1-Methylen-2, 6, 6-trimethyl-cyclohexen- (2) (VI), 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2')-yliden- (1')]- buten- (2) (VII), 5- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')-yliden-(1')]- 3-methyl-pentadien- (1, 3) (VIII), 8-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')-yliden-(1')]- 6-methyl-octatrien- (2, 4, 6)- (IX) und 9- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2')-yliden- (1')]-
3, 7-dimethyl-nonatetraen- (1, 3, 5, 7) (X) :
VI
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In den Formeln VI bis X steht A für den 2, 6, 6 Trimethyl-cyclohexen-(2)-yliden-(1)-rest.
In diesen der Formel I entsprechenden Verbindungen bedeutet R in den ungeradzahligen Gruppen (CH=CR-)"-1, 3 Methyl, und in den geradzahligen Gruppen (CH=CR-) n=2, 4 Wasserstoff.
Das 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2')-yliden (1')]-buten- (2) (VII) ist z. B. durch Reduktion von ;-Jonon, z. B. mittels Lithiumalanat oder Aluminiumisopropylat nach dem Verfahren von Meerwein und Ponndorf [vgl. neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, 2. Auflage (1944), 139, Verlag Chemie], zum jB-Jonol und dessen Behandlung mit wasserabspaltenden Mitteln, z. B. p-Toluolsulfon- sÏure, mit vorzüglicher Ausbeute leicht zugänglich.
Die Ausgangsverbindung (VIII) ist erhältlich, wenn man in an sich bekannter Weise p-Jonon mit Acetylen zum ¯thinyl-¯-jonol umsetzt und an die Acetylenbindung durch Partialhydrierung Wasserstoff anlagert. Das so erhaltene Vinyl-, 6-jonol (VIII') wird durch Wasserabspaltung in 5- [2', 6', 6'-Trimethyl- cyclohexen- (2')-yliden-(l')]-3-methyl-pentadien-(1, 3) (VIII) übergeführt :
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Die Ausgangsverbindung (IX) kann man erhalten, indem man z. B. 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-6-methyl-2-hydroxy-octatrien (3, 5, 7) mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt.
Als Protonendonatoren eignen sich vornehmlich stärkere anorganische Säuren, insbesondere die Ha logenwasserstoffsäuren, und die unter den Reaktionsbedingungen nicht oxydierend oder reduzierend wirkenden Sauerstoffsäuren des Schwefels und Phosphors. Darüber hinaus sind alle solche Säuren geeignet, die mit Triarylphosphinen Salze vom Typus
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bilden, in welcher Formel R für gleiche oder verschiedene aromatische Reste und Xi fur den Rest einer anorganischen oder starken organischen Säure, z. B. Trichloressigsäure oder der Benzolsulfonsäure, steht.
Als Protonenacceptoren kommen säurebindende Mittel in Betracht z. B. anorganische Basen, wie z. B. Alkalimetallhydroxyde, Erdalkalimetall- hydroxyde, Alkali-und Erdalkalimetallamide, Ammoniak oder organische Basen, z. B. stark basische Amine, wie Piperidin oder Diäthylamin ; ebsn- falls geeignet sind Alkali-und Erdalkalialkoholate, Alkali-und Erdalkaliketoenolate, und in manchen Fällen auch metallorganische Verbindungen, wie Lithiummethyl, Natriummethyl, Phenylnatrium, Phenyllithium, Butyllithium, Natriumacetylid, Indenkalium und Grignardsche Verbindungen, wie Äthylmagnesiumbromid.
Geeignete Aldehyde und Ketone sind z. B.
Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd,
Butyraldehyd, Isobutyraldehyd, Acrolein, α-Methacrolein, Crotonaldehyd, Hexadienal,
Octatrienal, Benzaldehyd, Zimtaldehyd,
Phenylacetaldehyd, Aceton, Butyron,
MethylÏthylketon, Cyclocitral, Citral,
GlyoxylsÏure, GlyoxylsÏureester, Glyoxal,
Glykolaldehyd, verätherte oder veresterte Glykolaldehyde,
Acetessigester, Oxomalonester, Oxalessigester, Phenylpentadienal, p-Alkoxyacroleine, z.
B. 4- thoxyacrolein und -Methyl-jss-äthoxyacrolein, α-Methyl-¯-acetoxyacrolein, a-Methyl-,-chloracrolein, Vinylmethylketon, p-Chlor-vinylmethylketon, ¯-Methoxy-vinylmethylketon, Chloracetaldehyd, Formylacrylsäure, p-Formylacrylsäureester, , 8-Formylcrotons äureester, Propargylaldehyd, Butinon, 3-Methyl-buten- (2)-al- (4),
3-Methyl-buten- (2)-al- (4)-ol- (l), seine Äther, seine Ester, 1-Carboxy-3-methyl-buten- (2)-al- (4) und dessen
Ester,
N, N-Dialkyl-l-amino-3-methyl-buten- (2),
4, 4-Dioxyäthylenpenten- (3)-al- ( l), 4-Acetoxypenten- (3)-al- (l),
Maleindialdehyd, Acetylendialdehyd,
5-Acetoxy-4-methyl-pentadien- (2, 4)-al- (I),
5-Athoxy-4-methyl-pentadien- (2, 4)-al- (1),
5-Carboxy-4-methylpentadien-(2,4)-al-(1),
5-Carbalkoxy-4-methyl-pentadien- (2, 4)-al- (l),.
5-Methoxy-4-methyl-pentadien- (2, 4)-al- (l), 5-Carbomethoxy-4-methyl-pentadien-(2, 4)-al-(1),
6-Methoxy-4-methyl-pentadien- (2, 4)-al- (l),
6-Acetoxy-4-methyl-pentadien- (2, 4)-al- (1),
4-Methyl-hexadien- (2, 4)-al- (1),
4-Methyl-hexadien-(2, 4)-al- (1)-säure- (6) und ihre Ester, 4-Methyl-hexadien- (2, 4)-al- (l),
7-Carboxy-2, 6-dimethyl-heptatrien- (2, 4, 6)-al- (1), 7-Carbalkoxy-2, 6-dimethyl-heptatrien (2, 4, 6)-al- (1), 6-Dimethylamino-4-methyl-hexadien-(2, 4)-al-(l), 7-Athoxy-4-methyl-heptatrien- (2, 4, 6)-al- (l),
7-Acetoxy-4-methyl-heptatrien- (2, 4, 6)-al- (l),
7-Carboxy-4-methyl-heptatrien- (2, 4, 6)-al- (l), 7-Carbäthoxy-4-methyl-heptatrien-(2, 4, 6)-al- (l), 4-Methyl-octatrienal,
2, 7-Dimethyl-octadien-(2, 6)-in-(4)-dial-(1, 8),
2, 7-Dimethyl-octatrien- (2, 4, 6)-dial- (1, 8),
8-Alkoxy-2, 6-dimethyl-octatrien- (2, 4, 6)-al-(1),
9-Carboxy-4, 8-dimethyl-nonatetraen- (2, 4, 6, 8)-al- (l), 9-Carbalkoxy-4, 8-dimethyl-nonatetraen- (2, 4, 6, 8)-al- (l),
4, 8-Dimethyl-decatetraenal,
9-Carboxy-4, 9-dimethyl-nonatetraen (2, 4, 6, 8)-al-(1), 11-Carboxy-2, 5,
10-trimethyl-undecapentaen- (2, 4, 6, 8, 10)-al- (1),
13-Carboxy-4, 8, 12-trimethyl-tridecahexaen (2, 4, 6, 8, 10, 12)-al- (1),
13-Carboxy-4, 9, 13-trimethyl-tridecahexaen (2, 4, 6, 8, 10, 12)-al- (1),
4, 8-Dimethyl-dodecatetraen- (2, 4, 8, 10)-in- (6)- dial-(1, 12) oder
4, 8-Dimethyl-dodecapentaen- (2, 4, 6, 8, 10) dial-(1, 12).
Wie die Aufzählung zeigt, kann die Carbonylgruppe die verschiedensten Substituenten tragen. Es können nicht nur Kohlenwasserstoffreste sein, es können auch Sauerstoff, Schwefel, Halogen, Stickstoff undioder sonstige Atome enthaltende Reste sein ; in der Regel sollen die Substituenten an den Carbonylgruppen keine die Reaktion störenden Reste enthalten und die Aldehyde bzw. Ketone nicht so hochmolekular sein, dass sie sich unter den Reaktionsbedingungen nicht ausreichend lösen.
