CH377357A - Verfahren zur Herstellung von neuen Polyalkylpyrrolidylmethyl-phenothiazinen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Polyalkylpyrrolidylmethyl-phenothiazinen   
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyalkyl  pyrrolidylmethyl-phenothiazinen    von der Formel
EMI1.1     
 in welcher X Wasserstoff oder Chlor, R einen niederen Alkylrest, Rl Wasserstoff oder niederes Alkyl und mindestens einer der Reste   R2, R3, R4, R5    und   R,    eine niedere Alkylgruppe und die andern Wasserstoff bedeuten.



   Die neuen Phenothiazinderivate der Formel I und ihre Salze sind Antihistaminica, Neuroplegica, Ganglienblocker, Potentiatoren von analgetisch und hypnotisch wirkenden Stoffen und können zur Dämpfung von verschiedenen   Lebsnsfunktionen    verwendet werden. Sie haben überdies eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.



   Das Verfahren zur Herstellung der neuen Pheno  thiazinderivate    ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Formel
EMI1.2     


<tb> //\/s\/\\
<tb>  <SEP> N/\/\X
<tb>  <SEP> N <SEP> X
<tb>  <SEP> R1 <SEP> | <SEP> H <SEP> |
<tb>  <SEP> Ri <SEP> H
<tb>  <SEP> R2/\ <SEP> Rs
<tb>  <SEP> R3 <SEP> N <SEP> R4
<tb>  <SEP> Alkyl
<tb>  gegebenenfalls in Salzform, bis zur Beendigung der   CO2-Abspaltung    erhitzt. 



   Die Ester der Formel II können hergestellt werden durch Umsetzen eines Phenothiazin-10-carbonsäure-halogenides mit einem Pyrrolidin-methanol der Formel
EMI2.1     


<tb> HOCH2 <SEP> XI <SEP> l <SEP> Re
<tb>  <SEP> Ri <SEP> |
<tb>  <SEP> Rz-x/R5 <SEP> III
<tb>  <SEP> Ra <SEP> l <SEP> R4
<tb>  <SEP> Alkyl
<tb>  oder durch Umsetzen von Phenothiazin bzw. 3-Chlorphenothiazin mit einem   Chlorkohlensäure-pyrrolidyl-    3-methylester. Ein Schutz für die Herstellung solcher Ester wird im Rahmen des vorliegenden Patentes nicht begehrt.



   Die Abspaltung von   C02    wird z. B. durch Erhitzen in An-oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels bewirkt.



   Man kann anstelle des basischen Esters auch ein Salz desselben, z.   B.    das   Hydrochlorid-Phosphat    usf., der   CO2-Abspaltung    unterwerfen.



   Als Lösungs-bzw. Verdünnungsmittel kann man verwenden :   Diphenyläther,    Diphenyl, Diphenylmethan usf.



   Die so gewonnenen   Polyalkylpyrrolidylmethyl-    phenothiazine kann man in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isolieren. Zur Salzbildung eignen sich vor allem die Chlorwasser  stoffsäure,    die Schwefelsäure oder die Phosphorsäure, oder auch organische Säuren, wie z. B. Methansulfonsaure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure usf.



   Beispiel
30 g   Phenothiazin-10-carbonsäure- (1',    2'-dimethylpyrrolidyl-3'-methyl)-ester werden während 5-6 Stunden im Ölbad auf   250-260     C erhitzt. Nach dem Abkühlen nimmt man die Reaktionsmasse in Benzol auf und zieht mit verdünnter Essigsäure aus. Die saure wässerige Lösung wird alkalisch gemacht, das sich abscheidende   01    in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und dann verdampft.



  Nach dem Destillieren im Hochvakuum erhält man 17,8 g des unter 0,006 mm bei   171-178  C    siedenden   101- [1', 2'-Dimethylpyrrolidyl- (3')-methyl]-pheno-    thiazin. Das in Isopropanol hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei   237  C.    Das in alkoholischer Lösung hergestellte Hydrogenfumarat schmilzt bei 190 bis   192     C unter Zersetzung.



