CH375711A - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Piperidin-carbonsäureamiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     hT-substituierten        Piperidin-carbonsäureamiden       Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah  ren zur Herstellung von     N-substituierten        Piperidin-          carbonsäureamiden    der Formel:  
EMI0001.0006     
    in der     R1    einen geraden oder verzweigten     aliphati-          schen    oder zyklischen Kohlenwasserstoffrest mit  höchstens 8     Kohlenstoffatomen    darstellt.  



       R2    bezeichnet Wasserstoff oder einen Kohlen  wasserstoffrest mit höchstens 2     Kohlenstoffatomen.          R,    ist     Wasserstoff    oder ein Kohlenwasserstoff  rest mit höchstens 2     Kohlenstoffatomen,    wobei     R2     und     R,    zusammen höchstens 3     Kohlenstoffatome     haben.  



  R4     R8    bedeuten Wasserstoff oder     Alkylgruppen     mit höchstens 2     Kohlenstoffatomen,    wobei  R4     R8    zusammen höchstens 4     Kohlenstoffatome     aufweisen.  



  Die genannten     N-substituierten        Piperidin-carbon-          säureamide    haben sich als besonders gute Lokalan  ästhetika     erwiesen,    und sind bereits teilweise durch  das schwedische Patent Nr. 161519 bekannt.  



  Die genannten     Amide    können     beispielsweise    da  durch hergestellt werden, dass das entsprechende       Pyridincarbonsäureamid    erst hydriert und danach       alkyliert    wird. Beim Hydrieren hat man dabei eine  zwischen     90-1001/o    liegende Ausbeute erhalten und       beim        Alkylieren        eine        zwischen        80-90%        liegende     Ausbeute erzielt.

      Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein Verfah  ren zur Herstellung der     genannten        Amide,    das eine  bessere Ausbeute ergibt.  



  Nach der     Erfindung    wird ein entsprechendes     Pyri-          dincarbonsäureamid    zunächst mit einem entsprechen  den     Quaternisierungsmittel    behandelt, so dass der  Stickstoff des     Pyridins        quaterniert    wird, und sodann  hydriert.  



  Die erhaltenen     quaternären    Verbindungen be  sitzen folgende Formel:  
EMI0001.0049     
    Die     Quaternisierung    findet     vorzugsweise    bei     einer     zwischen 50-200  C liegenden Temperatur während  einer Zeit von     1/2-20        Stunden    statt.  



  Die Ausbeute an der     quaternären    Verbindung  ist hoch und liegt zwischen     90-10011/a.    .  Die Ausbeute bei der Hydrierung ist die gleiche  wie die bei der     früher    genannten Hydrierung. Das  bei der Hydrierung anfallende Salz     kann        mit    Lauge       behandelt    werden, so     dass    man die freie     Piperidin-          verbindung    bekommt.

   Die freie     Piperidinverbindung          kann        danach    in     ein    zur Verwendung bei     Injektionen     geeignetes     Salz    umgewandelt werden, das in einem  zum Injizieren geeigneten Lösungsmittel, beispiels  weise Wasser,     löslich    ist. Als Beispiel von geeigne  ten     Quaternisierungsmitteln    können     Dialkylsulfate,          Alkylhalogenide    und     p-Toluolsulfonsäurealkylester     genannt werden.

        Das     Quaternisieren    geschieht     zweckmässigerweise     durch Erwärmen des     Pyridincarbonsäureamids    mit  dem     Quaternisierungsmittel.     



  Die Hydrierung geschieht am besten auf die  Weise, dass das zu hydrierende     Amid    vor dem  Hydrieren in einem Lösungsmittel, beispielsweise  Essigsäure oder Wasser, gelöst wird. Die Lösung ent  hält in der Regel auch einen Katalysator, beispiels  weise Platinoxyd.  



  <I>Beispiel 1</I>  226 Gewichtsteile     Pikolinsäure-2,6-xylidid    werden  zusammen mit 126 Gewichtsteilen     Dimethylsulfat     und 500 Gewichtsteilen     ',Cylol    erhitzt. Die     Methylie-          rung    geschieht während 4 Stunden bei 130-135 .  Danach werden weitere 500 Gewichtsteile     Xylol          zugesetzt,    und die Mischung wird gekühlt. Das ge  bildete Salz wird abgesaugt,     mit        Xylol    gewaschen  und getrocknet.