Insbesondere sind solche Aldehyde und Dialdehyde bevorzugt, die mindestens eine ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in Konjugation zur Carbonyl-Doppelbindung enthalten und, wenn sie verzweigt sind, als Seitenreste vorzugsweise Methylreste oder auch Athylreste tragen. Die endständigen Gruppen der bevorzugten Aldehyde können Kohlenwasserstoffreste, Hydroxyl-, Ather-, Carboxyl-, Esteroder Aminogruppen sein. Die Höchstzahl der unge sättigten Kohlenstoff-Kohtenstoff-Bindungen in den bevorzugten Aldehyden und Dialdehyden soll 8 nicht überschreiten.
Die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Oxoverbindungen soll-ohne die Kohlenstoffatome von gegebenenfalls vorhandenen Ather-, Ester-oder Amino-Resten-im allgemeinen 30 nicht überschreiten.
Als Triarylphosphin kommt in erster Linie ge gebenenfalls durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. durch Methyl, substituiertes Triphenylphosphin in Betracht.
Die Umsetzungen werden zweckmässig in organischen Lösungsmitteln ausgeführt, die unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind. Die Auswahl des Lösungsmittels ist weitgehend von der Wahl der Oxo-Komponente und der verwendeten Protonendonatoren und-acceptoren abhängig ; es ist nicht in allen FÏllen erforderlich, die Anwesenheit von Wasser auszuschliessen.
Als Beispiele seien an Lösungsmitteln genannt : Ather, wie Tetrahydrofuran, Dimethyltetrahydrofuran, Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Cyclooctan, Isooctan, Alkohole, wie Methanol, Athanol, Isopropanol, Propanol, Butanol und Benzylalkohol. Bevorzugt sind stark polare Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon, Essigester, Nitrobenzol und Methanol. Gemische verschiedener Lösungsmittel können auch verwendet werden.
Die Reaktionstemperaturen können in weiten Grenzen, etwa von-50 bis + 100 C, variiert werden und sind unter anderem abhängig vom Schmelzbzw. Siedepunkt des Lösungsmittels. Im allgemeinen arbeitet man vorteilhaft bei Temperaturen um 0O C bis ungefähr + 10 C.
Das Mengenverhältnis der Ausgangsstoffe, insbesondere der 2, 6, 6-Trimethyl-cyclohexen- (2)-yliden (l)-Derivate zum Triarylphosphin und zum Protonendonator bzw. zum Hydrosalz eines Triarylphosphins, wählt man aus praktischen Gründen vorteilhaft etwa stöchiometrisch und ebenso die umzusetzende Oxo-Verbindung.
Will man jedoch Dioxo-Verbindungen doppelseitig umsetzen, ist ein Unterschuss oft günstig. Auch die Protonenacceptoren werden meist in äquivalen- tem Mengenverhältnis verwendet, oft kann aber auch ein Mehrfaches des Aquivalents vorteilhaft sein, z. B. dann, wenn man Oxocarbonsäuren als den einen Reaktionspartner verwendet oder wenn der Protonendonator im tSberschuss angewandt wurde.
In manchen Fällen lassen sich die Ausbeuten noch verbessern, wenn man das Umsetzungsgemisch durch ein reaktionsträges oder inertes Gas, z. B.
Stickstoff oder Argon, vor Luftzutritt schützt.
Man kann z. B. 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen (1')-yl- (1')]-2-methyl-1-äthoxy-butadien- (l, 3) (XI), das durch Behandeln mit Säuren leicht in den 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (l')-yl* (l")]-2-me- thyl-buten-(2)-aldehyd-(1) übergeht und einen wertvollen Riechstoff sowie das Ausgangsmaterial für zahlreiche Carotinoid-Synthesen, darunter für die Synthese des Vitamins A und des ss-Carotins, darstellt, in vorzüglichen Ausbeuten aus der Verbindung VII und Ameisensäureäthylester gewinnen.
Zur Vereinfachung sind in den folgenden schematischen Wiedergaben immer Triphenylphosphin als Triarylphosphin, SalzsÏure als Protonendonator und Natriummethylat als Protonenacceptor sowie Dimethylformamid als Lösungsmittel genannt.
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<tb>
<SEP> 0
<tb> \/CH-CH=CH <SEP> + <SEP> (C6H5) <SEP> 3P <SEP> + <SEP> COC2Hs <SEP> + <SEP> HC1
<tb> <SEP> ss <SEP> Ha <SEP> H
<tb> <SEP> [Dimethylformamid]
<tb> <SEP> VII <SEP> + <SEP> NaOCH3
<tb> <SEP> \/CH=CH-C=CH-OC2H5
<tb> <SEP> CHIA
<tb> <SEP> \/\ <SEP> + <SEP> (C6H5) <SEP> 3PO <SEP> + <SEP> NaCl <SEP> + <SEP> CHsOH
<tb> <SEP> XI
<tb>
Einen wertvollen, ungiftigen, Vitamin-A-wirksamen isoprenoiden Lebensmittelfarbstoff (XII) erhält man z. B. aus der Verbindung VII und 9-Carboxy4, 8-dimethyl-nonatetraen- (2, 4, 6, 8)-al-(1).
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<tb>
<SEP> 0l\
<tb> \/CH-CH=CH <SEP> + <SEP> C-CH=CH-i <SEP> =CH-CH=CH-C=CH-COOH
<tb> <SEP> CHa"CHg <SEP> CHs
<tb> <SEP> W\ <SEP> + <SEP> (C6H5) <SEP> 3P <SEP> + <SEP> HC1
<tb> <SEP> VII <SEP> [Dimethylformamid]
<tb> <SEP> + <SEP> 2NaOCH3
<tb> CHCH-CCH-CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-COONa
<tb> <SEP> CHa <SEP> CHs <SEP> CHs
<tb> <SEP> XII
<tb> <SEP> + <SEP> (C6H5) <SEP> 3PO <SEP> + <SEP> NaCl <SEP> + <SEP> 2 <SEP> CH30H
<tb>
Durch Umsetzung von 2 Molen der Verbindung VII mit 1 Mol 4, 8-Dimethyl-dodecapentaen- (2, 4, 6, 8, 10)-dial- (1, 12) erhält man das als Provitamin A und Naturfarbstoff wichtige ¯-Carotin (XIII) :
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\/CH-CH=CH <SEP> + <SEP> C-CH=CH-C=CH-CH=CH-CH=C-CH=CH-C <SEP> + <SEP> HC=CH-CH\/
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH
<tb> <SEP> VII <SEP> VII
<tb> <SEP> + <SEP> (C6Hs) <SEP> ! <SEP> P <SEP> [Dimethylformamid] <SEP> + <SEP> (CeHs) <SEP> 3P
<tb> <SEP> + <SEP> HC1 <SEP> + <SEP> 2NaOCH3 <SEP> + <SEP> HC1
<tb> <SEP> 9 <SEP> 9'
<tb> <SEP> ///CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CH-CH=CH-CH=C-CH=CH-CH=C-CH=CH\/
<tb> <SEP> CHs <SEP> CHs <SEP> CHs <SEP> CHs
<tb> <SEP> \ <SEP> Ax
<tb> <SEP> XIII
<tb> <SEP> + <SEP> 2fC6H5) <SEP> PO <SEP> + <SEP> 2NaCl <SEP> + <SEP> 2CH3OH
<tb>
In fast allen FÏllen erhält man bei Synthesen mit der Verbindung VII als Ausgangsmaterial zunächst stereochemisch nicht einheitliche Verbindungen. An der Verknüpfungsstelle (in Position 9 bzw.
9'des 3-Cyclogeranyliden-Systems) bildet sich eine cis-trans-Isomerie aus. Die oft erwünschten reinen trans-Verbindungen lassen sich durch Behandlung des stereomeren Gemisches mit isomerisierenden Reagenzien, z. B. Mineralsäuren oder Halogenen, wie Jod, sowie durch Bestrahlung mit Licht geeigneter Wellenlänge, meist leicht erhalten.
