CH377366A - Procédé de préparation d'une lactone polycyclique - Google Patents
Procédé de préparation d'une lactone polycycliqueInfo
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Description
Procédé de préparation d'une lactone polycyclique La présente invention a pour objet un procédé de préparation de la lactone de l'acide réserpique ou isoréserpique, sous ses formes optiquement actives et racémiques, au départ du 18[1-acétoxy-11,17a-dimé- thoxy- 3 -,oxo-16(3 - méthoxycarbonyl- 2,3 - séco - 20a- yohimbane,
accessible par synthèse et décrit dans le brevet français No<B>1199218.</B> La lactone de l'acide réserpique peut être facilement transformée en réser pine selon le procédé de Dorfman et Coll. (Helv. Chim. Acta., 1954, 37, 59).
La synthèse de la réserpine décrite par Wood ward (J. Am. Chem. Soc., 1956, 76, 2023 et 2257) aboutit au départ du composé racémique de formule 1 à 1'0-acétylisoréserpate de méthyle racémique qu'il dédouble et transforme en lactone iscoréserpique par saponification et lactonisation. Cette lactone isoréser- pique est ensuite isomérisée en lactone de l'acide ré- <RTI
ID="0001.0037"> serpique d'où l'on passe à la réserpine par les mé thodes décrites dans la littérature.
Le procédé selon l'invention, dont les étapes fi gurent au schéma annexé, est caractérisé par le fait qu'on saponifie par l'action d'alcalis le 18(3-acétoxy 11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3-méthoxycarbonyl-2,3- séco-20a-yohimbane, soit sous ses formes optique- ment actives, soit sous forme racémique, lactonise le 180-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3-carboxy- 2,
3-séco-20a-yohimbane résultant en lactone corres pondante qu'on cyclise par l'action de l'oxychlorure de phosphore en base quaternaire dont on réduit la double liaison en 3,4 avec formation de la lactone de l'acide réserpique ou isoréserpique, soit optiquement actives, soit racémiques.
Par rapport au procédé de Woodward, on gagne en opérant selon l'invention, deux étapes ce qui constitue un avantage fort appré ciable en fin de synthèse, car la synthèse de Wood- ward après cyclisation en milieu alcalin n'aboutit pas, directement au lactame racémique de formule 1.
Il se produit en effet une saponification incomplète de l'acétyle et même celle de l'ester méthylique, quoi que en faible proportion. Pour suivre la voie de Woodward, on est alors obligé de reméthyler par le diazométhane et réacétyler par le mélange pyridine- anhydride acétique.
En outre, la lactonisation du composé de formule II s'effectue avec de meilleurs rendements que celle de l'acide isoréserpique et ne nécessite pas l'emploi du dicyclohexylcarbodümide qui est un réactif coûteux. Enfin, la base quaternaire de formule IV peut être ensuite réduite en milieu acide par la poudre de zinc ce qui permet d'éviter, si on le désire, le recours aux hydrures, mixtes qui fournissent la lactone isoréserpique et économisent encore une étape.
Pour la mise en pratique du procédé, on peut tra vailler comme suit: on saponifie le composé de for mule I par l'action des alcalis aqueux ou hydroal- cooliques à chaud sans isolement préalable, extrait, après acidification., par un solvant .non miscible à l'eau et purifie l'extrait évaporé à sec par recristal- lisation. On peut également faire cristalliser le pro duit du mélange réactionnel acidifié.
Le produit de formule II ainsi obtenu est lactonisé par l'anhydre acétique en présence d'acide acétique et d'acétate de lithium ou d'un autre acétate alcalin et la lactone de formule III est cyclisée en base quaternaire de for mule IV par action de l'oxychlorure de phosphore que l'on réduit directement sans isolement préalable par le zinc et l'acide acétique en lactone de l'acide réserpique que l'on purifie par cristallisation.
Dans l'exemple suivant, les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminée sur bloc de Maquenne. Exemple <I>Préparation du</I> 18(3-hydroxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo- 16(1-carboxy-2,3-séco-20a-yohimbafze <I>(formule II).</I>
4 g de 18(3-acétoxy-11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3- méthoxycarbonyl-2,3-séco-20a-yohimbane de formule I, F. 184 C, = + 310 (c = 0,5 % éthanol) sont dissous dans
EMI0002.0006
un mélange de - Méthanol absolu . . . . . 84 em@ - Eau . . . . . . . . . 2.4 em@, - Soude 10 N . . . . . . . 12 ce On fait bouillir à reflux pendant une heure, acidi fie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 10 N, con centre sous vide jusqu'à trouble commençant. Après avoir glacé on essore, lave à l'eau et sèche. On ob tient ainsi 3,11 g de composé de formule II, soit un rendement de 89 %. Le produit est recristallisé en méthanol aqueux. F. 150 C,
EMI0002.0009
= + 34 (c = 0,5 %, éthanol).
Le produit est très peu soluble dans l'eau, soluble dans les alcalis et le méthanol aqueux. Analyse<B>:</B> C.,HfsO6NY = 416,46 Calculé: C 63,44% H<B>6,78%</B> O<B>23,05%</B> N<B>6,73%</B> Trouvé : 63,3 6,80 23,4 6,8 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. On peut appliquer le même procédé à l'énantio- morphe du composé de formule I et obtient ainsi le composé lévogyre de formule II qui fournit, selon le schéma figurant à la fin de cette description, l'é- nantiomorphe de la réserpine naturelle. Le procédé s'applique également de toute évidence au composé racémique de formule I.
