CH378325A - Verfahren zur Herstellung von neuen Polyalkylpyrrolidyl-methyl-phenothiazinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Polyalkylpyrrolidyl-methyl-phenothiazinen

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CH378325A
CH378325A CH1271661A CH1271661A CH378325A CH 378325 A CH378325 A CH 378325A CH 1271661 A CH1271661 A CH 1271661A CH 1271661 A CH1271661 A CH 1271661A CH 378325 A CH378325 A CH 378325A
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phenothiazine
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acid
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CH1271661A
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Ernst Dr Phil Habicht
Hans Dipl Chem Mueller
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Cilag Chemie Aktiengesellschaf
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Description


  Verfahren zur Herstellung von neuen Polyalkylpyrrolidyl-methyl-phenothiazinen    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Polyalkyl-pyrrolidyl-methyl-phenothiazine der Formel  
EMI0001.0000     
    in welcher X Wasserstoff oder Chlor, R einen niede  ren Alkylrest, R, Wasserstoff oder niederes Alkyl  und mindestens einer der Reste Re, R3, R4, R5 und  R, eine niedere Alkylgruppe und die anderen Was  serstoff bedeuten.  



  Die neuen Phenothiaznderivate der Formel 1  und ihre Salze sind Antihistaminica, Neuroplegica,  Ganglienblocker, Potentiatoren von analgetisch und  hypnotisch wirkenden Stoffen und können zur Dämp  fung von verschiedenen Lebensfunktionen verwendet  werden. Sie haben überdies eine antiphlogistische  und antipyretische Wirkung.  



  Im deutschen     Patent    Nr. 1049 382 sind     10-[1'-          Alkyl    - pyrrolidyl - 3'-methyl]-phenothiazine beschrie  ben. Das 10-[1'-Methyl-pyrrolidyl-3'-methyl]-pheno-    thiazin ist in den Vereinigten Staaten unter der All  gemeinbezeichnung  < Methdilazin  (Verbindung A)  in den Arzneischatz     eingeführt    worden und hat sich  als Antiallergicum mit praktisch fehlender     psycho-          troper    Wirkung bewährt.  



  Es wurde nun gefunden, dass durch     Einführung     von Alkylresten in das Pyrrolidylglied solcher Ver  bindungen bei im wesentlichen gleichbleibender Ver  träglichkeit eine verstärkte Wirkung auf die zentralen  Regulatoren erzielt     wird.     



  So wurde beispielsweise die Verbindung A mit  dem 10 - [1,2 -     Dimethyl-pyrrolidyl-3-methyl]-pheno-          thiazin    (Verbindung B) vergleichend auf den     Tre-          morinantagonismus    geprüft. Dabei wurden die fol  genden Resultate erhalten:  
EMI0001.0013     
  
    Toxizität <SEP> Verbindung <SEP> A <SEP> Verbindung <SEP> B
<tb>  Maus <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 33,5 <SEP> mg/kg <SEP> 29,6 <SEP> mg/kg       
EMI0002.0000     
  
     Verbindung A verhindert praktisch den Tremor,  nicht aber vermehrte Schweisssekretion. Verbindung B  unterdrückt auch in kleinerer Dosierung als bei A in  jeder Beziehung die Wirkung des Tremorins.  



  Dass Verfahren zur Herstellung der neuen     Pheno-          thiazinderivate    ist dadurch gekennzeichnet, dass man  ein Phenothiazin der Formel  
EMI0002.0003     
    bzw. ein N-Metallsalz davon, mit einem reaktions  fähigen Ester eines Pyrrolidylmethanols der Formel  
EMI0002.0004     
    umsetzt.  Verfahrensgemäss kann man beispielsweise so  vorgehen, dass man ein Phenothiazin der Formel II  mit einem reaktiven Ester eines Pyrrolidylmethanols  der Formel III, z. B. einem Halogenwasserstoffsäure  ester oder einem Alkyl- oder Arylsulfonsäureester,  z. B. einem Mesylat oder Tosylat, umsetzt.  



  Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem     Lö-          sungs-    bzw. Verdünnungsmittel, wie Benzol, Toluol,  Cumol oder Dioxan, und in Gegenwart eines Kon  densationsmittels, wie z. B. eines Alkaliamids, eines  Alkalioxyds oder eines Alkalihydrids, durchgeführt.  Hierbei kann man auch ein Metallsalz des Pheno-    thiazins der Formel II vorbilden und dieses dann  mit einem reaktiven Ester eines Pyrrolidylmethanols  der Formel<B>111</B> umsetzen. Man kann selbstverständ  lich auch ein N-Magnesylsalz des Phenothiazins vor  bilden, z. B. mit Hilfe von Alkylmagnesiumhaliden,  und dieses N-Magnesylsalz mit einem reaktiven Ester  eines Pyrrolidylmethanols der Formel III umsetzen.  Als besonders reaktionsfähig hat sich das Lithiumsalz  des Phenothiazins erwiesen. Dieses kann man mit  Hilfe von Lithiumamid herstellen.

