CH377827A

CH377827A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH377827A
Application number: CH1523463A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler; Charles Dr Gansser
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1959-08-28
Filing date: 1959-08-28
Publication date: 1964-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N-heteroeyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.

Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Iminostilbene 5H-Dibenzo[b,f]azepine der Formel
EMI0001.0005
worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole R1 und R" die Methylgruppe und das andere Wasser stoff, und R3 und R4 niedermolekulare Alkylreste, welche auch unter sich direkt oder über ein Sauer stoffatom oder eine niedermolekulare Alkylimino-, Alkanoyloxyalkylimino- oder Hydroxyalkylimino- gruppe verbunden sein können, bedeuten,

wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti allergische, sedative, anticonvulsive und antiemetische Wirksamkeit besitzen.

Man stellt die Verbindungen der vorstehend defi nierten Formel 1 her, indem man ein Iminostilben der Formel
EMI0001.0017
in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der Formel
EMI0001.0018
umsetzt.

Als Kondensationsmittel eignen sich dabei insbe sondere Natriumamid, Lithiumamid, Kaliumamid, Natrium oder Kalium, Butyllithium, Phenyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid. Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit eines inerten orga nischen Lösungsmittels, wovon als Beispiele Benzol, Toluol und Xylol genannt seien, durchgeführt wer den.

Geeignete Ausgangsstoffe der Formel 1I sind neben dem Grundkörper Iminostilben, z. B. 3,7-Di- chlor- iminostilben und 3,7 - Dibromo -iminostilben sowie die monosubstituierten Verbindungen 3-Chlor- iminostilben und 3-Brom-iminostilben. Deren Her stellung kann z.

B. durch Behandlung von 3,5-Di- acetyliminodibenzyl mit Stickstoffwasserstoffsäure nach Schmitt, gefolgt von partieller Hydrolyse der Acetaminoverbindung zum 3-Amin-5-acetyl-imino- dibenzyl, Diazotierung desselben, Umsetzung der Diazoniumhalogenide mit Cuprihalogeniden nach Sandmeyer und Hydrolyse zu 3-Halogen-iminodi- benzylen bzw.

Bromierung der nach Sandmeyer er haltenen 3-Halogen-5-acetyl-iminodibenzyle in 10- Stellung mit N-Bromsuccinimid, Halogenwasserstoff abspaltung und Hydrolyse, z. B. mit Ätzalkalien in der Kälte zu 3-Halogen-iminostilbenen erfolgen.

Als reaktionsfähigen Ester von basischen Alko holen der Formel III kommen insbesondere deren Ha logenide, Arylsulfonsäureester und Methansulfon- säureester in Frage.

Beispielsweise seien das y-Dimethylamino-n-butylchlorid, y -Diäthylamino-n-butylchlorid, y-Di-n-butylamino-n-butylchlorid, ;,-Pyrrolidino-n-butylchlorid, ;,-Piperidino-n-butylchlorid, y -Morpholino-n-butylchlorid, ;P-(4-Methyl'-piperazino)-n-butylchlorid, y-(4-Hydroxyäthyl-piperazino)-ss-methyl-propyl- chlorid und ;

,-(4-Acetoxyäthyl-piperazino)-ss-methyl-propyl- chlorid und die entsprechenden Bromide und y-Toluolsulfonsäureester sowie das y-Dimethylamino-ss-methyl-propylchlorid, ;,-Diäthylamino-fl-methyl-propylchlorid, y -Pyrrolidino-,B-methyl-propylchlorid, y-Piperidino f methyl-propylchlorid, ;!-Morpholino ss-methyl-propylchlorid und ;,-(4-Methyl-piperazino)-ss-methyl-propylchlorid genannt.

Die erstere Gruppe von reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen ist z. B., ausgehend von 1,3-Butylenglykol durch Umsetzung desselben mit Acetylchlorid zum 3-Chlor-n-butyl-acetat, Um setzung des letzteren mit einem passenden sekundären Amin und hberführung des erhaltenen 3-Tertiär- amino-n-butanols in sein Chlorid, Bromid oder den Toluolsulfonsäureester erhältlich.

Die basisch substituierten ss-Methyl-propylchloride können z. B. durch Anlagerung von Bromwasser stoff an Methallylchlorid und Umsetzung des so er haltenen ;,-Brom-ss-methyl-propylchlorids mit passen den sekundären Aminen hergestellt werden.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfon- säure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bern steinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure sowie 8-Chlortheo- phyllin bilden die erfindungsgemäss erhaltenen Ver bindungen der Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Teile, sofern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 18,3 Teile Iminostilben werden in 490 Volum- teilen abs. Benzol gelöst und mit18,6 Teilen y-Di- methylamino-n-butylchlorid in150 Volumteilen abs. Benzol versetzt.

Unter starkem Rühren wird bei 55 eine Suspen sion von 4 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft und das Ganze anschliessend 15 Stunden unter Rück fluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktions gemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Aus schütteln mit verdünnter Salzsäure.

Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrock net und einzedampft. Der Rückstand wird im Hoch- vakuum destilliert, wobei das 5-(y-Diäthylamino- butyl)-iminostilben unter 0,5 mm Druck bei 185 bis 190 übergeht.

Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydro- chlorid schmilzt bei 193-l95 (aus Aceton).

In analoger Weise erhält man unter Verwendung des y-Pyrrolidino-n-butylchlorids (Kp 13 82-87 ) das 5 - (y - Pyrrolidino-n-butyl) - iminostilben vom Kp o,.;; 206-208 und mit y-Dimethylamino-n-butylchlorid das 5 - (y - Dimethylamino - n - butyl) - iminostilben (KP 0.02s 172-176n).

