Procédé de préparation d'une lactone polycyclique La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la lactone de l'acide réserpique ou isoréserpique, sous ses formes optiquement actives et racémiques, au départ du 18[1-acétoxy-11,17a-dimé- thoxy- 3 -,oxo-16(3 - méthoxycarbonyl- 2,3 - séco - 20a- yohimbane,
accessible par synthèse et décrit dans le brevet français No<B>1199218.</B> La lactone de l'acide réserpique peut être facilement transformée en réser pine selon le procédé de Dorfman et Coll. (Helv. Chim. Acta., 1954, 37, 59).
La synthèse de la réserpine décrite par Wood ward (J. Am. Chem. Soc., 1956, 76, 2023 et 2257) aboutit au départ du composé racémique de formule 1 à 1'0-acétylisoréserpate de méthyle racémique qu'il dédouble et transforme en lactone iscoréserpique par saponification et lactonisation. Cette lactone isoréser- pique est ensuite isomérisée en lactone de l'acide ré- <RTI
ID="0001.0037"> serpique d'où l'on passe à la réserpine par les mé thodes décrites dans la littérature.
Le procédé selon l'invention, dont les étapes fi gurent au schéma annexé, est caractérisé par le fait qu'on saponifie par l'action d'alcalis le 18(3-acétoxy 11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3-méthoxycarbonyl-2,3- séco-20a-yohimbane, soit sous ses formes optique- ment actives, soit sous forme racémique, lactonise le 180-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3-carboxy- 2,
3-séco-20a-yohimbane résultant en lactone corres pondante qu'on cyclise par l'action de l'oxychlorure de phosphore en base quaternaire dont on réduit la double liaison en 3,4 avec formation de la lactone de l'acide réserpique ou isoréserpique, soit optiquement actives, soit racémiques.
Par rapport au procédé de Woodward, on gagne en opérant selon l'invention, deux étapes ce qui constitue un avantage fort appré ciable en fin de synthèse, car la synthèse de Wood- ward après cyclisation en milieu alcalin n'aboutit pas, directement au lactame racémique de formule 1.
Il se produit en effet une saponification incomplète de l'acétyle et même celle de l'ester méthylique, quoi que en faible proportion. Pour suivre la voie de Woodward, on est alors obligé de reméthyler par le diazométhane et réacétyler par le mélange pyridine- anhydride acétique.
En outre, la lactonisation du composé de formule II s'effectue avec de meilleurs rendements que celle de l'acide isoréserpique et ne nécessite pas l'emploi du dicyclohexylcarbodümide qui est un réactif coûteux. Enfin, la base quaternaire de formule IV peut être ensuite réduite en milieu acide par la poudre de zinc ce qui permet d'éviter, si on le désire, le recours aux hydrures, mixtes qui fournissent la lactone isoréserpique et économisent encore une étape.
Pour la mise en pratique du procédé, on peut tra vailler comme suit: on saponifie le composé de for mule I par l'action des alcalis aqueux ou hydroal- cooliques à chaud sans isolement préalable, extrait, après acidification., par un solvant .non miscible à l'eau et purifie l'extrait évaporé à sec par recristal- lisation. On peut également faire cristalliser le pro duit du mélange réactionnel acidifié.
Le produit de formule II ainsi obtenu est lactonisé par l'anhydre acétique en présence d'acide acétique et d'acétate de lithium ou d'un autre acétate alcalin et la lactone de formule III est cyclisée en base quaternaire de for mule IV par action de l'oxychlorure de phosphore que l'on réduit directement sans isolement préalable par le zinc et l'acide acétique en lactone de l'acide réserpique que l'on purifie par cristallisation.
