Procédé de préparation de dicarbamates
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dicarbamates, de 2, 2-dial- coyl-1, 3-propane-diols N-monosubstitués de formule :
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dans laquelle R est un radical méthyle ou éthyle,
R'est un radical éthyle, n-butyle, sec.-butyle ou isopropyle et X est un radical méthyle, n-butyle, propyle, isopropyle, allyle ou propargyle.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un monocarbamate de formule :
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avec du phosgène, et t en ce que l'on fait réagir l'ester mixte chloroformique et carbamique ainsi formé avec un composé de formule NHWY', l'un des deux restes
Y et Y'étant un atome d'hydrogène et l'autre le radical X.
Le monocarbamate de départ peut être préparé par réaction d'un 2-R-2-R'-1, 3-propane-diol avec du carbonate de diéthyle, puis réaction-de l'ester carbonique cyclique ainsi formé avec un composé de formule NH Y, selon le schéma suivant :
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Le monocarbamate de départ peut également être préparé par réaction d'un 2-R-2-R'-1, 3-propane-diol avec du phosgène, puis réaction du monoester chloroformique ainsi obtenu avec un composé de formule NH., selon le schéma suivant :
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Les composés obtenus par le procédé selon l'in- vention sont des liquides incolores à point d'ébullition élevé ou des solides à bas point de fusion.
Ils sont solubles dans la plupart des solvants organiques mais ne sont que peu solubles dans l'eau à la température ordinaire. Ils sont facilement hydrolysés par les solu- tions caustiques ou d'acides forts chaudes en donnant le diol correspondant, de l'ammoniaque, l'amine primaire correspondante et de l'anhydride carbonique.
Ces nouveaux dicarbamates possèdent un pouvoir de relaxation musculaire exceptionnel, de sorte qu'ils sont des médicaments très intéressants contre les spasmes musculaires. Ils possèdent en outre un pouvoir marque de dépression du système nerveux central et une action hypotensive.
Les matières de départ sont de préférence choisies de manière que les dicarbamates obtenus soient ceux identifiés dans le tableau ci-après par leurs substituants X, R et R', leur formule brute, leur teneur en azote, leur indice de réfraction (nD) et leur point de fusion ou leur température d'ébullition sous s la pression indiquée entre parenthèses. Le tableau donne en outre pour chaque composé la dose paralysante moyenne (DP"") et la dose létale moyenne (DL ; ;") chez la souris, par voie intra-péritonéale, tou- tes deux exprimées en mg de composé par kg de souris.
Tableau 1
Analyse P.f., ¯C ou
X R R' Formule N. calc. N. trouvÚ n25 D P. Úb., ¯C (mm) DP50 DL50 propyle mÚthyle Úthyle C11H22O4N2 11, 38 11,37 p.f. 71,5-73,5 165 580 isopropyle ¯ ¯ C11H22O4N2 11,38 11,08 p.f. 86-88 130 730 n-butyle ¯ ¯ C12H24O4N2 10,76 10,70 1, 4682 120-125 (0, 001) 136 570 allyle ¯ ¯ C11H20O4N2 11,45 11,74 p. f. 51-52 180 510 isopropyle ¯ isopropyle C12H24O4N2 10, 76 10, 98 p. f. 57-58 130 760 n-butyle 219, 96p. f. 63-65160560 allyle ¯ ¯ C12H22O4N2 10,85 11, 20 1, 4824 120-125 (0, 02) 197 530 mÚthyle ¯ n-butyle C11H22O4N2 11, 38 11, 30 p. f. 75-77 160 515 propyle ¯ ¯ C13H26O4N2 10,21 10,49 p. f.
62-64 114 532 isopropyle C13H2304N2 10, 21 10, 23 p. f. 60-61 102 840 allyle C13H3404N2 10, 28 10, 20 p. f. 62-63 136 345 propargyle ¯ ¯ C13H22O4N2 10,36 10,29 p. f. 55-57 136 345 propyle ¯ sec. -butyle C13H26O4N2 10,21 10,20 p. f. 61-63 195 620 isopropyle ¯ ¯ C13H26O4N2 10,21 10,47 p.f. 78-80 90 555 allyle ¯ ¯ C13H24O4N2 10,28 10,15 1,4830 120-125 (0,002) 102 344 propargyle ¯ ¯ C13H22O4N2 10,36 10,10 1,4862 120-125 (0,001) 171 510 propyle Úthyle Úthyle C12H24O4N2 10,76 10,96 p.f. 83-84 147 760 isopropyle ¯ ¯ C12H24O4N2 10,76 10,83 p.f. 91-93 130 1280 allyle ¯ ¯ C12H22O4N2 10,83 10,64 p.f. 84-85 205 330 isopropyle ¯ isopropyle C13H26O4N2 10,21 10,23 p. f.
