CH376116A - Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Pyrimidine - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer substituierter     Pyrimidine       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     Pyrimidinen    der For  mel  
EMI0001.0003     
    worin R1 eine mindestens monosubstituierte     Amino-          gruppe,        R2        Halogen,        R3    eine freie oder funktionell  abgewandelte     Carboxylgruppe    und     R4    Wasserstoff  oder einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.  



  In den neuen     Verbindungen    ist die     mindestens     monosubstituierte     Aminogruppe        R1    besonders eine  durch niedere     aliphatische,        .cycloaliphatische,    aroma  tische,     heterocyclische,        araliphatische    oder     hetero-          cyclyl-aliphatische    Reste mono- oder     disubstituierte          Aminogruppe.    Beispiele     hiefür    sind Mono- oder       Dialkylaminogruppen,    wie Mono- oder     Di-methyl-,

            -äthyl-,        -propyl-    oder     -butyl'ammogruppen;        Alkylen-          aminogruppen,    in denen der     Alkylenrest    auch     durch          Heteroatome,    wie Sauerstoff, Schwefel- oder Stick  stoff, unterbrochen sein kann, wie     Pyrrolidino-,        Pipe-          ridino-,        Morpholino-    oder     Piperazinogruppen;

          Amino-          alkylaminogruppen,    in denen die endständige     Amino-          gruppe    vorzugsweise eine der     obgenannten    Art dar  stellt, und worin der     Alkylenrest    mit Vorteil 2 bis  6     Köhlenstoffatome    aufweist, wie die     Dimethylamino-          oder        Diäthylamino-äthyl-    oder     -propylgruppe,    oder  eine     Pyrrolidino-,        Piperidino-,

          Morpholino-    oder       Piperazino-äthyl-    oder     -propylgruppe;        Oxyalkyl-          aminogruppen,    wie die Mono- oder     Dioxyäthyl-          aminogruppe;        Cycloalkylaminogruppen;        Benzyl-    oder         Phenylaminogruppen;    oder eine     Furfurylamino-          gruppe.     



  Für den Rest     R,    kommen vor allem Chlor- oder  Brom, für     R3    insbesondere     Carbonsäureester-,    wie       Carbalkoxygruppen,    z. B.     Carbäthoxygruppen,        Amid-,          Thioamid-    oder     Nitrilgruppen    und für R4 kommt     bei-          spielsweise    ein     Methylrest    in Betracht.  



  Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle  Eigenschaften. Sie sind     Antimetaboliten    des     Purins.     Ferner besitzen sie tumorhemmende,     diuretische,          coronarerweiternde,        analgetische,    antirheumatische,  antibakterielle und     fungistatische    Eigenschaften. Fer  ner sind sie gegen Viren wirksam. Sie können dem  entsprechend als Heilmittel Verwendung finden.  



  Auch als Zwischenprodukte sind die neuen Ver  bindungen     vornWert.        Solassensiesich    .durch     Umsetzun@g     mit     Hydrazinen    zu den entsprechenden     3-substituier-          ten        Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen    kondensieren gemäss  den Angaben in den Schweizer     Patentschriften     Nm. 376119 und 376120. Diese     Pyrazolo[3,4-d]pyri-          midine    sind wertvolle Heilmittel mit den oben ange  gebenen Wirkungsqualitäten.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in  einer Verbindung der Formel  
EMI0001.0091     
    worin X einen gegen Halogen austauschbaren Rest  bedeutet, diesen gegen Halogen austauscht. Der Aus-      tausch erfolgt in an sich     bekannter    Weise. X be  deutet dabei vorzugsweise eine     Oxygruppe,    die bei  spielsweise mit     Halogeniden    der Säuren des Phos  phors,, wie     Phosphoroxychlorid    oder     Phosphorpenta-          bromid,    gegen ein Halogenatom ausgetauscht werden  kann.  



  Die genannte Reaktion kann in An- oder Ab  wesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder Kon  densationsmitteln, gegebenenfalls bei erhöhter Tem  peratur,     im    offenen oder im geschlossenen Gefäss  unter Druck     vorgenommen    werden.  



  Die neuen Verbindungen werden je nach den  Reaktionsbedingungen in freier Form oder in Form  ihrer Salze erhalten. Besitzen die neuen     Verbindungen     Säurecharakter, so lassen sich Metallsalze wie     Alkali-          und        Erdalkalisalze    oder Salze mit Basen bilden. Be  sitzen die Verbindungen basischen Charakter, so kön  nen mit anorganischen oder organischen Säuren  ebenfalls     Salze    gebildet werden.