Dans l'exemple suivant, les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminée sur bloc de Maquenne. Exemple <I>Préparation du</I> 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo- 16(1-carboxy-2,3-séco-20a-yohimbafze <I>(formule II).</I>
4 g de 18(3-acétoxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3- méthoxycarbonyl-2,3-séco-20a-yohimbane de formule I, F. 184 C, = + 310 (c = 0,5 % éthanol) sont dissous dans
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un mélange de - Méthanol absolu . . . . . 84 em@ - Eau . . . . . . . . . 2.4 em@, - Soude 10 N . . . . . . . 12 ce On fait bouillir à reflux pendant une heure, acidi fie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 10 N, con centre sous vide jusqu'à trouble commençant. Après avoir glacé on essore, lave à l'eau et sèche. On ob tient ainsi 3,11 g de composé de formule II, soit un rendement de 89 %. Le produit est recristallisé en méthanol aqueux. F. 150 C,
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= + 34 (c = 0,5 %, éthanol).
Le produit est très peu soluble dans l'eau, soluble dans les alcalis et le méthanol aqueux. Analyse<B>:</B> C.,HfsO6NY = 416,46 Calculé: C 63,44% H<B>6,78%</B> O<B>23,05%</B> N<B>6,73%</B> Trouvé : 63,3 6,80 23,4 6,8 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. On peut appliquer le même procédé à l'énantio- morphe du composé de formule I et obtient ainsi le composé lévogyre de formule II qui fournit, selon le schéma figurant à la fin de cette description, l'é- nantiomorphe de la réserpine naturelle. Le procédé s'applique également de toute évidence au composé racémique de formule I.
<I>Préparation de la</I> lactone <I>du 18(1-hydroxy-11,17a-</I> diméthoxy-3-oxo-16(3-carboxy-2,3-séco-20a-yohirnba- ne <I>(formule III).</I>
3 g de composé de formule II,
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_ + 34o, obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 1, sont chauffés pendant deux heures en récipient bouché avec 30 cm3 d'anhydride acétique, 30 em3 d'acide acétique et 1,5 g d'acétate de lithium. On laisse re froidir, ajoute de l'eau et laisse cristalliser. On essore, lave à l'eau et sèche. On obtient 1,57 g de lactone de formule III. Les eaux mères de cristallisation du pro duit sont extraites par le chlorure de méthylène.
L'extrait est lavé à la soude, à l'eau, séché sur sul fate de magnésium et évaporé à sec. Après recris- tallisation en acétone aqueuse, on récupère 610 mg de lactone de formule II, ce qui porte le rendement global de l'opération à<B>76%.</B> La lactone de formule III se présente en cristaux incolores, F. 175c, C,
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= - 831, (c = 0,25 % éthanol) soluble en chloroforme, acétone, acétate d'éthyle, peu soluble en alcool.
Analyse: Cz.3H,605N#, = 398,44 Calculé:<B>C66,31% H6,58% 020,08% N7,03%</B> Trouvé : 66,1 6,7 19,7 6,8 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. On peut appliquer le même procédé à l'énantio morphe du composé de formule II et obtient ainsi la lactone dextrogyre de formule III, F. 175,, C,
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= + 86 (c = 0,25%, éthanol) fournissant, selon le schéma figurant à la fin de cette descrip tion, l'énantiomorphe de la réserpine naturelle.
Le procédé s'applique également de toute évi dence au composé de formule II racémique. L'opé ration peut également être effectuée en absence d'acide acétique.
<I>Préparation de la</I> laetone <I>de l'acide</I> réserpique <I>(for-</I> <I>mule V).</I>
3 grammes de laetone lévogyre de formule III
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_ - 83% obtenus selon l'exemple 2., sont trai tés au reflux pendant deux heures avec 90 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On chasse l'oxychlorure de phosphore en excès par distillation à sec. Le ré sidu formé par la base quaternaire de formule IV est repris par 180 cm3 d'acide acétique et on porte au reflux après addition de 15 g de poudre de zinc et de 10 cm3 d'eau.
Après quarante minutes d'ébulli tion, on refroidit, essore le zinc qu'on lave à l'acé tone, réunit les liqueurs de lavage au filtrat acétique, évapore à sec, reprend le résidu au chloroforme, lave l'extrait chloroformique à l'eau puis à l'ammoniaque, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec sous vide. Après recristallisation dans l'acétone, on aboutit à 1,32 g de lactone, soit un rendement de 52 % de l'acide réserpique, rigoureusement identique au produit obtenu à partir de la réserpine naturelle et montrant les constantes décrites dans la littérature.