   Eine günstige  Arbeitsweise besteht darin, das Lithiumsalz eines  Phenothiazins der Formel 11 in Pyridin mit einem  Tosylester eines Pyrrolidylmethanols der Formel 111  umzusetzen.  



  Die so gewonnenen     Polyalkylpyrrolidylmethyl-          phenothiazine    der Formel I werden vorteilhaft in  Form ihrer Salze isoliert. Zur Salzbildung kommen  anorganische und organische Säuren, welche ein  physiologisch inertes Anion besitzen, in Frage. Als  anorganische Säuren kann man verwenden: Halogen  wasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoff  säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usf. Als orga  nische Säuren kann man verwenden: Citronensäure,  Dioxymaleinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure,  Äthansulfonsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure,     p-          Aminosalicylsäu:re,    Fumarsäure, Maleinsäure usf.  



  Die     Pyrrolidylmethanole    der Formel<B>111</B> sind neu;  sie können durch Reduktion der entsprechenden       Säureester    der Formel  
EMI0002.0013     
      gewonnen werden. Als Reduktionsmittel     wählt    man  vorzugsweise LiAlH4, NaBH4 oder Wasserstoff und  Kupferchromoxydkatalysatoren.  



  Die Pyrrolidincarbonsäureester der Formel IV  sind im Prinzip bekannt. Man gewinnt sie z. B. aus  den entsprechenden Pyrrolcarbonsäureestern oder  den entsprechenden Pyrrolincarbonsäureestern, die  in der Literatur beschrieben sind. Die Überführung  von Pyrrol- bzw. Pyrrolincarbonsäureestern in die  entsprechenden Pyrrolidincarbonsäureester erfolgt in  der Regel mit Hilfe von Rhodiumkatalysatoren und  Wasserstoff bei Drucken von 50-150 at und Tempe  raturen von 20-150 C.  



  Die     1,2,2,6,6-Pentaalkylpyrrolidin-3-carbonsäure-          ester    werden z. B. nach dem folgenden Schema her  gestellt: 2,2,6,6-Tetraalkyl-4-piperidon wird in     3,5-          Stellung    dibromiert und das Dibrom-Produkt der  intramolekularen Favorsky-Umlagerung mit Hilfe  von NaOCH3 oder NaOC2H5 unterworfen. Man er  hält so einen     2,2,5,5-Tetraalkyl-pyrrolincarbonsäure-          methyl-    oder -äthylester. Dieser wird, wie oben an  gegeben, mit Rhodiumkatalysator und H., in den  entsprechenden Pyrrolidincarbonsäureester übergeführt  und dann am N- mit Hilfe eines Alkyljodids alkyliert.  



  Für die Herstellung der Pyrrolidylmethanole der  Formel<B>111</B> wird im Rahmen dieses Patentes kein  Schutz begehrt.  



  <I>Beispiel 1</I>  112 g Phenothiazin werden in 115 cm3 abs.  Pyrid in aufgeschlämmt und dazu 10,4 g Lithiumamid  gegeben. Das Ganze wird 2 Stunden auf 100-110  C  erwärmt und dann unter Rühren 99,4 g     1,2-Di-          methyl    - pyrrolidyl - 3-hydroxymethyl-tosylester zuge  tropft. Die Reaktion beginnt von selbst, und weitere  Wärmezuführung ist .nicht mehr notwendig. Nach  <U>11/G-2</U> Stunden ist die Reaktion beendet. Man lässt  über Nacht stehen und versetzt dann mit 130 cm3  Wasser und 130 cm3 konzentrierter Natronlauge. Das  Ganze wird     dreimal    mit Äther ausgezogen und die  vereinigten ätherischen Auszüge auf dem Wasserbad  verdampft.

   Der Rückstand wird in verdünnter Essig  säure und Äther .gelöst, die saure wässerige Schicht  abgetrennt, mit Benzol ausgezogen und dann mit  Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene  Öl     wird    in Äther aufgenommen, der Äther getrocknet  und verdampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum  destilliert. Man erhält so     75e9    g des unter 0,006 mm  bei 171-178  C siedenden     10-[1',2'-Dimethyl-pyrro-          lidyl-(3')-methyl]-phenothiazins.    Aus der Base kann in  Isopropanol das Hydrochlorid, das bei 237  C  schmilzt, hergestellt werden.  



  15,5 g     10-[1',2'-Dimethyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-          phenothiazin    werden in 100 cm3 abs. Äthanol ge  löst. Zu dieser Lösung gibt man 5,8 g     Fu-          marsäure.    Das Ganze wird kurz aufgekocht und  mit 200 cm-' Aceton und 200 cm3 absolutem  Äther versetzt. Nach dem Abkühlen wird das  Ausgefallene abgesaugt und das so erhaltene Salz  (19 g) nochmals aus Isopropanol/Äther (1 : 1) um-    kristallisiert. Man     :erhält    so 15 g des bei 190-192  C  unter Zersetzung schmelzenden Hydrogenfumarats.  



