Verfahren zur Herstellung von neuen Polyalkylpyrrolidylmethyl-phenothiazinen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyalkyl pyrrolidylmethyl-phenothiazinen von der Formel
EMI1.1
in welcher X Wasserstoff oder Chlor, R einen niederen Alkylrest, Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl und mindestens einer der Reste R2, R3, R4, R5 und R, eine niedere Alkylgruppe und die andern Wasserstoff bedeuten.
Die neuen Phenothiazinderivate der Formel I und ihre Salze sind Antihistaminica, Neuroplegica, Ganglienblocker, Potentiatoren von analgetisch und hypnotisch wirkenden Stoffen und können zur Dämpfung von verschiedenen Lebsnsfunktionen verwendet werden. Sie haben überdies eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Pheno thiazinderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Formel
EMI1.2
<tb> //\/s\/\\
<tb> <SEP> N/\/\X
<tb> <SEP> N <SEP> X
<tb> <SEP> R1 <SEP> | <SEP> H <SEP> |
<tb> <SEP> Ri <SEP> H
<tb> <SEP> R2/\ <SEP> Rs
<tb> <SEP> R3 <SEP> N <SEP> R4
<tb> <SEP> Alkyl
<tb> gegebenenfalls in Salzform, bis zur Beendigung der CO2-Abspaltung erhitzt.
Die Ester der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzen eines Phenothiazin-10-carbonsäure-halogenides mit einem Pyrrolidin-methanol der Formel
EMI2.1
<tb> HOCH2 <SEP> XI <SEP> l <SEP> Re
<tb> <SEP> Ri <SEP> |
<tb> <SEP> Rz-x/R5 <SEP> III
<tb> <SEP> Ra <SEP> l <SEP> R4
<tb> <SEP> Alkyl
<tb> oder durch Umsetzen von Phenothiazin bzw. 3-Chlorphenothiazin mit einem Chlorkohlensäure-pyrrolidyl- 3-methylester. Ein Schutz für die Herstellung solcher Ester wird im Rahmen des vorliegenden Patentes nicht begehrt.
Die Abspaltung von C02 wird z. B. durch Erhitzen in An-oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels bewirkt.
Man kann anstelle des basischen Esters auch ein Salz desselben, z. B. das Hydrochlorid-Phosphat usf., der CO2-Abspaltung unterwerfen.
Als Lösungs-bzw. Verdünnungsmittel kann man verwenden : Diphenyläther, Diphenyl, Diphenylmethan usf.
Die so gewonnenen Polyalkylpyrrolidylmethyl- phenothiazine kann man in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isolieren. Zur Salzbildung eignen sich vor allem die Chlorwasser stoffsäure, die Schwefelsäure oder die Phosphorsäure, oder auch organische Säuren, wie z. B. Methansulfonsaure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure usf.
Beispiel
30 g Phenothiazin-10-carbonsäure- (1', 2'-dimethylpyrrolidyl-3'-methyl)-ester werden während 5-6 Stunden im Ölbad auf 250-260 C erhitzt. Nach dem Abkühlen nimmt man die Reaktionsmasse in Benzol auf und zieht mit verdünnter Essigsäure aus. Die saure wässerige Lösung wird alkalisch gemacht, das sich abscheidende 01 in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und dann verdampft.
Nach dem Destillieren im Hochvakuum erhält man 17,8 g des unter 0,006 mm bei 171-178 C siedenden 101- [1', 2'-Dimethylpyrrolidyl- (3')-methyl]-pheno- thiazin. Das in Isopropanol hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 237 C. Das in alkoholischer Lösung hergestellte Hydrogenfumarat schmilzt bei 190 bis 192 C unter Zersetzung.
Der als Ausgangsverbindung benötigte Ester wird z. B. wie folgt hergestellt :
26,1 g Phenothiazin-10-carbonsäurechlorid und 27,1 g 1, 2-Dimethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin werden zusammen im Olbad unter Rühren während einer Stunde auf 100-110 C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit gesättigter K2CO3-Lösung und mit Äther. Man schüttelt gut durch und trennt die Schichten. Die ätherische Schicht wird dann mit 50 /aiger Essigsäure ausgezogen und die wässerige, saure Schicht alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert nach einiger Zeit.