   Die Ausbeute beträgt etwa 345 g       oder        98%.        Der        Schmelzpunkt        liegt        zwischen        169     bis 171  C.  



  Die     quaternäre    Verbindung wird zu einer       25Qhiigen    Lösung in Essigsäure gelöst und Platin  oxydkatalysator wird zugesetzt. Die Hydrierung ge  schieht bei 5 atü und 30-60 , bis die berechnete  Menge Wasserstoffgas     absorbiert    ist. Danach wird  der Katalysator     abfiltriert    und die Essigsäure im  Vakuum abgedampft. Der aus Öl bestehende Rest  wird in<B>700</B> Gewichtsteilen warmen Wassers gelöst  und mit Kohle behandelt. Die     hydrierte    Base wird  mit starker Lauge gefällt, bis ein     pH-Wert    von 12  erhalten wird. Nach dem     Abfiltrieren,    Waschen mit  Wasser und Trocknen erhält man eine Ausbeute vor.

    95-960/a     N-Methyl-pipekolinsäure-2,6-xylidid.    Das       Xylidid    hat einen bei etwa 150-152  C liegenden       Schmelzpunkt.     



  <I>Beispiel 2</I>  226 Gewichtsteile     Pikolinsäure-2,6-xylidid    wer  den während einer Stunde bei 100  mit 184 Ge  wichtsteilen     n-Butyljodid    und 400 Gewichtsteilen       Toluol    erhitzt. Es werden 400 Gewichtsteile     Toluol     zugesetzt und das     Salz    wird abgetrennt. Die rohe       quatemäre    Verbindung wird in Wasser gelöst und  wie in Beispiel 1 hydriert. Nach dem Fällen der  Base mit Lauge erhält man     N-n-Butyl-pipekolin-          säure-2,6-xylidid        mit    einem bei 107-108  liegenden       Schmelzpunkt.    Ausbeute 900/0.  



  <I>Beispiel 3</I>       Pikolinsäure-2,6-xylidid    wird wie in Beispiel 2  mit     n-Hexylbromid    in Gegenwart von     Xylol        qua-          terniert.    Das Umsetzen erfolgt im Verlaufe von 18  Stunden bei einer zwischen 130-135  liegenden Tem  peratur.     Es    wird     Xylol    zugesetzt und das Salz wird  separiert. Die Hydrierung geschieht     in    Essigsäure  lösung. Nachdem die Essigsäure     abdestilliert    wor  den ist, wird der Rest in Wasser gelöst und die  Base mit Lauge gefällt.

   Das erhaltene     N-n-Hexyl-          pipekolinsäure-2,6-xylidid    hat einen bei 72-74      lie-          genden        Schmelzpunkt.        Die        Ausbeute        beträgt        89%.       <I>Beispiel 4</I>       Pikolinsäure-2,6-xylidid    wird wie in Beispiel 2  mit     n-Oktylbromid        quaterniert.    Nach der Hydrie  rung wird die Base gefällt, die aus     N-n-Oktyl-pipe-          kolinsäure-2,6-xylidid    besteht und deren Schmelz  punkt zwischen 54-55  liegt.

   Die Ausbeute     be-          trägt        87%.     



  <I>Beispiel 5</I>  212 Gewichtsteile     Pikolinsäure-4-methyl-anilid     werden wie in Beispiel 1 durch Erhitzung mit 154  Gewichtsteilen     Diäthylsulfat    und 500 Gewichtsteilen       Xylol        quaterniert.    Das erhaltene     Salz    wird mit Pla  tinoxyd als Katalysator in     Essigsäurelösung    hydriert.  Nach der Hydrierung wird die Base mit Lauge ge  fällt. Der     Schmelzpunkt    des erhaltenen     N-Äthyl-          p,ipekolinsäure-4-methyl-anilids    liegt bei 88-90 . Die       Ausbeute        beträgt        87%.     



  <I>Beispiel 6</I>  212 Gewichtsteile     Pikolinsäure-2-methyl-anilid     werden wie in Beispiel 2 mit 184 Gewichtsteilen       n-Butyljodid        quaterniert.    Nach der Hydrierung wird       N-n-Butyl-pipekolinsäure-2-methyl-anilid    als Öl ge  fällt. Die Ausbeute beträgt 920/a.    <I>Beispiel 7</I>  240 Gewichtsteile     Pikolinsäure-mesidid    werden  wie in Beispiel 1     mit    154 Gewichtsteilen     Diätylsul-          fat    und 500 Gewichtsteilen     Xylol    erhitzt.