Durch Umsetzung der Verbindung VIII mit Ameisensäureäthylester erhält man den Enoläther des sogenannten ¯-C16-Aldehyds, eines wichtigen Zwischenprodukts der ¯-Carotin-Synthese nach O. Isler [vgl. Angew. Chem. 68 (1956), 547], das 6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl-(1')]-4-methyl l-äthoxy-hexatrien- (1, 3, 5) (XIV) :
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<tb> H3C <SEP> CH3
<tb> <SEP> \ <SEP> X <SEP> \
<tb> <SEP> C <SEP> CHCH=CCH=CH2 <SEP> + <SEP> (C6H5) <SEP> 3P <SEP> + <SEP> HC1 <SEP> + <SEP> COC2H6
<tb> <SEP> H2C <SEP> C <SEP> CH3 <SEP> H
<tb> H2C <SEP> C
<tb> <SEP> HzC <SEP> C
<tb> HzC <SEP> C
<tb> <SEP> \ <SEP> \
<tb> <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> [Dimethylformamid]
<tb> <SEP> VIII <SEP> + <SEP> NaOCH3
<tb> H3C <SEP> CH3
<tb> <SEP> \/
<tb> <SEP> C <SEP> CH=CH-C=CH-CH=CH-OC2Hs <SEP> + <SEP> NaCl <SEP> + <SEP> CHs-OH
<tb> H2C <SEP> C <SEP> CH3 <SEP> + <SEP> (C6Hs) <SEP> 3PO
<tb> H2C <SEP> C
<tb> <SEP> \/\
<tb> <SEP> C <SEP> CH3
<tb> <SEP> H2 <SEP> XIV
<tb>
Das ¯-Carotin (XIII) erhält man aus einem Mol der Verbindung VIII und 1/Mol 2, 7-Dimethyl-octa trien- (2, 4, 6)-dial- (1, 8)
XV in vorzuglicher Reinheit und Ausbeute.
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Im allgemeinen erhält man bei Synthesen mit der Verbindung VIII als Ausgangsmaterial Verbindungen der all-trans-, ; vermeidet man jedoch während der Aufarbeitung alle isomerisierenden Einflüsse, wie Licht, Säuren oder Halogene, so kann man auch cis-Verbindun gen isolieren. Die relativ beständigen Verbindungen der 9-cis-Reihe wurden in nennenswerten Mengen nie gebildet.
Die grosse technische und wirtschaftliche Bedeutung der B-Cyclogeranyliden-Verbindungen ist schon eingangs erläutert und durch die Auswahl der formelmässig wiedergegebenen Verbindungen noch unterstrichen worden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entstehen in guter Ausbeute und hoher Reinheit. Sehr vorteilhaft ist es, dass die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Trimethyl-cyclohexenyliden-Derivate leicht zugänglich sind. Diese sind Retro-Verbindungen, so dass es mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens leicht und in guter Ausbeute gelingt, bei der Synthese von Verbindungen mit Vitamin-A-Konstitution aus Retro-Verbindungen auszugehen.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass es nicht notwendig ist, Zwischenstufen zu isolieren.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen der Vitamin-A-und iB-Carotin- Reihe, als Pharmazeutika sowie als Farbstoffe zum Färben von Lebensmitteln Verwendung finden ; z. B. sind die Verbindungen der Formel XII sowie ihre Ester und die Verbindung mit dem Rest der Formel
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wertvolle Lebensmittelfarbstoffe, da ihre Nuance stärker als die von Vitamin A und schwächer als die von ss-Carotin ist.
Die in den Ausführungsbeispielen genannten Teile sind Gewichtsteile. Volumenteile verhalten sich zu Gewichtsteilen wie Liter zu kg.
Beispiel 1 34 Teile Triphenylphosphinhydrobromid, 13 Teile 1-Methylen-2, 6, 6-trimethyl-cyclohexen- (2) und 40 Teile wasserfreies Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 50 Stunden gerührt. Dann wird das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert und der Rück- stand in 40 Teilen Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 20 Teile 7-Carbäthoxy-2, 6 dimethyl-heptatrien- (2, 4, 6)-al- (1), gelöst in 100 Teilen Dimethylformamid, gegeben und dann bei 0 C mit der Lösung von 5, 5 Teilen Natriummethylat in 15 Teilen Methanol versetzt.
Das Gemisch wird noch 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 10%iger PhosphorsÏure angesÏuert und mit Petroläther mehrmals extrahiert. Die vereinigten Petrolätherauszüge werden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Petroläthers bleiben 5 Teile öliger Rückstand, der Vitamin-A-säureäthylester enthält, A 354 mu, e = 17 400.
Beispiel 2
200 Teile ss-Jonon werden in 400 Teilen abs.
Ather gelöst und bei-15 C unter Dberleiten von Stickstoff zu einer Suspension von 20 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 500 Teilen abs. Ather getropft. Man rührt noch 1 Stunde bei 0 C, fiigt vorsichtig eine L¯sung von 20 Teilen Essigester in 50 Teilen abs. Ather zu und zersetzt nach 15 Minuten Rühren mit 200 Teilen einer wässrigen, kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung.
Man filtriert vom voluminösen Niederschlag, trocknet das Filtrat über Natriumsulfat und destilliert das Lö sungsmittel ab. Der Rückstand wird in 500 Teilen Benzol gelöst und nach Zugabe von 0, 5 Teilen p-Toluolsulfonsäure in einem Kreislaufapparat erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Die benzolische L¯sung wird auf + 5"C gekühlt, filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und destilliert. Bei Kpl3 115-1180 C werden 160 Teile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2')-yliden]-buten- (2) erhalten.
In methanolischer L¯sung zeigt dieser Ct3-Retro-Kohlenwasserstoff ein Maximum der Lichtabsorption bei 273 m,, (e = 30 000) und Inflexionen bei 263 m, u (e = 24 800) und 285 m, u (e = 23 200).
90 Teile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')- yliden]-buten- (2) (VI) und 165 Teile Triphenylphosphinhydrobromid werden in 200 Teilen Dimethylformamid suspendiert und 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der klaren L¯sung werden 70 Teile 5-Carboxy-4-methyl-pentadien- (2, 4)al-(1), Fp. 177 C, weisse Nadeln aus Wasser, a,", ax (in Methanol) = 274 mu (a = 28 000), gelöst in 150 Teilen Isopropanol, getropft. Man kühlt unter Rühren auf-40 C. Dann lässt man rasch unter Rühren 190 Teile einer 30"/o igen Lösung von Na triummethylat in Methanol einlaufen ; hierbei steigt die Temperatur bis auf-10 C.
Man rührt noch 5 Minuten bei dieser Temperatur und neutralisiert dann mit 10%iger Schwefelsäure (kongosauer). Nach 60 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur ist die Vitamin-A-Säure auskristallisiert. Man saugt scharf ab und wäscht mit wenig eiskaltem Isopropanol nach.
Aus dem Filtrat kristallisiert bei Wasserzusatz noch eine kleine Menge, vorwiegend all-trans-Vitamin-A- Säure. Den Filterkuchen suspendiert man in 500 Teilen Wasser und rührt 5 Stunden bei Zimmertemperatur, dann saugt man ab und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen über Calciumchlorid im Vakuum bei 40-50 C erhält man 110 Teile Vitamin A-Säure als Gemisch der all-trans-und 9, 10-cis Isomeren ; der Schmelzpunkt liegt zwischen 146 und 158 C. Das Isomerengemisch zeigt ?max (in Methanol) 347-349 m, u (e = etwa 40 000). Durch fraktionierte Kristallisation aus Alkohol oder Methanol lassen sich die stereoisomeren Vitamin-A-Säuren trennen.
Man erhält die all-trans-Vitamin-A-Säure vom Fp. 180-182¯C, ?max (in Methanol) 351 bis 352 m, u (a = 45 000) in Form leuchtend gelber breiter Nadeln und die 9, 10-cis-Vitamin-A-SÏure vom Fp. 189-1901, C, (in Methanol) 343 m, t (s = 36 500) in Form blassgelber, zu Büscheln vereinigter feiner Nadeln. Das Verhältnis der Stereoisomeren schwankt zwischen 20 und 40 % der alltrans-Form und ist in gewissem Masse abhängig von der Reaktionstemperatur.
