CH376921A - Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Isoxazolidonen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein     Verfahren     zur Herstellung von     Isoxazolidonen    der Formel  
EMI0001.0004     
    worin     RI    Wasserstoff oder eine     Alkylgruppe    be  deutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man  einen     Äthylenimincarbonsäureester    der     Formel     
EMI0001.0009     
    worin     R2    den Rest eines sekundären oder tertiären       aliphatischen    Alkohols bedeutet, mit starken Säuren  in einem Lösungsmittel behandelt,

   danach das Re  aktionsprodukt mit     Hydroxylamin    und einer starken  Base in Gegenwart von Wasser behandelt und das  erhaltene     Isoxazolidon    isoliert.  



  Das Ausgangsmaterial kann durch Einwirkung  von flüssigem Ammoniak auf entsprechende     a-brom-          c@,fl-ungesättigte        Carbonsäuren    und ihre Derivate  hergestellt werden.  



  Die Behandlung von     Estern    der Formel     1I    liefert  im allgemeinen ein Gemisch von in a- bzw. ss  Stellung den entsprechenden Säurerest tragenden       f-Amino-    und     a-Aminosäureestersalzen,    wobei häufig  die     /3-Aminosäureestersalze    mengenmässig vorherr  schen. Beim erfindungsgemässen Verfahren wird je  doch vorwiegend die     a-Aminoverbindung    gebildet.  Die Bildung des     a-Amino-säureestersalzes    in über  wiegender Menge ist deshalb sehr erwünscht, weil  nur dieses     Isomere    in     Isoxazolidone    der Formel I  übergeführt werden kann.  



  Als starke Säure wird vorzugsweise eine Halogen  wasserstoffsäure, wie z. B.     Chlorwasserstoffsäure,       verwendet. Als Lösungsmittel sind polare und     un-          polare    Lösungsmittel verwendbar, wie Wasser,  Chloroform und     Methylenchlorid.    Es ist weiter  zweckmässig, die Umsetzung bei Normaltemperatur  oder darunter durchzuführen. Es hat sich gezeigt,  dass das erhaltene     Isomerengemisch    nicht aufgetrennt  werden muss, sondern vorteilhaft direkt der weiteren  Umsetzung mit     Hydroxylamin    unterworfen werden  kann. Die erfindungsgemäss erhaltenen     Isoxazolidone     lassen sich dann leicht von den übrigen Umsetzungs  produkten abtrennen.

   Dies geschieht zweckmässig,  indem man die erhaltenen     Isoxazolidone    in wässriger  Lösung durch Filtration bei     pH    7,5-9 von den aus  gefallenen Nebenprodukten befreit. Die     Isoxazolidone     können dann aus der klaren Lösung in an sich be  kannter Weise gewonnen werden.  



  <I>Beispiel l</I>  9 g     Äthylenimin-2-carbonsäureisopropylester    wer  den in 14 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird  langsam in 17 ml     37,5flh,iger        Salzsäure,    die auf -8   gehalten wird, eingetropft. Die Lösung rührt man  während 2 Stunden bei -100 und eine Stunde bei  00. Darauf wird das Gemisch in einen halben Liter       Isopropanol    gegossen und im Vakuum eingedampft.  Es werden 13,9 g eines kristallinen Gemisches erhal  ten, das nach der     Cromwellschen        Jodtitration    (J. Am.

         Chem.        Soc.,        70        [19481,        1320)        37%        a-Chlor-/1-          amino-propionsäureisopropylester-hydrochlorid    ent  hält.  



  Es werden 6,43g Natronlauge in 40     ml    Wasser  gelöst, unter Rühren bis -150 gekühlt und mit 3,35 g  feinem, gepulvertem     Hydroxylamin-hydrochlorid    ver  setzt. Die Temperatur steigt nun auf -10 ; es wird  aber wieder auf -150 abgekühlt.

   In diese Lösung  werden 8,1 g des oben erhaltenen Gemisches von       a-Chlor    -     i3    -     amino    propionsäureisopropylester-hydro-           chlorid    und     a-Amino-ss-chlor-propionsäureisopropyl-          ester-hydrochlorid        portionenweise    während etwa 20  Minuten eingetragen, so dass die     Temperatur    zwi  schen -14 und -15  bleibt. Nach 30minutigem       Weiterrühren    bei -15  wird noch 1 Stunde bei 0   und 1 Stunde bei 30  gerührt.

   Dann werden dem  Reaktionsgemisch 21 ml     1n    Natronlauge zugegeben,  und die klare Lösung wird im Vakuum bei 50  bis  zu einem Gewicht von 18 g eingeengt. Der Rück  stand wird mit 60 ml Methanol geschüttelt, das Na  triumchlorid     abgenutscht,    dieses dreimal mit je  10 ml warmem Methanol (50 ) nachgewaschen und  das Filtrat auf -17  abgekühlt. Es wird nun vor  sichtig und unter Rühren mit Eisessig während etwa  30 Minuten neutralisiert. Schon bei     pH    9 wird die  Lösung trübt, und bei     pH    8,2 bildet sich ein Nieder  schlag, der     abgenutscht    wird. Er enthält kein       Isoxazolidon        (Nitroprussidnatrium-Reaktion    negativ).