72-74 120 730 mÚthyle ¯ n-butyle C12H24O4N2 10,76 10,78 p. f. 74-76 170 509 propargyle C14H2404N, 9, 85 9, 71 p. f. 61-64 153 510
Exemple
Préparation du N-allyl-dicarbamate de 2-méthyl
2-n-butyl-1, 3-propane-diol
On ajoute en agitant une solution refroidie à 10 % de 0, 1 mole de phosgène dans le toluène à une solution refroidie de 0, 1 mole de carbamate de 2-méthyl-2-n-bu, tyl-3-hydroxy-propyle et de 0, 11 mole de pyridine dans le toluène à une vitesse telle que la température du mélange soit maintenue à environ 0, 5O C. On laisse le mélange s'échauffer à 25o C, puis on l'agite pendant plusieurs heures.
On sépare par filtration le chlorhydrate de pyridine, on distille le toluène sous pression réduite et on dissout le résidu dans l'éther anhydre. A cette solution on ajoute 0, 2 mole d'allylamine dissoute dans l'éther anhydre et on fait réagir le mélange à la température ambiante. L'excès d'amine est séparé par extraction par de l'acide chlorhydrique étendu et la couche éthérée est concentrée par évaporation du solvant.
Le produit se sépare sous forme de cristaux, point de fusion 62-63o C. Rendement environ 70 % du rendement théorique.
La préparation du carbamate de 2-méthyl-2-n- butyl-3-hyd, roxy-propyle peut se faire de manière analogue à celle du carbamate de 2-méthyl-2-propyl- 3-hydroxy-propyle, qui est décrite dans le brevet principal ? 352322.
On peut également préparer par le procédé de cet exemple le N-propargyl-dicarbamate de 2-méthyl- 2-n-butyl-1, 3-propa, ne-diol, le N-n-butyl-dicarbamate de 2-mÚthyl-2-isopropyl-1,3-propane-diol, le N-iso propyl-dicarbamate de 2, 2-diéthyl-1, 3-propane-diol, le N-isopropyl-dicarbamate de 2-éthyl-2-isopropyl-1, 3propane-diol, le N-allyl-dicarbamate de 2-méthyl-2- isopropyl-1, 3-propane-diol, le N-isopropyl-dicarba- mate de 2-méthyl-2-isopropyl-1,
3-propane-diol et le N-propargyl-dicarba, mate de 2-éthyl-2-n-butyl-1, 3 propane-diol. Ces composés ont les propriétés physiques et les valeurs analytiques indiquées dans le tableau I.
Process for preparing dicarbamates
The present invention relates to a process for the preparation of new dicarbamates of 2, 2-dial-coyl-1, 3-propanediols N-monosubstituted of formula:
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in which R is a methyl or ethyl radical,
R ′ is an ethyl, n-butyl, sec.-butyl or isopropyl radical and X is a methyl, n-butyl, propyl, isopropyl, allyl or propargyl radical.
This process is characterized in that a monocarbamate of formula is reacted:
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with phosgene, and t in that the mixed chloroform and carbamic ester thus formed is reacted with a compound of the formula NHWY ', one of the two residues
Y and Y 'being a hydrogen atom and the other the radical X.
The starting monocarbamate can be prepared by reacting a 2-R-2-R'-1, 3-propanediol with diethyl carbonate, then reacting the cyclic carbonic ester thus formed with a compound of formula NH Y, according to the following diagram:
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The starting monocarbamate can also be prepared by reacting a 2-R-2-R'-1, 3-propanediol with phosgene, then reacting the chloroform monoester thus obtained with a compound of formula NH., According to following diagram:
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The compounds obtained by the process according to the invention are colorless liquids with a high boiling point or solids with a low melting point.
They are soluble in most organic solvents but are only slightly soluble in water at room temperature. They are easily hydrolyzed by caustic or hot strong acid solutions to give the corresponding diol, ammonia, the corresponding primary amine and carbon dioxide.
These new dicarbamates have an exceptional muscle relaxation power, so they are very interesting drugs against muscle spasms. They also have a marked power of central nervous system depression and hypotensive action.
The starting materials are preferably chosen so that the dicarbamates obtained are those identified in the table below by their substituents X, R and R ', their crude formula, their nitrogen content, their refractive index (nD) and their melting point or their boiling point under s the pressure indicated in parentheses. The table further gives for each compound the mean paralyzing dose (DP "") and the mean lethal dose (DL;; ") in mice, intraperitoneally, both expressed in mg of compound per kg of. mouse.