Beispiel 3
90 Teile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2') yliden]-buten- (2) und 150 Teile Triphenylphosphinhydrochlorid werden in 150 Teilen Dimethylformamid 36 Stunden gerührt und nach Zugabe einer L¯sung von 70 Teilen 5-Carboxy-4-methyl-pentadien- (2, 4)-al-(1) in 150 Teilen Isopropanol in gleicher Weise wie unter Beispiel 2 angegeben weiterverarbeitet. Die Ausbeute an Vitamin-A-Säure als Gemisch der Stereoisomeren beträgt 115 Teile ; der Anteil an dem all-trans-Isomeren übersteigt 25 % nicht.
Beispiel 4
90 Teile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2')yliden]-buten- (2) und 200 Teile Triphenylphosphinhydrobromid werden in 200 Teilen Dimethylform- amid 12 Stunden gerührt. Dann werden 80 Teile 5-Carbäthoxy-4-methyl-pentadien- (2, 4)-al- (l), Fp.
58 C, (in Methanol) 272 mu (a = 31 000), warm gelbst in 50 Teilen Dimethylformamid, zugegeben. Man kühlt das Gemisch unter Rühren auf -40 C, gibt bei dieser Temperatur tropfenweise 90 Teile einer 30 /oigen L¯sung von Natriummethylat in Methanol zu und lässt im Laufe einer Stunde langsam auf 0 C erwärmen. Nun überschichtet man mit Petroläther, f gt 70 Teile 10 %ige Schwefel- säure zu und rührt 30 Minuten. Die Petroläther- schicht wird abgetrennt und mehrfach mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat filtriert man durch eine kurze Säule (z. B. ungefÏhr 20 cm lang, 2, 5 cm Durchmesser, gefüllt mit Aluminiumoxyd nach Brockmann, AktivitÏt 3) und destilliert das Filtrat.
Bei Kp. og 159-164 C erhält man 90 Teile Vitamin-A-Säureäthylester als Gemisch der Stereoisomeren 346-349 ma, 8 = 38 000).
Beispiel 5
180 Teile 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(2') yliden]-buten- (2) (VII) und 300 Teile Triphenyl phosphinhydrochlorid werden in 500 Teilen Dimethylformamid gelöst und 15 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Die klare L¯sung versetzt man nun mit 90 Teilen frisch destilliertem Ameisensäureäthylester und kühlt auf -10¯C ab. Unter kräftigem Rühren lässt man dann schnell eine Lösung von 60 Teilen Natriummethylat in 200 Teilen Methanol einlaufen. Man rührt unter Uberleiten von Stickstoff noch 12 Stunden, berschichtet mit Petrol äther und f gt etwa 150 Teile Wasser hinzu. Die Petrolätherschicht wird abgetrennt und die wässrige L¯sung noch mehrfach mit Petroläther extrahiert.
Die vereinigten, fast farblosen Extrakte wäscht man sorgfältig mit Wasser und trocknet bei-5 C über Natriumsulfat. Nach Filtration und Destillation erhält man bei Kp. 0, 15 89-90¯C 160 Teile 4- [2', 6', 6' Trimethyl-cyclohexen,- (1')-yl-(l')]-2-methyl-äthoxy- butadien- (1, 3), 2 a., (Methanol) 296 mu (e = 27000).
Beispiel 6
90 Teile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')yliden]-buten- (2) (VII) und 165 Teile Triphenylphosphinhydrobromid werden in 200 Teilen Dimethylformamid suspendiert und 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der klaren L¯sung f gt man 60 Teile α-Methyl-¯-Ïthoxy-acrolein (herstellbar aus Methyl-malondialdehyd-tetraäthylacetal durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart von sauren Ionenaustauschern in der Hitze : Kp. 10 mm 93¯ C) und kühlt auf-10 C. Unter kräftigem Rühren lässt man nun schnell 100 Teile einer 30 Teile Natriummethylat enthaltenden Methanollösung zulaufen. Die Temperatur steigt bis auf ungefähr + 10 bis 20 C an.
Man rührt noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und überschichtet dann mit ungefähr 150 Teilen Petroläther. Darauf werden 100 Teile Wasser unter kräftigem Rühren zugetropft, die Petrolätherlösung wird abgetrennt und die dunkle wässrige Dimethylformamidlösung mehrfach mit Petroläther extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mehrere Male mit Wasser gewaschen und 12 Stunden bei 0 C über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration vom Trockenmittel wird unter vermindertem Druck destilliert. Bei Kp.0,1 110-114¯C erhÏlt man 89 Teile 6- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-2, 4-dimethyl-1-Ïthoxy-hexatrien-(1, 3, 5).
Beispiel 7
90 Teile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2') yliden]-buten- (2) (VII) und 136 Teile Triphenylphosphin werden in 200 Teilen Dimethylformamid 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und nach Kühlen auf-20 C mit einer L¯sung von 18 Teilen Chlorwasserstoffgas in 100 Teilen Methanol langsam versetzt (HCl-Gehalt titrimetrisch ermittelt).
Man rührt noch 1 Stunde bei 0 C und f gt dann 100 Teile 9-Carboxy-4, 8-dimethyl-nonatetraen- (2, 4, 6, 8)al- (l) zu, hergestellt durch Verseifung (in Analogie zum Verfahren der britischen Patentschrift Nummer 784628) aus 7-CarbÏthoxy-2, 6-dimethyl-heptatrien- (2, 4, 6)-al-(1) durch Acetalisierung, Anlagerung von VinylÏthylÏther, Entacetalisierung des Reaktionsproduktes und Alkoholabspaltung gewonnen wurde.
Hellgelbe Nadeln, F. 169 C). Nachdem alles in L¯sung gegangen ist, kühlt man auf-10 C ab und fügt schnell eine L¯sung von 70 Teilen Natrium methylat in 240 Teilen Methanol hinzu. Es erfolgt eine heftige exotherme Reaktion. Man rührt noch 15 Minuten und kühlt wieder auf 0 C ab. Nun fügt man 200 Teile Isopropanol hinzu und säuert mit 10 /oiger Schwefelsäure bis zur kongosauren Reaktion an. Nach zweistündigem Rühren saugt man die ausgefallenen orangeroten Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet unter vermindertem Druck.
Man erhält 275 Teile 13- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-3, 7, 11-trimethyl-tridecahexaen- (2, 4, 6, 8, 10, 12)-säure- (1) (XII) (Homo-isopreno Vitamin-A-Säure), orangerote Nadeln aus Isopropanol, F. 186 bis 188 C, ?max (Methanol) 397 m, cc, 66 000.
Beispiel 8
90 Teile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')- yliden]-buten-(2) (VII) und 165 Teile Triphenylphosphinhydrobromid werden in 200 Teilen Acetonitril bis zur klaren L¯sung (unter gelegentlichem Kühlen gerührt. Dann destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und versetzt den zähen öligen Rückstand mit 250 Teilen eines Gemisches aus Methanol Benzol (l : 1). Durch Schütteln bringt man das zähe Ol in L¯sung und fügt 55 Teile 4-Methyl-hexadien- (2, 4)-al- (1) (vergleiche französische Patentschrift Nr. 1 140 283) zu. Dann kühlt man auf + 5 C ab und versetzt schnell mit 100 Teilen einer L¯sung von 28 Teilen Natriummethylat in Methanol.
Man rührt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur und arbeitet analbg Beispiel 5 auf.
Man erhält 80 Teile Axerophten (Desoxy Vitamin A) vom Kp. 0, 05 140-145¯ C.
Das erhaltene Produkt ist ein cis-trans-Isomeren Gemisch, aus dem beim Stehen bei verminderter Temperatur das all-trans-Isomere auskristallisiert.
Die Kristalle werden durch Anreiben mit eiskaltem Methanol isoliert und aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält 32 Teile all-trans-Axerophten vom F. 761, C, (Methanol) 325 mÁ, (e = 49 000).
Im Rattentest erweist sich das so erhaltene Axerophten vitamin-A-wirksam (ungefähr 55 /o gegenüber Vitamin A = 100 /o3.