    Das Filtrat wird dann auf     pH    6 eingestellt, wobei       Cycloserin    ausfällt (totaler     Eisessigverbrauch    3,8 ml).  Man     rührt    noch 21/2 Stunden bei -17  weiter und  filtriert dann das     Cycloserin    ab, wäscht es mit  10 ml auf -17  gekühltem Methanol und trocknet  es im Vakuum bei 50 .     Schmelzpunkt    131  (Zer  setzung). Ausbeute: 0,7 g reinstes     Cycloserin    =     2911/o     der Theorie. Die Mutterlaugen enthielten noch wei  tere Mengen     Cycloserin.     



  Das Ausgangsmaterial kann wie folgt herge  stellt werden:  82 g     a,ss-Dibrom-propionsäureisopropylester    wer  den während     11/.1    Stunden in 1,2 1 flüssiges Ammo  niak eingetropft, welches 0,8g     N-Phenyl-ss-naphthyl-          amin    als Stabilisator enthält. Es wird noch 3 Stun  den     weitergerührt    und darauf das Ammoniak am  Vakuum abgedampft. Den festen Rückstand     nimmt     man in 500 ml Äther und 200 ml     gesättigter    Koch  salzlösung auf. Die     wässrige    Lösung zieht man noch  zweimal mit je 500 ml Äther aus.

   Die     vereinigten     Ätherextrakte trocknet man mit Natriumsulfat und  dampft die filtrierte Lösung am Vakuum ein. Die  Destillation des öligen Rückstandes ergibt den       Athylenimincarbonsäureisopropylester,    Siedepunkt 52  bis     530/11    mm     Hg,        nD    = 1,4350.  



  <I>Beispiel 2</I>  300 ml absolutes Chloroform sättigt man bei  Zimmertemperatur mit     Chlorwasserstoff.    Unter Bei  behaltung eines ständigen, leichten Chlorwasserstoff  stromes tropft man langsam eine Lösung aus 9 g       Äthylenimincarbonsäureisopropylester    und 40 ml  Chloroform zu (Dauer etwa 50 Minuten). Nach 41/2  Stunden wird der     Salzsäurestrom    abgestellt. Die Lö  sung wird noch 12 Stunden gerührt.

   Nach Eindamp  fen am Vakuum bleiben 14,6 g eines weissen, kristal  linen Rückstandes zurück, der gemäss der in Beispiel  1 genannten     Cromwellschen        Titrationsmethode        2811/o          a-Chlor    -     ss    -     amino-propionsäureisopropylester-hydro-          chlorid    enthält.

   Da im     Papierehromatogramm    keine  sonstigen     Verunreinigungen    festgestellt werden konn  ten, besteht der Rest aus dem gewünschten         a-Amino    -     ss    -     chlor-propionsäureisopropylester-hydro-          chlorid.     



  8,1 g des Gemisches werden nach den Angaben  von Beispiel 1 mit     Hydroxylamin    in Natronlauge  behandelt. Man erhält 1,8g     Cycloserin.    Reinheit:       95,611/o.    Ausbeute an reinem     Cycloserin    auf das im  Gemisch vorhandene     Cycloserinester-hydrochlorid     bezogen =     6811/a.     



  <I>Beispiel 3</I>  9 g     Äthylenimincarbonsäureisopropylester    wer  den in 300 ml Benzol gelöst. Dazu leitet man einen  schwachen     Chlorwasserstoffstrom    ein. Die Tempe  ratur schwankt zwischen 20 und 25 . Nach 5 Stun  den wird die weisse Suspension eingedampft. Man  erhält 13,7 g des trockenen Produktes mit einem  Gehalt von     2811/o        a-Chlor-/3-amino-propionsäure-          isopropylester-hydrochlorid        (Titration    s. Beispiel 1).  



  7,7 g des Gemisches werden wie in Beispiel 1  mit     Hydroxylamin    in Natronlauge behandelt. Die  Ausbeute an     Cycloserin    beträgt     3011/o    der Theorie.  <I>Beispiel 4</I>  Man lässt 500 g     a,P-Dibrom-propionsäureisopro-          pylester    während 11/2 Stunden unter Rühren in 7,3  Liter flüssiges Ammoniak tropfenweise einfliessen.  Nach weiteren 3 Stunden wird eingedampft und der  Rückstand in 1,22 Liter     Methylenchlorid    aufgenom  men, filtriert und mit 1,22 Liter     Methylenchlorid     nachgewaschen.

   Das Filtrat enthält den     Äthylen-          imin-2-carbonsäureisopropylester,    der für die weitere  Verarbeitung nicht isoliert zu werden braucht. Nach  Einengen im Vakuum auf etwa 1 Liter wird von  etwa ausgeschiedenem     Ammoniumbromid    durch er  neute Filtration befreit und die erhaltene Lösung  danach zu 3,3 Liter     Methylenchlorid,    das mit Chlor  wasserstoff gesättigt ist, unter konstantem Einleiten  von     Chlorwasserstoffgas    tropfenweise zugesetzt. Nach  Rühren während einer weiteren Stunde unter Auf  rechterhaltung des     Chlorwasserstoffstromes    wird  dieser abgestellt und das Reaktionsgemisch einige  Stunden stehengelassen.