   Als salzbildende Säu  ren kommen dabei beispielsweise in Frage:     Halogen-          wasserstoffsäuren,    Schwefelsäuren, Phosphorsäuren,  Salpetersäure,     Perchlorsäure;        aliphatische,        alicycli-          sche,    aromatische oder     heterocyclische        Carbon-    oder       Sulfonsäuren,    wie Ameisen-, Essig-,     Propion-,        Oxal-,     Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,       Ascorbin-,        Oxymalein-,

          Dioxymalein-    oder     Brenz-          traubensäure;        Phenylessig-,        Benzoe-,        p-Aminobenzoe-,          Anthranil-,        p-Oxybenzoe-,        Salicyl-    oder     p-Aminosali-          cylsäure;        Methansulfon-,        Äthansulfon-,        Oxyäthansul-          fon-,        Äthylensulfonsäure;

          Toluolsulfon-,        Naphthalin-          sulfonsäuren    oder     Sulfanilsäure;        Methiornin,        Trypto-          phan,        Lysin    oder     Arginin.     



  Die     Ausgangsstoffe    lassen sich nach an sich be  kannten Methoden gewinnen.  



  Die neuen Verbindungen, ihre Salze oder ent  sprechende Gemische davon können wie gesagt als  Arzneimittel Verwendung finden. Diese enthalten die  genannten Verbindungen gewöhnlich in Mischung mit  einem für die     enterale,        parenterale    oder     topicale     Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen  oder     anorganischen    Trägermaterial.  



  In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe  raturen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  13 g     2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-cyan-pyrimi-          din    werden mit 60     cm3        Phosphoroxychlorid    während  2 Stunden in einem Bade von 110  erhitzt. Man  dampft dann vom     Phosphoroxychlorid    ab, bringt den  Rückstand in Eiswasser, stellt mit     2-n-Natronlauge     auf     pH    8 und zieht mit Chloroform aus-. Der     Chloro-          formrückstand    wird aus Benzol umkristallisiert.

   Man       erhält    so     2-Dimethylamino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin     der Formel  
EMI0002.0068     
    in gelblichen Kristallen vom F. 149 bis 150 .    Das als Ausgangsstoff     verwendete        2-Dimethyl-          amino-4-hydroxy-5-cyan-pyrimidin    kann wie folgt  erhalten werden:  11,2 g     Kaliumhydroxyd    und 70 cm?, Methanol  werden auf 0  abgekühlt und dann mit einer Lösung  von 44 g     S-Methyl-isothioharnstoff-hydrojodid    in  200     em3    Methanol versetzt.

   Man     nutscht    vom ausge  fallenen     Kaliumjodid    ab, versetzt das Filtrat mit 33 g       Äthoxymethylen-cyanessigester,    wobei die Tempera  tur zwischen 8 und 12  gehalten wird, filtriert von  dem gelb ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht  mit kaltem Methanol und Äther nach. Der so er  haltene     S-Methyl-isothioureido-methylencyan-essig-          ester    schmilzt bei 123 bis 129 .  



  2,1 g     Methyl-isothioureido-methylencyanessig-          ester    werden mit 20     cm3        0,5-n-Natronlauge    versetzt  und während 10 Minuten auf 50  erhitzt     (Farbum-          schlag    der Lösung von gelb in weiss). Man     nutscht     sofort von wenig Ungelöstem ab, stellt das Filtrat mit       1-n-Salzsäure    auf     pH    1 und     nutseht    von dem ausge  fallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus viel sie  dendem Äthanol umkristallisiert.

   Man erhält     2-          Methylmercapto-4-hydroxy-5-cya-n-pyrim,id:in    der For  mel  
EMI0002.0092     
    in weissen Kristallen vom F. 220 bis 222 .  



  60 g     2-Methylmereapto-4-hydroxy-5-cyan-pyrimi-          din    werden zusammen mit 80     cm3    flüssigem     Dimethyl-          amin    im verschlossenen Rohr während 6 Stunden auf  90 bis 100  erhitzt. Nach Abdampfen des überschüs  sigen     Dimethylamins    wird der Rückstand in Wasser  aufgenommen. Man     nutscht    von wenig Ungelöstem  ab, stellt das Filtrat mit     2'-n-Salzsäure    auf     pH    7 -und  saugt erneut ab.