<I>Préparation de la</I> lactone <I>du 18(1-hydroxy-11,17a-</I> diméthoxy-3-oxo-16(3-carboxy-2,3-séco-20a-yohirnba- ne <I>(formule III).</I>
3 g de composé de formule II,
EMI0002.0020
_ + 34o, obtenu selon le procédé décrit à l'exemple 1, sont chauffés pendant deux heures en récipient bouché avec 30 cm3 d'anhydride acétique, 30 em3 d'acide acétique et 1,5 g d'acétate de lithium. On laisse re froidir, ajoute de l'eau et laisse cristalliser. On essore, lave à l'eau et sèche. On obtient 1,57 g de lactone de formule III. Les eaux mères de cristallisation du pro duit sont extraites par le chlorure de méthylène.
L'extrait est lavé à la soude, à l'eau, séché sur sul fate de magnésium et évaporé à sec. Après recris- tallisation en acétone aqueuse, on récupère 610 mg de lactone de formule II, ce qui porte le rendement global de l'opération à<B>76%.</B> La lactone de formule III se présente en cristaux incolores, F. 175c, C,
EMI0002.0036
= - 831, (c = 0,25 % éthanol) soluble en chloroforme, acétone, acétate d'éthyle, peu soluble en alcool.
Analyse: Cz.3H,605N#, = 398,44 Calculé:<B>C66,31% H6,58% 020,08% N7,03%</B> Trouvé : 66,1 6,7 19,7 6,8 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. On peut appliquer le même procédé à l'énantio morphe du composé de formule II et obtient ainsi la lactone dextrogyre de formule III, F. 175,, C,
EMI0002.0042
= + 86 (c = 0,25%, éthanol) fournissant, selon le schéma figurant à la fin de cette descrip tion, l'énantiomorphe de la réserpine naturelle.
Le procédé s'applique également de toute évi dence au composé de formule II racémique. L'opé ration peut également être effectuée en absence d'acide acétique.
<I>Préparation de la</I> laetone <I>de l'acide</I> réserpique <I>(for-</I> <I>mule V).</I>
3 grammes de laetone lévogyre de formule III
EMI0002.0048
_ - 83% obtenus selon l'exemple 2., sont trai tés au reflux pendant deux heures avec 90 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On chasse l'oxychlorure de phosphore en excès par distillation à sec. Le ré sidu formé par la base quaternaire de formule IV est repris par 180 cm3 d'acide acétique et on porte au reflux après addition de 15 g de poudre de zinc et de 10 cm3 d'eau.
Après quarante minutes d'ébulli tion, on refroidit, essore le zinc qu'on lave à l'acé tone, réunit les liqueurs de lavage au filtrat acétique, évapore à sec, reprend le résidu au chloroforme, lave l'extrait chloroformique à l'eau puis à l'ammoniaque, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore à sec sous vide. Après recristallisation dans l'acétone, on aboutit à 1,32 g de lactone, soit un rendement de 52 % de l'acide réserpique, rigoureusement identique au produit obtenu à partir de la réserpine naturelle et montrant les constantes décrites dans la littérature.
En opérant selon les mêmes conditions avec l'é- nantiomorphe dextrogyre de formule III on obtient l'énantiomorphe de la lactone de l'acide réserpique. Bien entendu,
on peut également effectuer la réduc tion par le borohydrure d'un métal alcalin mais on obtient alors la lactone isoréserpique que l'on fait isomériser en réserpine par traitement à l'acide piva- lique selon les procédés connus.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de la laetone de l'acide réserpique ou isoréserpique sous ses formes optique- ment actives et racémiques, caractérisé en ce qu'on saponifie par l'action d'alcalis le 18@-acétoxy-11,17a diméthoxy-3-oxo-16@-méthoxycarbonyl-2,3-séco-20a- yohimbane, soit sous ses formes optiquement actives, soit sous forme racémique, lactonise le 18@-hydroxy 11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(p-carboxy-2,3-séco-20a- yohimbane résultant en lactone correspondante qu'on cyclise par l'action de l'oxychlorure de phosphore en base quaternaire dont on réduit la double liaison en 3,4 avec formation de la lactone de l'acide réserpique ou isoréserpique, soit optiquement actives, soit racé miques. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la saponification du 18p-acétoxy-11,17a diméthoxy-3-oxo-16(3-méthoxycarbonyl-2,3-séco-20a- yohimbane en 18(3-hydroxy-11,17at-diméthoxy-3-oxo- 16p-carboxy-2.,3-séco-20a-yohimbane est effectuée par la soude ou la potasse méthanolique ou éthano- lique ou par les alcalis aqueux. 2.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on effectue la lactonisation du 18(3-hydroxy 11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(3-carboxy-2,3-séco-20a- yohimbane par l'action de l'anhydride acétique en présence d'acide acétique et d'acétate d'un métal al calin ou avec l'anhydride acétique seul et un acétate d'un métal alcalin. 3.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la cyclisation de la lactone du 18(3-hydroxy- 11,17a-diméthoxy-3-oxo-16(i-carboxy-2,3 séca-20a- yohimbane est réalisée par l'oxychlorure de phos phore à chaud. 4.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 3, caractérisé en ce qu'on réduit le chlorhydrate de la lactone du 18(3-hydroxy-11,17a- diméthoxy-16 (3-carboxy-3,4-déhydro-20 a-yohimbane en lactone réserpique par l'action du zinc en présence d'acide acétique. 5.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 3, caractérisé en ce qu'on réduit le chlorhydrate de la lactone du 18[3-hydroxy-11,17a- diméthoxy-16@-carboxy-3,4-déhydro-20a-yohimbane par un hydrure double en lactone isoréserpique que l'on transforme en lactone réserpique.
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