Beispiel 9
90 Teile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2') ¯ yliden]-buten- (2) (VII) und 165 Teile Triphenylphos- phinhydrobromid werden in 200 Teilen Dimethylformamid etwa 12 Stunden bis zur klaren L¯sung bei Zimmertemperatur ger hrt. Dann fügt man 30 Teile 4,9 -Dimethyl-dodecatetraen-(2, 4, 8, 10)-in- (6)dial-(1, 12) hinzu und rührt unter schwachem Erwär- men, bis L¯sung eingetreten ist. Man kühlt auf -F 100 C ab und lässt nun ohne Kühlung schnell eine L¯sung von 30 Teilen Natriummethylat in 120 Teilen Methanol einlaufen. Es erfolgt heftige Reaktion (Temperaturanstieg bis + 50 C). Es wird noch bis zum Erkalten gerührt, darauf auf Eis und überschüssige 10 % ige Phosphorsäure gegossen.
Das gebildete 15, 15'-Dehydro-ss-carotin wird mit Benzol extrahiert. Die dunkelrote Benzollösung wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Benzol unter vermindertem Druck bis auf einen geringen Wert ab. Dann setzt man 200 Teile Al- kohol zu und lässt längere Zeit bei +5¯ C stehen ; hierbei kristallisieren 52 Teile eines stereomeren Gemisches des 15, 15'-Dehydro-¯-carotins (überwiegend das 9, 9'-di-cis-Isomere) aus, F. 74 bis 80 C, gelboranges, kristallines Pulver, (in Hexan) 431 bis 432 m, u, e = 76 000.
Durch mehrfaches fraktioniertes Umkristallisie- ren aus BenzollMethanol erhält man das reine alltrans-15,15'-Dehydro-¯-carotin als ziegelrote BlÏttchen vom F. 154 C, imaX (Hexan) 432 bis 433 m, ll, t = 98 000 und 457 m, a, e = 79 000.
Beispiel 10
90 Teile 4- [2', 6', 6'- Trimethyl-cyclohexen-(2') yliden]-buten- (2) und 165 Teile Triphenylphosphinhydrobromid werden in 400 Volumteilen Essigsäure- äthylester suspendiert und 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die hellgelbe klare L¯sung wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der zähe Rückstand in 200 Volumteilen wasserfreiem Tetra hydrofuran gelöst.
Diese L¯sung kühlt man auf 0 C ab und tropft unter Kühlung eine L¯sung von 60 Teilen Äthylmagnesiumbromid in 180 Volumteilen Tetrahydrofuran (Gehalt titrimetrisch bestimmt) ziemlich schnell zu. Man rührt noch 15 Minuten bei 0 C und fügt dann eine L¯sung von 30 Teilen Glykolaldehyd in 60 Volumteilen Tetrahydrofuran zu. Unter exothermer Reaktion und Aufhellung des Reaktionsgemisches findet die Umsetzung zum 6-Jonyliden- äthanol statt. Nach 3 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur fügt man 200 Volumteile einer gesättig- ten wässrigen Ammoniumchloridlösung zu, trennt die Tetrahydrofuranschicht ab und destilliert fraktionierend.
Man erhält 30 Teile p-Jonylidenäthanol vom Kp. 0 04 121 bis 122¯C, ?max (Methanol) 260 m ! , e = 12 500.
Beispiel 11
90 Teile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2') yliden]-buten- (2) werden mit 165 Teilen Triphenylphosphinhydrobromid in 200 Volumteilen Acetonitril bis zur klaren L¯sung gerührt. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum völlig ab und suspendiert den Rückstand in 250 Volumteilen wasserfreiem Ather. Man kühlt die Suspension auf OaC ab und fügt unter kräftigem Rühren langsam eine L¯sung von 42 Teilen Lithiumphenyl in 200 Volumteilen absolutem Äther (Gehalt titrimetrisch bestimmt) zu.
Die violette ätherische L¯sung wird nun bei 0 C mit einer L¯sung von 50 Teilen Glyoxylsäureäthylester in 50 Volumteilen Ather versetzt und zunächst 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Man kühlt ab und giesst auf Eis und 10 /oige überschüssige Phosphorsäure. Die ätherische L¯sung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Ather abdestilliert. Den Rückstand suspendiert man in Petroläther und lässt ihn 24 Stunden bei 0¯C stehen. Man filtriert von den abgeschiedenen Kristallen und destilliert das Filtrat fraktionierend.
Man erhält 35 Teile ss-Jonylidenessigsäureäthyl- ester vom Kp. 0.05 111 bis 1120 C, (Methanol) 301 bis 302 m, u, e = 15 000.
Beispiel 12
90 Teile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexan-(2') yliden]-buten- (2) werden mit 195 Teilen Triphenylphosphinhydrojodid (hergestellt aus Triphenylphosphin und Jodwasserstoffsäure) in 300 Volumteilen Dimethylformamid 4 Stunden bei + 5 C ger hrt.
Dann fügt man 70 Teile 5-Carboxy-4-methyl-penta dien-(2, 4)-al (1), gelöst in 150 Volumteilen Isopropanol, hinzu und kühlt auf-200 C ab. Unter kräftigem Rühren lässt man nun rasch eine L¯sung von 190 Teilen Natriummethylat in 350 Volumteilen Methanol zulaufen. Es findet eine heftige exotherme Reaktion statt. Man rührt noch 10 Minuten und tropft dann 10 % ige Schwefelsäure bis zur kongosauren Reaktion zu. Nach 60 Minuten Rühren saugt man ab, suspendiert den Filterkuchen in 2000 Volumteilen Wasser und rührt 5 Stunden. Dann saugt man ab und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um.
Man erhält 80 Teile Vitamin-A-Säure als Gemisch der all-trans-und 9, 10-cis-Isomeren, Fp. 141 bis 1580 C.
Beispiel 13
90 Teile 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2') yliden]-buten- (2) werden mit 165 Teilen Triphenylphosphinhydrobromid in 200 Volumteilen Acetonitril bei Zimmertemperatur bis zur klaren L¯sung ger hrt.
Dann wird das Acetonitril im Vakuum völlig abdestilliert und der Rückstand in 100 Volumteilen Benzol suspendiert. Diese Suspension rührt man bei Zimmertemperatur in eine Suspension von feinverteiltem Natriumamid (18 Teile) in Benzol ein. Unter gelegentlichem K hlen rührt man 12 Stunden und tropft dann eine L¯sung von 55 Teilen 4-Methylhexadien-(2,4)-al-(1) in 150 Volumteilen Benzol langsam unter Kühlung zu. Man rührt noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur, fügt vorsichtig 200 Volumteile 10 % ige Schwefelsäure zu und trennt die Benzollösung ab.
Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit Petroläther versetzt und 10 Stunden bei-5 C ger hrt. Man filtriert und destilliert das Filtrat fraktionierend. Es werden so 65 Teile Axerophten vom vom Kp. 0, 132-135"C erhalten.
Beispiel 14
220 Teile Vinyl--jonol [vgl. W. Oroshnik, G.
Karmas und A. Melbane, J. Am. Chem. Soc. 74 (1952), 300] werden in 500 Teilen Benzol gelost.
Nach Zugabe von 0, 3 Teilen p-Toluolsulfosäure und 0, 5 Teilen a-Tocopherol wird zum Sieden erhitzt und das Benzol abdestilliert. Das entstehende Wasser wird aus dem Destillat abgezogen und das destillierte Benzol kontinuierlich in das Reaktionsgefäss zurück- geführt. Wenn keine Wasserbildung mehr auftritt, wird abgekühlt und die rotgelbe Benzollösung zunächst mit wässriger Bicarbonatlösung und dann mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Benzol verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 165 Teile 5- [2', 6', 6'-Trimethy]- cyclohexen- (2')-yliden- (1')]-3-methyl-pentadien-1, 3 (VIII) vom Kp.0.1 72¯C, ?max (Hexan) 313 mlt,.
100 Teile des 5- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen (2')-yliden-(1')]-3-methyl-pentadien-1, 3 (VIII) werden mit 150 Teilen Triphenylphosphin-hydrochlorid in 200 Teilen Dimethylformamid 12 Stunden bei + 10 C gerührt. Dann wird die gelbe L¯sung auf -10 C abgekühlt. Nun lässt man gleichzeitig aus getrennten Vorratsgefässen 40 Teile Tiglinaldehyd und 87 Teile einer 30%igen methanolischen Natriummethylatlösung langsam zufliessen. Man rührt noch 30 Minuten bei-10 C und 2 Stunden bei + 200 C.