En opérant selon les mêmes conditions avec l'é- nantiomorphe dextrogyre de formule III on obtient l'énantiomorphe de la lactone de l'acide réserpique. Bien entendu,
on peut également effectuer la réduc tion par le borohydrure d'un métal alcalin mais on obtient alors la lactone isoréserpique que l'on fait isomériser en réserpine par traitement à l'acide piva- lique selon les procédés connus.
Process for the Preparation of a Polycyclic Lactone The present invention relates to a process for the preparation of the lactone of reserpic or isoreserpic acid, in its optically active and racemic forms, starting from 18 [1-acetoxy-11,17a- 3-dimethoxy-, 16-oxo (3 - methoxycarbonyl- 2,3 - seco - 20a-yohimbane,
accessible by synthesis and described in French patent No. <B> 1199218. </B> The lactone of reserpic acid can be easily transformed into resin pine according to the process of Dorfman et al. (Helv. Chim. Acta., 1954, 37, 59).
The synthesis of reserpine described by Wood ward (J. Am. Chem. Soc., 1956, 76, 2023 and 2257) results in the departure of the racemic compound of formula 1 from racemic methyl O-acetylisoreserpate which it resolves and converts into iscoreserpic lactone by saponification and lactonization. This isoresperpic lactone is then isomerized into lactone of the acid r- <RTI
ID = "0001.0037"> serpique from which one passes to reserpine by the methods described in the literature.
The process according to the invention, the steps of which are shown in the appended diagram, is characterized in that the 18 (3-acetoxy 11,17a-dimethoxy-3-oxo-16 ( 3-methoxycarbonyl-2,3-seco-20a-yohimbane, either in its optically active forms or in racemic form, lactonizes 180-hydroxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16 (3-carboxy- 2,
3-seco-20a-yohimbane resulting in the corresponding lactone which is cyclized by the action of phosphorus oxychloride to the quaternary base, the double bond of which is reduced to 3,4 with formation of the lactone of the reserpic acid or isoreserpic, either optically active or racemic.
Compared to the Woodward process, by operating according to the invention, two steps are gained, which constitutes a very appreciable advantage at the end of the synthesis, since the Woodward synthesis after cyclization in an alkaline medium does not result directly in the synthesis. racemic lactam of formula 1.
In fact, incomplete saponification of the acetyl and even that of the methyl ester occurs, although in a small proportion. To follow the Woodward route, it is then necessary to remethylate with diazomethane and reacetylate with a pyridine-acetic anhydride mixture.
In addition, the lactonization of the compound of formula II is carried out in better yields than that of isoreserpic acid and does not require the use of dicyclohexylcarbodümide which is an expensive reagent. Finally, the quaternary base of formula IV can then be reduced in an acidic medium by the zinc powder which makes it possible to avoid, if desired, the use of mixed hydrides which provide the isoreserpic lactone and further save a step.
For the practice of the process, the following can be carried out: the compound of formula I is saponified by the action of aqueous or hydro-alcoholic alkalis under hot conditions without prior isolation, extracted, after acidification, with a solvent. immiscible with water and purifies the extract evaporated to dryness by recrystallization. The product can also be crystallized from the acidified reaction mixture.
The product of formula II thus obtained is lactonized with acetic anhydrous in the presence of acetic acid and lithium acetate or of another alkali acetate and the lactone of formula III is cyclized to the quaternary base of formula IV by action phosphorus oxychloride which is reduced directly without prior isolation with zinc and acetic acid to lactone of reserpic acid which is purified by crystallization.