   Nach der  Hydrierung erhält man     N-Äthyl-pipekolinsäure-          mesidid,    dessen     Schmelzpunkt    bei 117-118  C liegt.  Die Ausbeute beträgt     930/9.     



  <I>Beispiel 8</I>  240 Gewichtsteile     Pikolinsäure-mesidid    werden  wie in Beispiel 3 beschrieben während 18 Stunden  bei 130-135  C mit 151 Gewichtsteilen     n-Amyl-          bromid        quaterniert.    Nach der Hydrierung erhält man       N-n-Amyl-pipekolinsäure-mesidid,    dessen Schmelz  punkt bei 92-94  liegt.

   Die Ausbeute beträgt     8811/o.     <I>Beispiel 9</I>  226 Gewichtsteile     Pikolinsäure-2-äthyl-anilid    wer  den wie in Beispiel 1 mit 154 Gewichtsteilen     Diäthyl-          sulfat    und 500 Gewichtsteilen     Xylol        quaterniert.     Nach der Hydrierung wird die Base gefällt, die  aus     N-Äthyl-pipekol:insäure-2-äthyl-anilid    besteht und  deren Schmelzpunkt bei 94-950/0 liegt. Die Ausbeute       beträgt        87%.     



  <I>Beispiel 10</I>  254 Gewichtsteile     Pikolinsäureduridid    =     Pikolin-          säure-2,3,5,6-tetramethylanilid    werden wie in Bei  spiel 1 mit 126 Gewichtsteilen     Dimethylsulfat        qua-          terniert.    Nach der Hydrierung wird die Base gefällt,  die aus     N-Methyl-pipekolinsäureduridid    besteht. Die  Ausbeute beträgt     840/m.    Schmelzpunkt l85-187 .

    <I>Beispiel 11</I>  240 Gewichtsteile     4-Methyl-pikolinsäure-2,6-          xylidid    werden wie in Beispiel 1 mit 126 Gewichts-      teilen     Dimethylsulfat        quaterniert.    Nach der Hydrie  rung erhält man die Base, die aus     N-Methyl-4-          methyl-pipekolinsäure-2,6-xylidid    besteht, dessen  Schmelzpunkt bei 169-171  liegt. Die Ausbeute be  trägt 85     0/e.     



  <I>Beispiel 12</I>  254 Gewichtsteile     5-Äthyl-pikolinsäure-2,6-xyh-          did    werden wie in Beispiel 1 mit 154 Gewichtsteilen       Diäthylsulfat        quaterniert.    Nach der Hydrierung er  hält man die Base, die aus     N-Athyl-5-äthyl-pipeko-          linsäure-2,6-xylidid    besteht, dessen Schmelzpunkt bei  123-124  liegt.

   Die Ausbeute beträgt     831/o,.       <I>Beispiel 13</I>  240 Gewichtsteile     6-Methyl-pikolinsäure-2,6-xyli-          did    werden wie in Beispiel 1 mit 126 Gewichtsteilen       Dimethylsulfat        quaterniert.    Nach der Hydrierung er  hält man die Base, die aus     N-Methyl-6-methyl-          pipekol.insäure-2,6-xylidid    besteht, dessen Schmelz  punkt 179-181  liegt.

   Die Ausbeute beträgt     8211/o.       <I>Beispiel 14</I>  254 Gewichtsteile     4-Methyl-6-äthyl-pikolinsäure-          2-methyl-anilid    werden wie in Beispiel 1 mit 126  Gewichtsteilen     Dimethylsulfat        quaterniert.    Nach der  Hydrierung erhält man die Base, die aus     N-Methyl-4-          methyl-6-äthylpipekolinsäure-2-methylanilid    besteht.

         Die        Ausbeute        beträgt        80%.       <I>Beispiel 15</I>  240 Gewichtsteile     Pikolinsäure-mesidid    werden  während 12 Stunden bei 100  mit 186 Gewichts  teilen     p-Toluolsulfonsäure-methylester        in    800 Ge  wichtsteilen     Toluol    erhitzt. Das     quaternäre        Salz    wird  abgesaugt, getrocknet, in Essigsäure gelöst und bei  5     atü    und 60-70  in     Gegenwart    von Platinoxyd  hydriert.