Nach der Umkristallisation aus Petroläther erhält man 31 g des bei 60-61,5 C schmelzenden Pheno thiazin-10-carbonsäure- (1', 2'-dimethylpyrrolidyl-3'- methyl)-esters. Das Pikrat des so gewonnenen Esters schmilzt bei 133 C unter Zersetzung.
In gleicher Weise gewinnt man weiter die folgenden Polyalkylpyrrolidylmethyl-phenothiazine : 10- [1', 2'-Dimethylpyrrolidyl- (3')-methyl]-3-chlor- phenothiazin
Kp. 0,008 mm Hg : 195 C.
Fp. des Hydrochlorids : 201-203 C.
10- [1', 2', 3'-Trimethylpyrrolidyl-3'-methyl]- phenothiazin
Kp. 0,006 mm Hg : 180-181t ; C.
Schmp. : 116-118 C.
Schmp. des Hydrochlorids : 281-282 C unter
Zersetzung.
10- [1', 2', 3'-Trimethylpyrrolidyl- (3')-methyl]-
3-chlor-phenothiazin
Kp. 0,006 mm : 189-191 C.
10- [l', 2', 5'-Trimethylpyrrolidyl-(3')-methyl]- phenothiazin
Fp. des Hydrochlorids : 237-239 C.
10- [1', 2', 5'-Trimethylpyrrolidyl- (3')-methyl]-
3-chlor-phenothiazin
Kp. 0,033 mm Hg : 195-203 C.
Fp. des Hydrochlorids : 165 C.
10- [1', 2', 2', 5', 5'-Pentamethylpyrrolidyl-3'-methyl]- phenothiazin
Kp. 0,004-0,007 mm : 170-183 C.
Fp. der Base : 76-78 C.
Fp. des Fumarats : 220-222 C.
10- [1', 2', 2', 5', 5'-Pentamethylpyrrolidyl-3'-methyl]
3-chlor-phenothiazin
Kp. 0,005 mm : 188-192 C.
10- [1', 4'-Dimethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazin
Kp. 0,006 mm : 175-177 C.
10- [1', 5'-Dimethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazin
Kp. 0,007 mm : 177-179 C.
10- [1', 4', 5'-Trimethylpyrrolidyl-3'-methyl]- phenothiazin
Kp. 0,006 mm : 182-183 C.
10- [1', 2', 4'-Trimethylpyrrolidyl-3'-methyl]- phenothiazin
Kp. 0,005 mm : 180-184 C.
10- [1', 2', 4', 5'-Tetramethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazin
Kp. 0,007 mm : 195-196 C.
Process for the preparation of new polyalkylpyrrolidylmethyl-phenothiazines
The present invention relates to a process for the preparation of new polyalkyl pyrrolidylmethyl phenothiazines of the formula
EMI1.1
in which X is hydrogen or chlorine, R is a lower alkyl radical, Rl is hydrogen or lower alkyl and at least one of the radicals R2, R3, R4, R5 and R is a lower alkyl group and the others are hydrogen.
The new phenothiazine derivatives of the formula I and their salts are antihistamines, neuroplegics, ganglion blockers, potentiators of analgesic and hypnotic substances and can be used to dampen various life functions. They also have an anti-inflammatory and anti-pyretic effect.
The process for the preparation of the new phenothiazine derivatives is characterized in that one has an ester of the formula
EMI1.2
<tb> // \ / s \ / \\
<tb> <SEP> N / \ / \ X
<tb> <SEP> N <SEP> X
<tb> <SEP> R1 <SEP> | <SEP> H <SEP> |
<tb> <SEP> Ri <SEP> H
<tb> <SEP> R2 / \ <SEP> Rs
<tb> <SEP> R3 <SEP> N <SEP> R4
<tb> <SEP> alkyl
<tb> optionally in salt form, heated until the CO2 elimination is complete.
The esters of the formula II can be prepared by reacting a phenothiazine-10-carboxylic acid halide with a pyrrolidine methanol of the formula
EMI2.1
<tb> HOCH2 <SEP> XI <SEP> l <SEP> Re
<tb> <SEP> Ri <SEP> |
<tb> <SEP> Rz-x / R5 <SEP> III
<tb> <SEP> Ra <SEP> l <SEP> R4
<tb> <SEP> alkyl
<tb> or by reacting phenothiazine or 3-chlorophenothiazine with a chlorocarbonic acid pyrrolidyl 3-methyl ester. Protection for the production of such esters is not sought in the context of the present patent.
