CH375726A

CH375726A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH375726A
Application number: CH1523363A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler; Charles Dr Gansser
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1959-08-28
Filing date: 1959-08-28
Publication date: 1964-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.

Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Iminodibenzyle (10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]- azepine der Formel
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worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole R1 und R2 die Methylgruppe und das andere Wasser stoff, und R3 und R4 niedermoIekulare Alkylreste, welche auch unter sich direkt oder über ein Sauer stoffatom oder eine niedermolekulare "#,

lkanoyloxy- alkylimino- oder I-lydroxyalkyhminogruppe verbun- den - sein können, bedeuten, wertvolle pharmakolo gische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, sedative, anticonvulsive und antiemetische Wirksam keit besitzen.

Erfindungsgemäss stellt man die Verbindungen der Formel I her, indem man eine Verbindung der Formel
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bis zur Abspaltung von einem Mol Kohlendioxyd erhitzt. Die Verbindungen der Formel II sind ihrer- seits z.

B. durch Einwirkenlassen von Phosgen auf Verbindungen der Formel
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und Umsetzung der entstandenen, gegebenenfalls substituierten 5-Chlorcarbonyl iminodibenzyle mit basischen Alkoholen der Formel IV,
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erhältlich. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol,

Toluol und Xylol genannt seien, durchgeführt werden.

Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel 1I geeignete Verbindungen der Formel III sind neben dem Grundkörper Iminodibenzyl beispielsweise das 3,7Dichlor-iminodibenzyl sowie die monosubsti tuierten Verbindungen 3-Chlor-iminodibenzyl und 3-Brom-iminodibenzyl. Deren Herstellung kann z. B.

durch Behandlung von 3,5-Diacetyl-iminodibenzyl mit Stickstoffwasserstoffsäure nach Schmitt, gefolgt von partieller Hydrolyse der Acetaminoverbindung zum 3 Amino-5-acetyl-iminodibenzyl, Diazotierung desselben, Umsetzung der Diazoniumhalogenide mit Cuprihalogeniden nach Sandmeyer und Hydrolyse zu 3-Halogen-iminodibenzylen erfolgen.

Als basische Alkohole der Formel IV seien das y-Dimethylamino-n-butanol, y-Diäthylamino-n-butanol, y-Di-n-butylamino-n-butanol, y-Pyrrolidino-n-butanol, y Piperidino-n-butanol, y-Morpholino-n-butanol, -(4-Methyl-piperazino)-n- butanol, y-(4-Hydroxyäthyl-piperazino)-n-butanol und y-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-n-butanol sowie das y-Dimethylamino-ss-methyl-propanol,

y-Diäthylamino-ss-methyl propanol, y-Pyrrolidin-ss-methyl-propanol, y-Piperidino-ss-methyl-propanol, y-Morpholino-ss-methyl-propanol, y-(4-Methyl-piperazino) ss-methyl-propanol, y-(4-Hydroxyäthyl-piperazino) ss-methyl-propanol und y-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-ss-methyl-propanol genannt. Die erstere Gruppe von basischen Alko holen ist z.

B., ausgehend von 1,3-Butylenglykol, durch Umsetzung desselben mit Acetylchlorid zum 3-Chlor-n-butyl-acetat und Umsetzung des letzteren mit einem passenden sekundären Amin erhältlich.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure oder 8-Chlorotheophyllen, bilden die Verbindungen der Formel I Salze, welche zum Teilwasserlöslich sind.

Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile, sofern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel</I> 26,5 Teile 5-Chlorcarbonyl-iminodibenzyl (her gestellt aus Iminodibenzyl und Phosgen) in 200 Vo- lumteilen abs. Toluol werden innerhalb ungefähr einer Stunde zu 35 Teilen y-Dimethylamino-n-butanol getropft.

Nach der Zugabe wird das Reaktions gemisch während etwa 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, worauf es abgekühlt und mit Wasser zer setzt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, und die basischen Anteile werden mit 2n Salzsäure ausgezogen. Die saure Lö sung wird mit K.C03 Lösung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Rückstand stellt den rohen Imino- dibenzyl - 5 - carbonsäure-(y-dimethylamino-n-butyl)- ester dar.

Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird während etwa 6 Stunden in einem Ölbad auf 200-250 er hitzt, bis die C02 Entwicklung beendet ist. Hierauf wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wo bei das 5-(y-Dimethylamino-n-butyl)-iminodibenzyl bei 165 /0,02 Torr. übergeht.

Das mit äthanolischer Salzsäure bereitete Hydro- chlorid schmilzt bei 146-148 (aus Aceton).

In analoger Weise erhält man: 5-(y-Diäthylamino-n-butyl)-iminodibenzyl, Kp, o.os 196-200 , Hydrochlorid Smp. 165-l66 . 5-(y-Piperidino-n-butyl)-3-chlor-iminodibenzyl, 5-(y-Methyl-äthylamino-n-butyl)-iminodibenzyl, 5-(y-Methyl-äthylamino-n-butyl)-3-chlor- iminodibenzyl, 5-(y-Morpholino-ss-methyl-propyl)-ininodibenzyl, Kp.

0.02 192-194 , Hydrochlorid Smp. 183-l85 (Aceton). 5-(y-Dimethylamino-ss-methyl-propyl)-3-chlor- iminodibenzyl, Kp. o,oos 134-137 , Hydrochlorid Smp. 204-205 . 5-(y-Pyrrolidino ss-methyl-propyl)-iminodibenzyl, KP-0.04 2020, Hydrochlorid Smp. 198-200 (Aceton).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cychschen Verbindungen der Formel EMI0002.0121 worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole R1 und R.2 die Methylgruppe und das andere Wasser stoff, und R3 und R4 niedermolekulare Alkylreste,

welche auch unter sich direkt oder über ein Sauer- stoffatom oder eine niedermolekulare Alkanoyloxy- alkylimino- oder Hydroxyalkyhminogruppe verbun den sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0003.0012 bis zur Abspaltung von einem Mol Kohlendioxyd erhitzt.