Table 1
P.f. analysis, ¯C or
X R R 'Formula N. calc. N. found n25 D P. Úb., ¯C (mm) DP50 LD50 propyl methyl ethyl C11H22O4N2 11, 38 11.37 m.p. 71.5-73.5 165 580 isopropyl ¯ ¯ C11H22O4N2 11.38 11.08 m.p. 86-88 130 730 n-butyl ¯ ¯ C12H24O4N2 10.76 10.70 1, 4682 120-125 (0, 001) 136 570 allyl ¯ ¯ C11H20O4N2 11.45 11.74 p. f. 51-52 180 510 isopropyl ¯ isopropyl C12H24O4N2 10, 76 10, 98 p. f. 57-58 130 760 n-butyl 219, 96p. f. 63-65160560 allyl ¯ ¯ C12H22O4N2 10.85 11, 20 1, 4824 120-125 (0, 02) 197 530 methyl ¯ n-butyl C11H22O4N2 11, 38 11, 30 p. f. 75-77 160 515 propyl ¯ ¯ C13H26O4N2 10.21 10.49 p. f.
62-64 114 532 isopropyl C13H2304N2 10, 21 10, 23 p. f. 60-61 102 840 allyl C13H3404N2 10, 28 10, 20 p. f. 62-63 136 345 propargyl ¯ ¯ C13H22O4N2 10.36 10.29 p. f. 55-57 136 345 propyl ¯ sec. -butyl C13H26O4N2 10.21 10.20 p. f. 61-63 195 620 isopropyl ¯ ¯ C13H26O4N2 10.21 10.47 m.p. 78-80 90 555 allyl ¯ ¯ C13H24O4N2 10.28 10.15 1.4830 120-125 (0.002) 102 344 propargyl ¯ ¯ C13H22O4N2 10.36 10.10 1.4862 120-125 (0.001) 171 510 propyl Úthyl Úthyl C12H24O4N2 10.76 10.96 pf 83-84 147 760 isopropyl ¯ ¯ C12H24O4N2 10.76 10.83 m.p. 91-93 130 1280 allyl ¯ ¯ C12H22O4N2 10.83 10.64 m.p. 84-85 205 330 isopropyl ¯ isopropyl C13H26O4N2 10.21 10.23 p. f.
72-74 120 730 methyl n-butyl C12H24O4N2 10.76 10.78 p. f. 74-76 170 509 propargyl C14H2404N, 9, 85 9, 71 p. f. 61-64 153 510
Example
Preparation of 2-methyl N-allyl-dicarbamate
2-n-butyl-1, 3-propan-diol
A cooled 10% solution of 0.1 mole of phosgene in toluene is added with stirring to a cooled solution of 0.1 mole of 2-methyl-2-n-bu, tyl-3-hydroxy-propyl and 2-methyl-2-n-bu carbamate and 0.11 moles of pyridine in toluene at a rate such that the temperature of the mixture is maintained at about 0.5O C. The mixture is allowed to warm to 25 ° C., then stirred for several hours.
The pyridine hydrochloride is filtered off, the toluene is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in anhydrous ether. To this solution is added 0.2 moles of allylamine dissolved in anhydrous ether and the mixture is reacted at room temperature. The excess amine is removed by extraction with extended hydrochloric acid and the ethereal layer is concentrated by evaporation of the solvent.
The product separated in the form of crystals, melting point 62-63o C. Yield about 70% of theoretical yield.
The preparation of 2-methyl-2-n-butyl-3-hyd, roxy-propyl carbamate can be carried out analogously to that of 2-methyl-2-propyl-3-hydroxy-propyl carbamate, which is described. in the main patent? 352322.
2-methyl-2-n-butyl-1, 3-propa, ne-diol N-propargyl-dicarbamate, 2-methyl-2- Nn-butyl-dicarbamate can also be prepared by the method of this example. isopropyl-1,3-propan-diol, 2, 2-diethyl-1, 3-propan-diol N-iso propyl-dicarbamate, 2-ethyl-2-isopropyl-1, 3propane N-isopropyl-dicarbamate -diol, 2-methyl-2-isopropyl-1, 3-propane-diol N-allyl-dicarbamate, 2-methyl-2-isopropyl-1 N-isopropyl-dicarbamate,
3-propanediol and N-propargyl-dicarba, mate of 2-ethyl-2-n-butyl-1, 3 propane-diol. These compounds have the physical properties and analytical values shown in Table I.