The splitting off of C02 is z. B. caused by heating in the presence or absence of a solvent or diluent.
Instead of the basic ester, you can also use a salt thereof, e.g. B. the hydrochloride phosphate etc., subject to the splitting off of CO2.
As a solution or. Diluents can be used: diphenyl ether, diphenyl, diphenyl methane, etc.
The polyalkylpyrrolidylmethylphenothiazines obtained in this way can be isolated in the form of their salts with inorganic or organic acids. Hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or organic acids, such as, for example, are particularly suitable for salt formation. B. methanesulfonic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, etc.
example
30 g of phenothiazine-10-carboxylic acid (1 ', 2'-dimethylpyrrolidyl-3'-methyl) ester are heated to 250-260 ° C. in an oil bath for 5-6 hours. After cooling, the reaction mass is taken up in benzene and extracted with dilute acetic acid. The acidic aqueous solution is made alkaline, the precipitating oil is taken up in ether, the ethereal solution is dried and then evaporated.
After distillation in a high vacuum, 17.8 g of 101- [1 ', 2'-dimethylpyrrolidyl- (3') -methyl] -phenothiazine boiling below 0.006 mm at 171-178 ° C. are obtained. The hydrochloride produced in isopropanol melts at 237 ° C. The hydrogen fumarate produced in alcoholic solution melts at 190 to 192 ° C. with decomposition.
The ester required as the starting compound is z. B. manufactured as follows:
26.1 g of phenothiazine-10-carboxylic acid chloride and 27.1 g of 1,2-dimethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine are heated together in an oil bath at 100-110 ° C. for one hour while stirring. After cooling, it is mixed with saturated K2CO3 solution and with ether. Shake well and separate the layers. The ethereal layer is then extracted with 50% acetic acid and the aqueous, acidic layer is made alkaline. The oil which separates out is taken up in ether, the ethereal solution is dried and the solvent is distilled off. The residue crystallizes after a while.
After recrystallization from petroleum ether, 31 g of the phenothiazine-10-carboxylic acid (1 ', 2'-dimethylpyrrolidyl-3'-methyl) ester which melts at 60-61.5 ° C. are obtained. The picrate of the ester obtained in this way melts at 133 ° C. with decomposition.
The following polyalkylpyrrolidylmethylphenothiazines are also obtained in the same way: 10- [1 ', 2'-dimethylpyrrolidyl- (3') - methyl] -3-chlorophenothiazine
Bp. 0.008 mm Hg: 195 C.
M.p. of the hydrochloride: 201-203 C.
10- [1 ', 2', 3'-trimethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazine
Bp 0.006 mm Hg: 180-181t; C.
M.p .: 116-118 C.
M.p. of the hydrochloride: 281-282 C below
Decomposition.
10- [1 ', 2', 3'-trimethylpyrrolidyl- (3 ') - methyl] -
3-chloro-phenothiazine
Bp 0.006 mm: 189-191 C.
10- [1 ', 2', 5'-trimethylpyrrolidyl- (3 ') methyl] phenothiazine
M.p. of the hydrochloride: 237-239 C.
10- [1 ', 2', 5'-trimethylpyrrolidyl- (3 ') - methyl] -
3-chloro-phenothiazine
Bp. 0.033 mm Hg: 195-203 C.
M.p. of the hydrochloride: 165 C.
10- [1 ', 2', 2 ', 5', 5'-pentamethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazine
Bp 0.004-0.007 mm: 170-183 C.
M.p. of the base: 76-78 C.
M.p. of fumarate: 220-222 C.
10- [1 ', 2', 2 ', 5', 5'-pentamethylpyrrolidyl-3'-methyl]
3-chloro-phenothiazine
Bp 0.005 mm: 188-192 C.
10- [1 ', 4'-dimethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazine
Bp. 0.006 mm: 175-177 C.
10- [1 ', 5'-dimethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazine
Bp 0.007mm: 177-179C.
10- [1 ', 4', 5'-trimethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazine
Bp. 0.006 mm: 182-183 C.
10- [1 ', 2', 4'-trimethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazine
Bp. 0.005 mm: 180-184 C.
10- [1 ', 2', 4 ', 5'-tetramethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazine
Bp. 0.007 mm: 195-196 C.