CH377826A

CH377826A - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen

Info

Publication number: CH377826A
Application number: CH1523263A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Schindler; Charles Dr Gansser
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1959-08-28
Filing date: 1959-08-28
Publication date: 1964-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.

Es wurde gefunden, dass basisch substituierte Iminodibenzyle (10,11 - Dihydro - 5H - dibenzo[b,f]- azepine) der Formel
EMI0001.0007
worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole R1 und R" die Methylgruppe und das andere Wasser stoff, und R3 und R4 niedermolekulare Alkylreste,

welche auch unter sich direkt oder über ein Sauer stoffatom oder eine niedermolekulare Alkanoyloxy- alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe verbun den sein können, bedeuten, wertvolle pharmakolo- gische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, sedative, anticonvulsive und antiemetische Wirksam keit besitzen.

Man stellt die oben definierten Verbindungen der Formel I erfindungsgemäss her, indem man einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der Formel
EMI0001.0020
z. B. ein Halogenid, einen Arylsulfonsäure, oder Methansulfonsäureester, mit einem sekundären Amin der Formel
EMI0002.0001
umsetzt. Die Umsetzung kann beispielsweise bei mässig hoher Temperatur von z. B. 80-120 in einem inerten Lösungsmittel, wie z.

B. einem niedermoleku laren Alkanol oder Alkanon, erfolgen, wobei zweck mässig ein überschuss des umzusetzenden Amins als säurebindendes Mittel verwendet wird. Je nach dem Siedepunkt des verwendeten Amins und des Lösungs mittels sowie der benötigten Reaktionstemperatur ist die Umsetzung gegebenenfalls im geschlossenen Ge fäss durchzuführen.

Zu reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der Formel 1I gelangt man beispielsweise durch Umsetzung von Alkalimetall- verbindungen von gegebenenfalls substituiertem Iminodibenzyl bzw. Iminostilben der Formel
EMI0002.0015
mit 1-Brom-3-chlor-butan, 1,3-Dichlor-butan oder y-Brom fl-methyl-propylchlorid oder mit Halogen butyl-arylsulfonsäureestern oder -methansulfonsäure- estern.

Als sekundäre Amine der Formel III seien bei spielsweise Dimethylamin, Diäthyl'amin, Di-n-butyl- amin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Hydroxy- äthyl-piperazin und N-Acetoxyäthyl-piperazin ge nannt.

Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel 1I geeignete Verbindungen der Formel IV sind neben dem Grundkörper Iminodibenzyl z. B. 3,7-Dichlor- iminodibenzyl, 3,7-Dimethyl-iminodibenzyl sowie die monosubstituierten Verbindungen 3-Chlor-iminodi- benzyl und 3-Brom-iminodibenzyl. Deren Herstel lung kann z.

B. durch Behandlung von 3,5-Diacetyl- iminodibenzyl mit Stickstoffwasserstoffsäure nach Schmitt, gefolgt vor partieller Hydrolyse der Acet- aminoverbindung zum 3-Amino-5-acetyl-iminodi- benzyl, Diazotierung desselben, Umsetzung der Di- azoniumhalogenide mit Cuprihalogeniden nach Sand meyer und Hydrolyse zu 3-Halogeniminodibenzylen erfolgen.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfon- säure, Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Bern steinsäure, Maleinsäure Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure sowie 8-Chlortheo- phyllin, bilden die Verbindungen der Formel 1 Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile, so fern nichts anderes vermerkt ist, Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteil'en wie g zu cm #. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

<I>Beispiel</I> <B>19,5</B> Teile Iminodibenzyl werden in 100 Volum- teilen abs. Toluol gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 60 eine Suspension von 5 Teilen Natrium- amid in Toluol zugetropft, worauf das Reaktions gemisch 2 Stunden unter Rückfluss gekocht wird.

Unter starkem Rühren wird bei 60-70 eine Lösung von 22 Teilen 1-Chlor-2-methyl-3-brom- propan in 100 Volumteilen abs. Toluol zugetropft. Während 12 Stunden wird dann das Ganze unter Rückfluss gekocht. Hierauf zersetzt man das Reak tionsgemisch mit Wasser, trocknet die Toluollösung über Kaliumcarbonat und dampft sie ein. Der obige Rückstand wird mit Petroläther kurz aufgekocht, filtriert und eingedampft.

25,7 Teile von so erhaltenem, rohem 5-(y-Chlor- ss-methyl-propyl)-iminodibenzyl werden in 200 Vo- IumteiIen Butanon gelöst, mit 16,4 Teilen 4-(2'-Hy- droxy-äthyl)-piperazin und 15 Teilen Natriumjodid 17 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht.

Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht der Toluolschicht die basi schen Anteile durch dreimaliges Ausschütten mit verdünnter Salzsäure. Die vereinigten Auszüge wer den basisch gestellt und ausgeäthert, die ätherische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet und ein gedampft.

Bei der Aufarbeitung des Rückstandes erhält man das 5 - @y - [4'- (2"-Hydroxy-äthyl)-piperazino-1']-i3- methyl-propyll-iminodibenzyl. Smp. 112-114 (Mono- hydrochlorid Smp.232-234 ). Durch Acetylierung mit Acetanhydrid in abs. Pyrrolidin erhält man 5-{y-[4'-(2"-Acetoxy-äthyl) - piperazino-l'] ss-methyl- propyl}-iminodibenzyl,

dessen Dihydrochlorid bei 210-213 schmilzt.

In analoger Weise erhält man das 5-(y-Dimethylamino-n-butyl)-iminodibenzyl KP 0,0s 165 5-(y-Diäthylamino-n-butyl)-iminodibenzyl Hydrochlorid Smp. 165-166 aus Aceton KP 0,02 196-200 5-(y-Methyl-äthylamino-n-butyl)-iminodibenzyl 5-(y-Methyl-äthylamino-n-butyl)-3-chlor- iminodibenzyl 5-(y-Piperidino-n-butyl)-3-chlor-iminodibenzyl 5-(y-Dimethylamino ss-methyl-propyl)-3-chlor- iminodibenzyl, Kpo,oo;

, 134-137 5-(y-Morpholino-ss-methyl-propyl) - iminodibenzyl, KP 0,0s 192-194 ; Hydrochlorid Smp. 183 bis 185 und 5-(y-Pyrrolidino f methyl-propyl)-iminodibenzyl Kpo,o4 202 ; Hydrochlorid Smp. 198-200

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen N-hetero- cyclischen Verbindungen der Formel EMI0003.0001 worin Y Wasserstoff oder ein Halogenatom, Z Wasserstoff oder ein Halogenatom, eines der Symbole R1 und R., die Methylgruppe und das andere Wasser stoff, und R3 und R4 niedermolekulare Alkylreste,

welche auch unter sich direkt oder über ein Sauer- stoffatom oder eine niedermolekulare Alkanoyloxy- alkylimino- oder Hydroxyalkyliminogruppe verbun den sein können, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester einer Hy- droxyverbindung der Formel EMI0003.0015 mit einem sekundären Amin der Formel EMI0003.0016 III umsetzt.