Dann werden 110 Teile 10 /oige Schwefelsäure zugesetzt. Es fällt ein 01 aus, das mit Petroläther extrahiert wird. Die Petrolätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat bei +5¯c
12 Stunden getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird durch eine Säule mit Aluminiumoxyd (Aktivität 2 nach Brockmann) filtriert und vom Petroläther durch Destillation befreit. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält etwa 40 Teile Aus gangsmaterial (VIII) zur ck.
Bei Kp.0.005 135 bis 140 C destillieren 55 Teile Axerophten (Desoxy Vitamin-A), die beim Stehen bei niedriger Temperatur langsam kristallisieren und nach Umkristallisieren aus Acetonitril einen Fp. von 75 bis 76 C zeigen, 325 mu, s = 48 000 (Methanol).
Beispiel 15 100 Teile 5-[2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2') yliden- (1')]-3-methyl-pentadien-1, 3 (VIII) werden mit 180 Teilen Triphenylphosphin-hydrobromid in 200 Teilen Dimethylformamid 6 Stunden bei + 15 C gerührt. Man kühlt die gelbe L¯sung auf-10¯C und lϯt, wie unter Beispiel 14 beschrieben, 80 Teile ss-Formyl-crotonsäureäthylester, gelöst in 80 Teilen Dimethylformamid, und 87 Teile einer 30 % igen methanolischen Natriummethylatlösung langsam zulaufen. Nach analoger Aufarbeitung, wie unter Beispiel 14 beschrieben, werden 30 Teile unumgesetztes Ausgangsmaterial und 75 Teile Vitamin-A-Säureäthylester vom Kpeooos 165 bis 170 C erhalten.
Die Verseifung des so erhaltenen Esters liefert all-trans-Vitamin-A-Säure vom Fp. 178 bis 179 C, ?max 351 bis 352 m,, z, E = 41000 (Methanol).
Beispiel 16
100 Teile 5- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2') yliden- (1')]-3-methyl-pentadien-1, 3 werden mit 150 Teilen Triphenylphosphin-hydrochlorid in 200 Teilen Dimethylformamid 24 Stunden bei Zimmertemperatur ger hrt. Dann werden der gelben L¯sung 60 Teile ,-Formyl-crotonsäure zugesetzt. Nach Kühlung auf -20¯C lϯt man 242 Teile einer 30 % igen methanolischen Natriummethylatlösung zufliessen. Es wird noch 4 Stunden bei 0 C gerührt und darauf das Reaktionsgemisch auf Eis und überschüssige 10 % ige Phosphorsäure gegossen. Man extrahiert mit Ather, wäscht die rotgelbe ätherische L¯sung mit Wasser und schüttelt mit 50/o igem Ammoniak aus.
Die fahlbraune ammoniakalische L¯sung wird mehrfach mit Ather ausgeschüttelt und dann unter Eis kuhlung mit 10 % iger Schwefelsäure angesäuert, wobei die Vitamin-A-Säure teils kristallin ausfällt. Die ausgefallene Säure wird in Ather aufgenommen, die gelbe Atherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und der Ather abdestilliert.
Den Rückstand digeriert man mit eiskaltem Methanol und saugt ab. Man erhält 40 Teile Vitamin-A-Säure, die nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol einen Fp. von 178 bis 179 C, ?max 351 bis 352 mali., 40 000 (Methanol) zeigt.
Beispiel 17
200 Teile 5- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2') yliden- (I')]-3-methyl-pentadien-1, 3 werden mit 300 Teilen Triphenylphosphin-hydrochlorid in 400 Teilen Dimethylformamid 12 Stunden bei + 10 C ger hrt.
Aus zwei getrennten Vorratsgefässen werden nun gleichzeitig 174 Teile einer 30 /oigen methanolischen Natriummethylatlösung und einer L¯sung von 160 Teilen R-Acetoxy-a-methyl-crotonaldehyd (Kp. 15 95 bis 97 C) in 110 Teilen Dimethylformamid getropft.
Durch Kühlen wird die Reaktionslösung auf-10 C gehalten. Man rührt noch 5 Stunden bei 0 C und säuert mit verdünnter Phosphorsäure an. Die hellgelbe ölige Suspension wird nun mit Petroläther extrahiert. Den Petrolätherauszug wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat auf ein Volumen von etwa 400 Teilen ein. Diesen Petrolätherextrakt filtriert man durch eine Aluminiumoxydsäule (Aktivität 2 bis 3 nach Brockmann). Das Filtrat wird unter Stickstoff im Vakuum vom Petroläther und in einer Kurzweg destillationsanlage bei 70 C und 0, 001 Torr von niedersiedenden Anteilen befreit.
Der verbleibende Rückstand beträgt 150 Teile und zeigt imaX 324 bis 325 mli., e = 33 000 (Isopropanol). Das so erhaltene Vitamin-A-acetat-Konzentrat kann durch chromatographische Adsorption weiter gereinigt werden. 50 Teile werden in 75 Teilen Hexan gelöst und an Alu miniumoxyd (nach Brockmann, AktivitÏt 3 bis 4) chromatographiert.
Nach einem Vorlauf, der im wesentlichen aus unumgesetztem Ausgangsmaterial besteht, wird reines all-trans-Vitamin-A-acetat eluiert, das beim Stehenlassen in wenig Methanol bei + 50 C teilweise kristallisiert, Fp. 57 bis 58 C, nmx325mM,s = 47 000 (Isopropanol) ; die Ausbeute beträgt 12 Teile.
Beispiel 18
88 Teile Vinyl werden in 300 Teilen Benzol nach Zugabe von 0, 1 Teil p-Toluolsulfosäure in der unter Beispiel 14 beschriebenen Weise der Wasserabspaltung unterworfen. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung und dem Ausschütteln mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand ohne weitere Reinigung mit 106 Teilen Triphenylphosphin verrührt.
Zu dem breiartigen Gemisch wird bei 0 C unter Stickstoff die L¯sung von 21 Teilen Chlorwasserstoffgas in 220 Teilen Methanol zugetropft. Diese Reaktionslösung wird 18 Stunden bei Raumtempe- ratur gerührt und dann gleichzeitig mit einer L¯sung von 32 Teilen Kaliumhydroxyd in 150 Teilen Methanol bei-15 C unter Stickstoff zu einer Mischung von 68 Teilen, B-Formyl-crotonsäureäthylester und 40 Teilen Methanol getropft. Danach wird noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Petroläther extrahiert. Die vereinigten Petrolätherauszüge werden mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Petroläthers bleiben 49 Teile an rohem Vitamin-A-säure-äthyl- ester im Rückstand.
(?max = 353 mÁ, e = 22 000 in Methanol.)
Beispiel 19
200 Teile 5- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')yliden- (1')]-3-methyl-pentadien- (1, 3) werden in 500 Teilen Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 330 Teilen Triphenylphosphinhydrobromid unter Oberleiten von Stickstoff 36 Stunden bei Zimmertemperatur ger hrt. Man gibt 100 Teile a-Methylacrolein zu und kühlt die klare L¯sung auf-5 C.
Unter kräftigem Rühren und unter Kühlung tropft man dann ziemlich schnell eine L¯sung von 54 Teilen Natriummethylat in 180 Teilen Methanol zu. Man rührt noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, berschichtet mit 300 Teilen Petrol äther und setzt 150 Teile einer 10 % igen Phosphorsäure hinzu. Nach gründlichem Mischen trennt man die hellgelb gefärbte Petrolätherlösung ab. Diese Massnahme wiederholt man dreimal, wäscht die vereinigten Petrolätherlösungen mehrfach gut mit Wasser und trocknet bei-5"C 12 Stunden über Natriumsulfat. Nach Filtration wird destilliert.
Man erhält 155 Teile 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl (1')]-2, 6-dimethyl-octatetraen- (1, 3, 5, 7) vom Kp. 0, 05
135 bis 138 C, (Hexan) 319 mÁ, e = 44 000 als hellgelbes, sehr autoxydables O1.