   Durch Umkristallisation aus viel  Äthanol     erhält    man     2-Dimethylamino-4-hydroxy-5-          cyan-pyrimidin    der Formel  
EMI0002.0105     
    in weissen Kristallen     vorn    F. 294 bis 296 .  <I>Beispiel 2</I>  10 g     2-N-Piperidino-4-hydroxy-5-cyan-pyrimidin     erhitzt man mit 100     cm3        Phosphoroxychlorid    während  2 Stunden zum Kochen. Nach Entfernung des über  schüssigen     Phosphoroxychlorids    im Vakuum wird der  Rückstand in Chloroform gelöst und mit einer ge  sättigten Lösung von     Natriumbicarbonat    und anschlie  ssend mit Wasser ausgeschüttelt.

   Die Chloroform  lösung trocknet man über Natriumsulfat und engt  hierauf im Vakuum ein. Durch Umkristallisation des  Rückstandes aus     Benzol-Petroläther    erhält man     2-          Piperidino-4-chlor-5-cyan-pyrimidin    der Formel    
EMI0003.0001     
    in Kristallen vom F. 115 .  



  Das als Ausgangsstoff verwendete     2-Piperidino-4-          hydroxy-5-cyan-pyrimidin    kann wie folgt erhalten  werden:  10 g     2-Methylmercapto-4-hydroxy-5-cyan-pyrimi-          din    werden mit 20 g     Piperidin    in 20     cm3    Äthanol wäh  rend 10 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Den Alko  hol entfernt man im Vakuum und löst den Rückstand  in 100     cm3    warmem Wasser.

   Auf Zusatz von     2-n-          Essigsäure    fällt     2-Piperidino-4-hydroxy-5-cyan-pyri-          midin    der Formel  
EMI0003.0014     
    aus, das nach Umkristallisation aus Alkohol einen  Schmelzpunkt von 266  zeigt.  



  <I>Beispiel 3</I>  25 g     2-Morpholino-4-hydroxy-5-cyan-pyrimidin     werden mit 400 cm?,     Phosphoroxychlorid    2 Stunden  gekocht. Der nach dem Eindampfen des     Phosphoroxy-          chlorids    verbleibende Rückstand wird in Chloroform  gelöst und mit einer     Natriumhydrogencarbonatlösung     und mit Wasser ausgeschüttelt. Die     Chloroformlösung     trocknet man über Natriumsulfat und destilliert hier  auf das Lösungsmittel ab. Es verbleibt ein fester  Rückstand, den man aus     Benzol-Petroläther    umkri  stallisiert.

   Man erhält so das     2-Morpholino-4-chlor-5-          cyan-pyrimidin    der Formel  
EMI0003.0024     
    in Kristallen vom F. 170 .  



  Das als Ausgangsstoff verwendete     2-Morpholino-          4-hydroxy-5-cyan-pyrimidin    lässt sich auf folgende  Weise herstellen:  30 g     2-Methylmercapto-4-hydroxy-5-cyan-pyrimi-          din    und 50 g     Morpholin    werden in 30     cm3    Äthanol  während 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem  Eindampfen des Äthanols löst man den Rückstand  in 50     cm3    heissem Wasser und     säuert    mit     2-n-Essib     säure an. Der ausgefallene Niederschlag wird aus  Wasser umkristallisiert.

   Man erhält so das     2-Mor-          pholino-4-hydroxy-5-cyan-pyrimidin    der     Formel     
EMI0003.0037     
    in weissen Kristallen vom F. 275 bis 276 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinen der Formel EMI0003.0041 worin R1 eine mindestens monosubstituierte Amino- gruppe, R, ein Halogenatom, R3 eine freie oder funk tionell abgewandelte Carboxylgruppe und R4 Wasser stoff oder einen niederen Kohlenwasserstoffrest be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI0003.0048 worin X einen gegen Halogen austauschbaren Rest bedeutet, diesen gegen Halogen austauscht.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin X eine Oxygruppe bedeutet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Austausch gegen ein Halogenatom mittels Halo geniden der Säuren des Phosphors durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man den Austausch gegen ein Halogenatom mit Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentabromid durchführt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen überführt.