   Das     Methylenchlorid    wird  im Vakuum bei 40  abgedampft und der Rückstand  in 1,1 Liter Aceton aufgenommen. Nach 15 Minuten  Rühren wird auf 0  abgekühlt. Das gebildete kristalli  sierte     a-Amino-ss-chlor-propionsäureisopropylester-          hydrochlorid    wird nach 2 Stunden     abgenutscht    und  mit 500 ml auf 0  vorgekühltem Aceton gewaschen  und bei     50     getrocknet;     Schmelzpunkt    135  (Zer  setzung).  



  188 g dieses Hydrochlorids werden in einer Mi  schung von 77,5 g     Hydroxylamin-hydrochlorid,     695 ml Wasser und 235 ml Methanol gelöst. Die  Lösung kühlt man auf -16  ab und gibt während  40 Minuten unter Rühren eine Lösung von 147 g       Natriumhydroxyd    in 348 ml Wasser zu. Dabei wird  die Temperatur unter     -15     gehalten. Es wird noch  eine halbe Stunde bei -15 , eine Stunde bei 0  und  eine weitere Stunde bei 30  weitergerührt. Man fügt  dem     Reaktionsgemisch    hierauf eine Lösung von  19,6g     Natriumhydroxyd    in 480 ml Wasser zu und      engt die resultierende Lösung bei 50  im Vakuum  ein, bis ein Gewicht von 435 g erreicht wird.

   Durch  Zugabe von 1,4 Liter Methanol trennt man das Na  triumchlorid ab, filtriert, wäscht mit 700 ml Metha  nol nach, kühlt das Filtrat auf -17  ab und stellt  den     pH-Wert    mit Eisessig auf 5,9 bis 6,0 ein. Es  wird noch 2 Stunden bei -17  gerührt, der Nieder  schlag     abfiltriert    und mit 1,1 Liter auf -17  vorge  kühltem Methanol gewaschen. Das erhaltene     DL-          Cycloserin    wird bei 50-60  im Vakuum getrocknet  und     schmilzt    bei 137 .  



  <I>Beispiel S</I>  41 g     u,ss-Dibrom-propionsäureisopropylester    wer  den unter Rühren während 30 Minuten zu 500 ml  flüssigem Ammoniak zugesetzt, welcher 5     ml    Wasser  und 6,4 g     Phenyl        ss-naphthylamin    als     Stabilisator     enthält. Die Lösung wird noch     21/2    Stunden weiter  gerührt und hierauf     im    Verlaufe einer Stunde     im     Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml  Chloroform und 100 ml gesättigter     Natriumchlorid-          lösung    aufgenommen.

   Die     Natriumchloridlösung     extrahiert man zweimal mit je 300 ml Chloroform.  Die vereinigten     Chloroformextrakte    werden mit 50     ml     gesättigter     Natriumchloridlösung    gewaschen, anschlie  ssend mit     Natriumsulfat    getrocknet und auf 100 ml  eingeengt. Die erhaltene Lösung enthält     Athylen-          imin-2-carbonsäureisopropylester,    welcher für die  weitere Verarbeitung nicht isoliert zu werden braucht.  Diese Lösung wird hierauf während einer Stunde zu  700 ml     Chloroform,    das mit Chlorwasserstoff gesät  tigt ist, unter konstantem Einleiten von Chlorwasser  stoffgas tropfenweise zugesetzt.

   Nach Beendigung  der Zugabe wird der     Chlorwasserstoffstrom    noch  eine weitere Stunde aufrechterhalten und die Reak  tionslösung dann mehrere Stunden stehengelassen.  Nach Einengen auf ein Gewicht von 150 g versetzt  man die Lösung mit 40 ml Essigester, impft mit       a-Amino    -     ss    -     chlor-propionsäureisopropylester-hydro-          chlorid    und lässt 3 Stunden bei 0  stehen. Der kristal  lisierte Niederschlag wird     abfiltriert    und mit 20     ml     Essigester gewaschen.

   Das erhaltene Hydrochlorid  wird entsprechend den Angaben in Beispiel 4 in     Cy-          closerin        übergeführt.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isoxazolidonen der Formel EMI0003.0037 worin Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe be deutet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Athylenimincarbonsäureester der Formel EMI0003.0041 worin R2 den Rest eines sekundären oder tertiären aliphatischen Alkohols bedeutet, mit starken Säuren in einem Lösungsmittel behandelt,

   danach das Re aktionsprodukt mit Hydroxylamin und einer starken Base in Gegenwart von Wasser behandelt und das erhaltene Isoxazolidon isoliert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial Athy- lenimincarbonsäureisopropylester verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Säure eine Halogenwasserstoffsäure verwendet.

   3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Chlorwasserstoffsäure ver wendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Wasser verwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Chloroform verwendet. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Isoxazolidone in wässriger Lö sung durch Filtration bei pH 7,5-9 von den aus gefallenen Nebenprodukten befreit.