Beispiel 20
200 Teile 5- [2', 6', 6'- Trimethyl-cyclohexen-(2') yliden- (1')]-3-methyl-pentadien- (1, 3) werden in 500
Teilen Dimethylformamid mit 265 Teilen Triphenyl phosphin 36 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt ; dann werden 36 Teile Chlorwasserstoff, gelost in 150 Teilen Methanol (HCl-Gehalt titrimetrisch ermittelt), zugesetzt und 3 Stunden gerührt. Es bildet sich eine klare L¯sung, die nach Zugabe von 80 Teilen Ameisensäureäthylester auf 0 C abgekühlt und schnell mit einer L¯sung von 60 Teilen Natrummethylat in 200 Teilen Methanol versetzt wird. Man rührt noch 12 Stunden bei Zimmertemperatur, überschichtet mit 250 Teilen Petroläther und verfährt weiter, analog wie unter Beispiel 19 beschrieben.
Man erhält 120 Teile 6- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclo hexen-(l')-yl-(l')]-l-äthoxy-4-methyl-hexatrien-(1, 3, 5) vom Kp. 0.05 110 bis 113 C.
Beispiel 21
200 Teile 5- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2') yliden- (1')]-3-methyl-pentadien- (1, 3) werden mit 300 Teilen Triphenylphosphin-hydrochlorid versetzt und nach Zugabe von 400 Teilen Acetonitril 48 Stunden bei Zimmertemperatur ger hrt. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck weitgehend ab und löst das erhaltene hellgelbe, zähe 01 in einem Gemisch von 500 Teilen Methanol/Benzol (1 : 1).
Die L¯sung kühlt man auf + 5 C ah und tropft, getrennt, aber gleichzeitig, 120 Teile a-Methyl-, B- äthoxy-acrolein und eine 56 Teile Natriummethylat in 180 Teilen Methanol enthaltende L¯sung zu.
Während des Zutropfens hält man die L¯sung auf -t 5 bis-F 10 C. Man riihrt noch 5 Stunden bei Zimmertemperatur und fügt 100 Teile Wasser hinzu.
Die Benzollösung wird abgetrennt und die wässrige Schicht mehrfach mit Petroläther extrahiert. Die vereinigte Benzol-Petroläther-Lösung wird mit Wasser gewaschen, 12 Stunden bei 0 C über Natriumsulfat getrocknet und über eine kleine Aluminiumoxyd- säule (standardisiert nach Brockmann) filtriert. Das Filtrat wird im Hochvakuum destilliert.
Man erhält 170 Teile 8- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (l')-yl-(1')]-2, 6-dimethyl-1-äthoxy-octatetraen- (1, 3, 5, 7) vom Kp. 0,,, Ol 135 bis 140 C.
Beispiel 22
100 Teile 5- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2') yliden- (1')]-3-methyl-pentadien- (1, 3) werden in 250 Teilen Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 115 Teilen Triphenylphosphin-hydrobromid unter Uberleiten von Stickstoff 36 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann fügt man 90 Teile 7-Carboxy-2, 6-dimethyl-heptatrien- (2, 4, 6)-al-(1) (erhalten durch Verseifung des nach der britischen Pa tentschrift Nr. 784628 herstellbaren Athylesters, F. 193 bis 194 C) zu und rührt bis zur klaren Lösung. Man kühlt nun auf-20 C und tropft unter kräftigem Rühren und unter Kühlung schnell eine L¯sung von 40 Teilen Natriumhydroxyd in 200 Teilen Methanol zu.
Es erfolgt eine heftige exotherme Reaktion, und die Temperatur steigt bis auf + 30 C an. Man rührt die dunkle L¯sung noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur, kühlt erneut auf-10¯C ab und neutralisiert mit 10 /oiger Schwefelsäure bis zur kongosauren Reaktion. Es bilden sich feine hellorange Kristalle von 13-[2', 6', 6'-Trimethyl cyclo- hexen- (1')-yl- (1')]-3, 7, 11-trimethyl-tridecahexaen- (2, 4, 6, 8, 10, 12)-saure- (1) (Homoisopreno-Vitamin-A Saure). Man filtriert ab und wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Isopropanol um. Man erhält 95 Teile Homoisopreno-Vitamin-A-Säure in Form orangeroter Nadeln vom F. 186 bis] 880C, i ax (Methanol) 397 m e e = 68 000.
Beispiel 23
100 Teile 5- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2') yliden- (1')]-3-methyl-pentadien- (1, 3) werden in 250 Teilen Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 115 Teilen Triphenylphosphin-hydrobromid unter Oberleiten von Stickstoff 36 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man fügt 30 Teile 2, 7-Di methyl-octatrien-(2, 4, 6)-dial-(1, 8) hinzu, rührt, bis klare L¯sung eingetreten ist, und versetzt schnell und ohne Kühlung mit einer L¯sung von 30 Teilen Natriummethylat in 100 Teilen Methanol. Es tritt unter Dunkelfärbung heftige Reaktion ein (bis + 50 C).
Man rührt noch 3 Stunden und saugt die ausgefallenen roten Kristalle ab. Diese werden in wenig Benzol gelöst ; die L¯sung wird mit etwa der fünffachen Menge Äthanol vermischt. Beim Stehen kristallisieren 28 Teile all-trans-ss-Carotin vom F. 178 bis 179¯C, ?max (Hexan) 452 m, u (E = 148 000) und 481 mt (e = 133 000) aus. Die Mutterlauge wird mit 80 Teilen 10 % iger Phosphorsäure versetzt und mit Benzol mehrfach extrahiert. Die tiefrote Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und 2 Stunden mit einem Körnchen Jod unter Rückflusskühlung gekocht. Dann wird mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen und das Benzol im Vakuum bis auf einen kleinen Rest abdestilliert.
Nach Zugabe von MethanollAthanol-Gemisch kristallisieren nochmals 8 Teile all-trans-4-Carotin aus.
Beispiel 24
100 Teile 5- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2') yliden- (1')]-3-methyl-pentadien- (1, 3) werden in 250 Volumteilen Dimethylformamid gelöst. Dann werden 155 Teile Tritolylphosphin eingetragen und bis zur klaren L¯sung gerührt.
Nach Abkühlung auf 0 C tropft man eine L¯sung von 18 Teilen Salzsäuregas in 100 Volumteilen Methanol (Gehalt titrimetrisch bestimmt) langsam u und rührt noch 8 Stunden bei 0 C. Man gibt nunmehr 60 Teile a-Methyl-,-äthoxy- crotonaldehyd (hergestellt durch Umsetzung von Athoxyglykolaldehyddiäthylacetat mit Propenyläthyl- äther in Gegenwart von Zinkchlorid und saurer Hydrolyse des Reaktionsproduktes), ein farbloses, etwas stechend riechendes 51 vom Kp. 15 74 bis 78 C, zu und tropft ziemlich schnell eine L¯sung von 35 Teilen Natriumäthylat, in 100 Teilen Alkohol gel¯st, ein.
Man rührt noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur und fügt 100 Volumteile 100/oigne Schwefelsäure zu. Durch Extraktion mit Petroläther wird das Reaktionsprodukt isoliert. Die Petrolätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säule mit Aluminiumoxyd (400 Teile) (Aktivität nach Brockmann 3) filtriert. Man fängt vom Filtrat den Anteil auf, der mit Antimontrichlorid in Chloroform bei der Tüpfelprobe eine reine kornblumenblaue Färbung gibt. Nach Verdunsten des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein goldgelbes öl, das aus Vitamin-A-äthyläther besteht. ?max 325 mÁ (Hexan) e = 33 000, Ausbeute 42 Teile.
Beispiel 25
100 Teile 5- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen-(2')yliden- (1')]-3-methyl-pentadien- (1, 3) werden in 250 Volumteilen Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 150 Teilen Triphenylphosphin-hydrochlorid 8 Stunden bei + 5 C gerührt. Dann werden 24 Teile Natriumacetylid zugegeben und 48 Stunden bei -5 C gerührt. Zu der tief violett gefärbten L¯sung tropft man bei 0 C 60 Teile ss-Formyl-crotonsäure- butylester (Kp. 15 110 C) und rührt 10 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach Zugabe von 200 Volumteilen 10 % iger Phosphorsäure wird mit Petroläther extrahiert.