In the following example, the melting points are instantaneous melting points determined on a Maquenne block. Example <I> Preparation of </I> 18 (3-hydroxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16 (1-carboxy-2,3-seco-20a-yohimbafze <I> (formula II). < / I>
4 g of 18 (3-acetoxy-11,17a-dimethoxy-3-oxo-16 (3-methoxycarbonyl-2,3-seco-20a-yohimbane of formula I, m. 184 C, = + 310 (c = 0 , 5% ethanol) are dissolved in
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a mixture of - absolute methanol. . . . . 84 em @ - Water. . . . . . . . . 2.4 em @, - Soda 10 N. . . . . . . This is boiled under reflux for one hour, acidified to pH 1 with 10 N hydrochloric acid, confined in vacuo until cloudiness begins. After icing, we drain, wash with water and dry. 3.11 g of compound of formula II are thus obtained, ie a yield of 89%. The product is recrystallized from aqueous methanol. F. 150 C,
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= + 34 (c = 0.5%, ethanol).
The product is very slightly soluble in water, soluble in alkalis and aqueous methanol. Analysis <B>: </B> C., HfsO6NY = 416.46 Calculated: C 63.44% H <B> 6.78% </B> O <B> 23.05% </B> N < B> 6.73% </B> Found: 63.3 6.80 23.4 6.8 This compound is not described in the literature. The same process can be applied to the enantiomorph of the compound of formula I and thus obtains the levorotatory compound of formula II which provides, according to the scheme appearing at the end of this description, the enantiomorph of natural reserpine. The process is obviously also applicable to the racemic compound of formula I.
<I> Preparation of the </I> lactone <I> of 18 (1-hydroxy-11,17a- </I> dimethoxy-3-oxo-16 (3-carboxy-2,3-seco-20a-yohirnba - ne <I> (formula III). </I>
3 g of compound of formula II,
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_ + 34o, obtained according to the process described in Example 1, are heated for two hours in a stoppered container with 30 cm3 of acetic anhydride, 30 em3 of acetic acid and 1.5 g of lithium acetate. Leave to cool, add water and allow to crystallize. It is filtered off, washed with water and dried. 1.57 g of lactone of formula III are obtained. The mother liquors of crystallization of the product are extracted with methylene chloride.
The extract is washed with soda, with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. After recrystallization in aqueous acetone, 610 mg of lactone of formula II are recovered, which brings the overall yield of the operation to <B> 76%. </B> The lactone of formula III is in colorless crystals, F. 175c, C,
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= - 831, (c = 0.25% ethanol) soluble in chloroform, acetone, ethyl acetate, slightly soluble in alcohol.
Analysis: Cz.3H, 605N #, = 398.44 Calculated: <B> C66.31% H6.58% 020.08% N7.03% </B> Found: 66.1 6.7 19.7 6 , 8 This compound is not described in the literature. The same process can be applied to the enantiomorph of the compound of formula II and thus obtains the dextrorotatory lactone of formula III, F. 175 ,, C,
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= + 86 (c = 0.25%, ethanol) supplying, according to the diagram at the end of this description, the enantiomorph of natural reserpine.
The method is obviously also applicable to the compound of the racemic formula II. The operation can also be carried out in the absence of acetic acid.
<I> Preparation of </I> laetone <I> acid </I> reserpic <I> (form- </I> <I> mule V). </I>
3 grams of levorotatory laetone of formula III
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_ - 83% obtained according to Example 2. are treated under reflux for two hours with 90 cm3 of phosphorus oxychloride. The excess phosphorus oxychloride is removed by dry distillation. The residue formed by the quaternary base of formula IV is taken up in 180 cm3 of acetic acid and the mixture is refluxed after addition of 15 g of zinc powder and 10 cm3 of water.
After 40 minutes of boiling, it is cooled, the zinc is filtered off, washed with acetone, the washing liquors are combined with the acetic filtrate, evaporated to dryness, the residue is taken up in chloroform, the chloroform extract is washed with l water then with ammonia, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under vacuum. After recrystallization from acetone, the result is 1.32 g of lactone, ie a yield of 52% of reserpic acid, strictly identical to the product obtained from natural reserpine and showing the constants described in the literature.
By operating under the same conditions with the dextrorotatory enantiomorph of formula III, the enantiomorph of the lactone of reserpic acid is obtained. Of course,
it is also possible to carry out the reduction with the borohydride of an alkali metal, but the isoreserpic lactone is then obtained which is isomerized into reserpine by treatment with pivalic acid according to known methods.