Beispiel 2 12 Teile Iminostilben werden in 350 Volumteilen abs. Benzol gelöst und mit 9,5 Teilen y-Pyrrolidino- ss-methyl-propylchlorid (Kp l(; 95 ) in 15 Volumteilen abs. Benzol versetzt.

Unter starkem Rühren wird bei 60 eine Suspen sion von 2,75 Teilen Natriumamid in Toluol zuge- tropft und die Mischung anschliessend 5 Stunden bei 60 gerührt. Anschliessend wird das Ganze 13 Stun den unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der benzolischen Schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure.

Die vereinigten Auszüge werden alkalisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kalium- carbonat getrocknet und eingedampft. Der Rück stand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-(y-Pyrrolidin-ss-methyl-propyl)-iminostilben unter 0,06 mm Druck bei 1650 übergeht.

Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydro- chlorid schmilzt bei 108-1l5 (aus Aceton).

In analoger Weise erhält man unter Verwendung des y-Diäthylamino-ss-methyl-propylchlorids (Kp17 53 ) das 5-(y-Diäthylamino-ss-methyl-propyl)-iminostilben vom Kp .,.s 164,5 .

Ausgehend von 3,7-Dichlor- iminostilben und y-Piperidino-n-butylchlorid erhält man 5-(y-Piperidino-n-butyl)-3,7-dichlor-iminostilben, und ausgehend von 3,7-Dichlor-iminostilben und y-Dimethylamino fl-methyl-propyl-chlorid erhält man 5 - (y - Dimethylamino -ss-methyl-propyl)-3,7-dichlor- iminostilben.

Beispiel 3 9,65 Teile Iminostilben werden in 300 Volum- teilen abs. Toluol gelöst und mit 7,5 Teilen y-Di- methylamino-ss-methyl-propylchlorid in _50 Volum- teilen abs. Toluol versetzt.

Unter starkem Rühren wird bei 60 eine Suspen sion von 2 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Die Mischung wird anschliessend 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf versetzt man das Reak tionsgemisch mit Wasser und entzieht der abgetrenn ten Toluolschicht die basischen Anteile durch drei maliges Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden alkalisch ge stellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wo bei das 5-(y-Dimethylamino-ss-methyl-propyl)-imino- stilben unter 0,025 Torr bei 158-161 übergeht. Aus Aceton kristallisiert die Base als gelbe Mikro kristalle vom Smp. 77-78 .

Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete Hydro- chlorid schmilzt bei 202-203 (gelbe Prismen aus Aceton). Ausgehend von 3-Chlor-iminostilben oder 3-Brom-iminostilben und y-Dimethylamino-ss-methyl- propylchlorid erhält man 5-(y-Dimethylamino-,B-me- thyl-propyl)-3-chlor- bzw. -3-brom-iminostilben.

Beispiel 4 19,3 Teile Iminostilben werden in 360 Volum- teilen abs. Toluol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 60" eine Suspension von 5 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft, worauf das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluss gekocht wird.

Dann wird ebenfalls unter Rühren bei 60 eine Lösung von 21 Teilen 3-(4'-Methyl-piperazinyl-1') -I-methyl-propyl- chlorid in150 Volumteilen abs. Toluol zugetropft. Während 14 Stunden wird dann das Ganze unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reak tionsgemisch mit Wasser und entzieht der Toluol- schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Aus schütteln mit verdünnter Salzsäure.

Die vereinigten Auszüge werden basisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung. wird über Kaliumcarbonat ge trocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 5-[y-(4'-Methyl- piperazinyl -1 ') - ss - (methyl-piperazinyl-1')-ss methyl propyl]-iminostilben bei 171 bis 174 unter 0,0005 Torr übergeht. Aus Aceton kristallisiert die Base in Form gelber Rhomben vom Smp. 99 .

Das mit alkoholischer Salzsäure bereitete gelbe Dihydro- chlorid schmilzt bei 245 (aus Äthanol abs.).

Beispiel S 9,6 Teile Iminostilben werden in 270 Volum- teilen abs. Toluol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 60-70 eine Suspension von 2,5 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft, worauf das Re aktionsgemisch 13 Stunden unter Rückfluss gekocht wird.

Unter starkem Rühren wird bei 60 die Lösung von 8,5 Teilen y-(Methyl-äthyl-amino) -ss-methyl- propylchlorid in 100 Volumteilen abs. Toluol zuge- tropft und das Ganze anschliessend 16 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Hierauf zersetzt man das Reak tionsgemisch mit Wasser und entzieht der Toluol- schicht die basischen Anteile durch dreimaliges Aus schütteln mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge werden basisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hoch vakuum destilliert, wobei das 5-[y-(Methyl-äthyl- amino)-,B-methyl-propyl]-iminostilben erhalten wird.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cyclischen Verbindungen der Formel EMI0003.0079 worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole R1 und R2 die Methylgruppe und das andere Wasser stoff, und R3 und R4 niedermolekulare Alkylreste, welche auch unter sich direkt oder über ein Sauer stoffatom oder eine niedermolekulare Alkylimino-,

Alkanoyloxyalkylimino- oder Hydroxyalkylimino- gruppe verbunden sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Iminostilben der Formel EMI0003.0091 in Gegenwart eines Kondensationsmittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der Formel EMI0003.0092 umsetzt.