   Der als Ausgangsverbindung benötigte Ester wird z. B. wie folgt hergestellt :
26,1 g Phenothiazin-10-carbonsäurechlorid und 27,1 g   1,    2-Dimethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin werden zusammen im   Olbad    unter Rühren während einer Stunde auf   100-110  C    erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit gesättigter   K2CO3-Lösung    und mit Äther. Man schüttelt gut durch und trennt die Schichten. Die ätherische Schicht wird dann mit   50 /aiger    Essigsäure ausgezogen und die wässerige, saure Schicht alkalisch gemacht. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert nach einiger Zeit.



  Nach der Umkristallisation aus   Petroläther    erhält man 31 g des bei 60-61,5  C schmelzenden Pheno   thiazin-10-carbonsäure- (1', 2'-dimethylpyrrolidyl-3'-    methyl)-esters. Das Pikrat des so gewonnenen Esters schmilzt bei   133     C unter Zersetzung.



   In gleicher Weise gewinnt man weiter die folgenden Polyalkylpyrrolidylmethyl-phenothiazine :   10- [1', 2'-Dimethylpyrrolidyl- (3')-methyl]-3-chlor-    phenothiazin
Kp. 0,008 mm Hg :   195     C.



   Fp. des Hydrochlorids :   201-203  C.   



     10- [1',    2',   3'-Trimethylpyrrolidyl-3'-methyl]-    phenothiazin
Kp. 0,006 mm Hg :   180-181t ; C.   



   Schmp. :   116-118     C.



   Schmp. des Hydrochlorids :   281-282     C unter
Zersetzung.



     10- [1',    2',   3'-Trimethylpyrrolidyl- (3')-methyl]-   
3-chlor-phenothiazin
Kp. 0,006 mm :   189-191     C.



     10- [l',    2',   5'-Trimethylpyrrolidyl-(3')-methyl]-    phenothiazin
Fp. des Hydrochlorids :   237-239     C.



     10- [1', 2', 5'-Trimethylpyrrolidyl- (3')-methyl]-   
3-chlor-phenothiazin
Kp. 0,033 mm Hg :   195-203     C.



   Fp. des Hydrochlorids :   165     C.   



  10- [1', 2', 2', 5', 5'-Pentamethylpyrrolidyl-3'-methyl]-    phenothiazin
Kp. 0,004-0,007 mm :   170-183     C.



   Fp. der Base :   76-78     C.



   Fp. des Fumarats : 220-222  C.



     10- [1',    2', 2', 5', 5'-Pentamethylpyrrolidyl-3'-methyl]
3-chlor-phenothiazin
Kp. 0,005 mm :   188-192     C.



  10- [1', 4'-Dimethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazin
Kp. 0,006 mm :   175-177     C.



  10- [1', 5'-Dimethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazin
Kp. 0,007 mm :   177-179     C.



  10- [1', 4',   5'-Trimethylpyrrolidyl-3'-methyl]-    phenothiazin
Kp. 0,006 mm :   182-183     C.



     10- [1', 2', 4'-Trimethylpyrrolidyl-3'-methyl]-    phenothiazin
Kp. 0,005 mm : 180-184  C.



     10- [1',    2', 4', 5'-Tetramethylpyrrolidyl-3'-methyl] phenothiazin
Kp. 0,007 mm :   195-196     C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Polyalkylpyrrolidylmethyl-phenothiazinen der Formel EMI3.1 in welcher X Wasserstoff oder Chlor, R einen niederen Alkylrest, R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl und mindestens einer der Reste R2, R3, R4, R5 und R. eine niedere Alkylgruppe und die andern Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Formel EMI3.2 <tb> X <tb> <SEP> ! <SEP> <tb> <SEP> COOCHa/1 <SEP> I <SEP> R6 <SEP> II <tb> <SEP> Ri <SEP> H <tb> <SEP> RaJ, <SEP> J\ <SEP> R6 <tb> <SEP> Rs <SEP> N <SEP> R4 <tb> <SEP> Alkyl <tb> gegebenenfalls in Salzform, bis zur Beendigung der CO2-Abspaltung erhitzt.