   Nachdem das Platinoxyd     abfiltriert    wor  den ist, wird die Essigsäure im Vakuum     abdestilliert     und der Rest in Wasser gelöst, wonach die freie  Base mit Natronlauge ausgefüllt wird. Der Schmelz  punkt der Base, die aus     N-Methyl-pipekolinsäure-          mesidid    besteht, liegt bei 147-149 . Die Ausbeute       beträgt        85%.     



  <I>Beispiel 16</I>  226 Gewichtsteile     Nikotinsäure-2,6-xylidid    wer  den wie in Beispiel 2 mit 184 Gewichtsteilen     n-Butyl-          jodid        quaterniert.    Nach der Hydrierung in wässriger  Lösung bei 5 atü und 50-60  erhält man die aus       N-n-Butyl-nipekotinsäure-2,6-xylidid        bestehende    Base  mit einem     Schmelzpunkt    von 114-115 . Die     Aus-          beute        beträgt        88%-.     



  <I>Beispiel 17</I>  226 Gewichtsteile     Isonikotinsäure-2,6-xylidid     werden in Beispiel 1 mit 154 Gewichtsteilen     Diäthyl-          sulfat        quaterniert.    Nach der Hydrierung in     wässriger     Lösung erhält man die aus     N-Äthyl-isonipekotin-          säure-2,6-xylidid    bestehende Base mit einem Schmelz  punkt von 180,5-181,5 .

   Die Ausbeute beträgt       901/0.       <I>Beispiel 18</I>       Pikolinsäure-2,6-xylidid    wird wie in Beispiel 2  mit     Isobutylbromid        quaterniert.    Nach der Hydrierung  erhält man die Base, die aus     N-Isobutyl-pipekolin-          säure-2,6-xylidid    besteht, dessen     Schmelzpunkt    bei  115-116  liegt. Die Ausbeute beträgt<B>850/e.</B>  



  <I>Beispiel 19</I>       Pikolinsäure-2,6-xylidid    wird wie in Beispiel 2  mit sekundärem     Oktyljodid        quaterniert.    Nach der  Hydrierung erhält man die Base, die aus N     sek.-          Oktyl-pipekolinsäure-2,6-xylidid    besteht und in Form  eines Öles vorliegt.

   Die Ausbeute beträgt     860/m.       <I>Beispiel 20</I>       Pikolinsäure-2,6-xylidid    wird wie     in    Beispiel 2  mit     Zyklopentylbromid        quaterniert.    Nach der Hydrie  rung erhält man die Base, die aus     N-Zyklopentyl-          pipekolinsäure-2,6-xylidid    besteht, dessen Schmelz  punkt bei 157-158  liegt.

   Die Ausbeute beträgt     8511/e.     <I>Beispiel 21</I>       Pikolinsäure-mesidid    wird wie in Beispiel 2 mit       Zyklohexylbromid        quaterniert.    Nach der Hydrierung  erhält man die Base, die aus     N-Zyklohexyl-pipe-          kolinsäure-mesidid    besteht und in Form eines Öles  vorliegt. Die Ausbeute     beträgt    83     0/m.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Piperidinkarbonsäureamiden der Formel: EMI0003.0091 in welcher R1 einen geraden oder verzweigten ali- phatischen oder zyklischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 2 Kohlenstoffatomen,

   wobei R2 und R3 zusammen höchstens 3 Kohlenstoffatome auf weisen, und R4 RB Wasserstoff oder Alkylgruppen mit höch stens 2 Kohlenstoffatomen, wobei R4 R8 zusammen höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisen, darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass das Pyridinkarbonsäureamid der Formel:

   EMI0003.0113 mit einem entsprechenden Quaternierungsmittel zur Reaktion gebracht wird, so dass der heterocychsche Stickstoff quaterniert wird, und dass die erhaltene Verbindung danach hydriert wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das bei der Hydnierung anfallende Salz mit einer Base, beispielsweise Natriumhydroxyd, zur Freisetzung der Base der Formel I behandelt wird.

   2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass die basenbehandelte Verbindung in ein vorzugsweise wasserlösliches, für Injektions zwecke geeignetes Salz, vorzugsweise Hydrochlorid, verwandelt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Quaternisierungsmittel ein Dialkylsulfat, p-Toluolsulfonsäurealkylester oder Al kylhalogenid verwendet wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Quaternisierung während einer Zeit von 1/2-20 Stunden bei einer zwischen 50 und 200 C liegenden Temperatur stattfindet.