Die dunkelgelbe Petrolätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine mit 500 Teilen Aluminiumoxyd (nach Brockmann Aktivität 2 bis 3) gefüllte Säule filtriert. Das Filtrat befreit man vom Lösungsmittel durch Destillieren im Vakuum. Der R ckstand, 35 Teile, zeigt/). max (Methanol) 351 bis 352 mu, e = 36 000 und besteht aus Vitamin-A-Säurebutyl- ester. Eine Probe wird alkalisch verseift und liefert all-trans-Vitamin-A-SÏure vom Fp. 179 bis 180 C (aus Cyclohexan).
Beispiel 26
Zu einem Gemisch von 40 Teilen 5- [2', 6', 6' Trimethyl-cyclohexen- (2')-yliden- (1')]-3-methyl pentadien- (1, 3) und 52 Teilen Triphenylphosphin werden bei 5 C unter Stickstoffatmosphäre 150 Vo lumteile 1, 4-normale methanolische Schwefelsäure getropft. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden bei 0 C 30 Teile ss-Formyl-crotonsäuremethylester in 30 Teilen Methanol und anschliessend 200 Volumteilen einer 3-normalen methanolischen Ammoniaklösung zugegeben. Die L¯sung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Petroläther so lange extrahiert, bis der Extrakt mit Carr-Price-Reagens keine violettrote Färbung mehr zeigt.
Die vereinigten Extrakte werden neutral gewaschen und über Na 2 S04 getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Petroläthers bleiben 32 Teile roher Vitamin-A-Säuremethylester als Ol mit 353 mit, e = 15 000.
Beispiel 27
Zu einem Gemisch von 27 Teilen 5- [2', 6', 6' Trimethyl-cyclohexen- (2')-yliden- (1')]-3-methyl pentadien- (l, 3), 34 Teilen Triphenylphosphin und 40 Teilen Methanol werden unter Stickstoff 100 Volumteile einer 1, 3-normalen methanolischen L¯sung von p-Toluolsulfosäure bei +10"C getropft. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann bei + 10 C mit 16 Teilen, B-Formyl- crotonsäuremethylester und anschliessend mit 11, 5 Teilen Piperidin versetzt. Die Temperatur steigt dabei bis etwa + 30 C an. Es wird noch 6 Stunden gerührt bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird mit 30 Teilen Wasser versetzt und erschöpfend mit Petroläther extrahiert.
Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird der Petroläther abdestilliert. Der R ckstand besteht aus Vitamin-A-SÏuremethylester, Kp. 0005 150 bis 155"C, Ausbeute 9 Teile.
Beispiel 28
Zu einem Gemisch von 40 Teilen 5-[2', 6', 6' Trimethyl-cyclohexen- (2')-yliden-3-methyl- pentadien- (1, 3) und 52 Teilen Triphenylphosphin werden bei 00 C 150 Volumteile 1, 4-normale methanolische Salzsäure getropft. Das Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann gleichzeitig mit der Suspension von 8 Teilen Calciumhydroxyd in 60 Teilen Methanol bei-250 zur L¯sung von 30 Teilen/3-Formyl-crotonsäuremethyl- ester in 30 Teilen Methanol getropft. Die Reaktionslösung wird noch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mehrmals mit Petroläther extrahiert. Die vereinigten Petrolätherauszüge werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Petroläthers bleiben 20 Teile roher Vitamin-A-Säuremethylester als öliger Rückstand. 354 ma, s = 17 200.
Beispiel 29
25 Teile eines 60 % igen Konzentrates 9-[2', 6', 6' Trimethyl-cyclohexen-(2')-yliden-(1')]-3, 7-dimethyl nonatetraen- (1, 3, 5, 7) [Anhydrovitamin A (X)], 25 Teile Triphenylphosphin und 30 Teile Methanol werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt.
Man tropft dazu 50 Volumteile 2, 2-normale methanolische Schwefelsäure und rührt noch 5 Stunden bei Raumtemperatur. Diese L¯sung tropft man gleichzeitig mit 50 Volumteilen 2, 2-normaler methanolischer Kalilauge bei 0 C unter Stickstoff zu einer Suspension von 14 Teilen 7-Carbäthoxy-2, 6-dime thyl-heptatrien-(2, 4, 6)-al-(1) in 60 Teilen Methanol und rührt das Reaktionsgemisch noch 15 Stunden bei Raumtemperatur. Dabei fallen 14 Teile des Athylesters der 17- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen (1')-yl- (1')]-3, 7, 11, 15-tetramethyl-heptadecaoctaen (2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16)-säure-(1) (XVI) aus, die abfiltriert werden. Sie enthalten noch anorganische Salze.
(Fp. nach Umkristallisieren aus Alkohol : 132¯C, ?max = 436 mÁ, 462 mlt ; c436 = 100 200.) Die Mutterlauge enthält weitere 6 Teile dieses Esters, die daraus durch Versetzen mit Wasser und Extraktion Gemisches mit ¯ther gewonnen werden k¯nnen.
Beispiel 30
90 Teile eines 60 % igen Konzentrates aus 9- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (2')-yliden- (1')]-3, 7 dimethyl-nonatetraen- (1, 3, 5, 7) und 90 Teile Triphenylphosphin werden mit 100 Teilen absolutem Alkohol unter Stickstoff gerührt. Dazu werden bei Raumtemperatur 70 Volumteile 5-normale alkoholische Salzsäure getropft. Das Gemisch wird 24 Stunden gerührt und dann unter Stickstoff gleich- zeitig mit 90 Volumteilen alkoholischer 4-normaler Kalilauge zur L¯sung von 60 Teilen Vitamin-Aaldehyd in 60 Teilen absolutem Alkohol bei 0 C getropft. Nach zweistündigem Rühren wird vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit Cyclohexan extrahiert, nachdem 40 Teile Wasser zugesetzt worden sind.
Der Niederschlag wird ebenfalls mit Cyclohexan und Wasser in L¯sung gebracht. Die vereinigten Cyclohexanschichten werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand beträgt 150 Teile. Er wird aus Benzol/Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 35 Teile -Carotin vom Fp. 176 C.
Beispiel 31
28 Teile Anhydro-Vitamin-A werden gemeinsam mit 36 Teilen Triphenylphosphin-hydrochlorid in 130 Volumteilen Dimethylformamid suspendiert und bei + 10 C 12 Stunden gerührt. Die danach klare gelbrote L¯sung wird auf 0 C abgekühlt, und aus, zwei getrennten Tropftrichtern lässt man 14 Teile Formyl-crotonsäureäthylester, in 50 Volumteilen Dimethylformamid gelöst, und gleichzeitig eine etwa 30 /0lige Lösung von 8 Teilen Natriummethylat in Methanol zulaufen. Weiter verfährt man wie im Beispiel 29 beschrieben. Man erhält 14, 5 Teile Homo-isopreno-Vitamin-A-säureäthylester vom Fp.
111¯C, ?max (Methanol) 399 ma, 74 200.
Beispiel 32
28 Teile Anhydro-Vitamin-A und 26 Teile Triphenylphosphin werden in 100 Teilen Dimethylformamid gelöst und bei 0 C langsam eine L¯sung von 3, 6 Teilen Salzsäuregas in 40 Volumteilen Methanol (HCl-Gehalt titrimetrisch bestimmt) zugetropft. Man rührt noch 12 Stunden bei + 5 C und füg 10 Teile trans--Formyl-crotonsäure (Fp. 660 C, durch alkalische Verseifung des Diäthylacetals des , B-Formyl-crotonsäureäthylesters und Entacetalisie- rung des Reaktionsproduktes erhalten) hinzu. Man kühlt dann auf-5¯C ab und fügt schnell eine etwa 30 /0ige Lösung von 20 Teilen Natriummethylat in Methanol hinzu. Es erfolgt eine heftige exotherme Reaktion.
Man rührt noch 15 Minuten bei Zimmertemperatur, fügt 40 Volumteile Isopropanol hinzu und säuert mit 10"/piger Schwefelsäure bis zur kongosauren Reaktion an. Man rührt noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur und saugt dann die ausgefallenen orangeroten Kristalle ab. Man erhält 13 Teile 13- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1-yl- (1')]-3, 7, 11-trimethyl-tridecahexaen- (2, 4, 6, 8, 10, 12) säure-(l) (Homo-isopreno-Vitamin-A-Säure) in Form feiner orangeroter Nadeln (nach Umkristallisieren aus Isopropanol), Fp. 186 bis 188 C, ?max (Methanol) 396 m, u, ± = 68 000.