  <I>Beispiel 2</I>  49,5 g 3-Chlor-phenothiazin werden in einem  Rührkolben in 50 cm3 abs. Pyridin gelöst. Die Luft  wird durch Stickstoff verdrängt und     dann    unter Rüh  ren 4,9 g Lithiumamid zugegeben. Das Ganze wird  bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung auf  140  C     erhitzt.    Nach 1 Stunde tropft man 50 g     1,2-          Dimethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin-tosylester    lang  sam zu. Die Reaktion verläuft exotherm. Nach zwei  stündigem     Rühren    bei 120-130 C     kühlt    man ab  und versetzt mit 165 cm3 Wasser und 35 cm3  50%iger Natronlauge.

   Das sich abscheidende Öl  wird in Äther aufgenommen, die     Ätherlösung        ein-          gedampfit    und der Rückstand im Vakuum von wenig  Pyridin befreit. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie  in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält so 34,7 g, das  sind 57 % der Theorie, an     10-[1',2'-Dimethyl-pyrro-          lidyl    - (3') - methyl] - 3-chlor-phenothiazin. Das neue  Phenothiazin siedet unter 0,008 mm Hg bei 195  C  bzw. unter 0,005 mm bei 171 C. Das Hydrochlorid  kann in Methylisobutylketon mit Hilfe von ätheri  scher Salzsäure     hergestellt        werden.    Nach dem Um  kristallisieren aus abs. Äthanol/Äther schmilzt das  Hydrochlorid bei 201-203  C.

      <I>Beispiel 3</I>  In     .gleicher    Weise, wie in den vorstehenden Bei  spielen beschrieben, gewinnt man aus 51,5 g     Pheno-          thiazin    und 4,8g Lithiumamid in 60 cm3 abs.     Pyri-          din    das Lithiumsalz. In die auf 110  C abgekühlte  Lösung lässt man unter starkem Rühren 51,4 g  Tosylester des     1,2,3-Trimethyl-3-hydroxymethyl-pyr-          rolidin    in dem,Masse zu, dass die Reaktion unter  schwacher     Selbsterwärmung    vor ;sich geht. Nach 2  Stunden erwärmt man nochmals etwa 2-3     Stunden     auf 118-123 C. Die weitere Aufarbeitung erfolgt  wie .in Beispiel 1 angegeben.

   Man     erhält    24 g, das  sind 431/o der Theorie, .an     10-[1',2',3'-Trimethyl-          pyrrolidyl-3',methyl]-phenothiazin,    das im Hoch  vakuum destilliert werden kann (Kp. 0,006: 180 bis  181  C). Das vorerst als Öl übergehende neue     Pheno-          thiazin    erstarrt aber auch :ohne vorherige Reinigung  nach kurzer Zeit zu Kristallen, die aus Petroläther  oder aus Isopropanol umkristallisiert werden können;  nach dieser Reinigung schmilzt die Substanz bei 116  bis 118 C.

   Das Hydrochlorid der Base wird in     Iso-          propanol    mit Hilfe von ätherischer Salzsäure her  gestellt; es schmilzt, aus Methanol/Äther umkristalli  siert, bei 281-282  C unter     Zersetzung.     



  Wie in den Beispielen 1, 2 und 3 beschrieben,  lässt sich weiter das folgende Phenothiazinderivat her  stellen:     10-[1',2',3'-Trimethyl-pyrrolidyl-(3')-methyl]-          3-chlor-phonothiazin,    Kp. 0,006 mm, 189-191  C.  



  Die als Zwischenprodukte verwendeten     1,2-Di-          methyl-pyrrolidyl-3-carbinole    bzw.     1,2,3-Trimethyl-          pyrrolidyl-3-carbinole    können wie folgt hergestellt  werden:      a) 25,3g Natrium werden in 300 cm3 abs. Me  thanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man bei un  gefähr 50 C 151g Acetessigsäure-methylester und  300 cm3 abs. Xylol. Unter Rühren werden nun am  absteigenden Kühler 300 cm3 Methanol abdestilliert,  wobei das Natriumsalz des Acetessigesters langsam  auskristallisiert. Nun lässt man bei 75 C 184 g.  N-Benzyl-N-methyl-aminoäthylchlorid zufliessen. Das  Ganze wird dann 5 Stunden unter     Rühren        zum    Sie  den erhitzt.

   Anschliessend destilliert man das restliche  Methanol ab und     versetzt    den Rückstand mit Eis  und 100-150 cm3 konzentrierter Salzsäure. Die wäs  serige Lösung wird abgetrennt und mit kalter K2CO3  Lösung phenolphthalein-alkalisch gestellt. Das sich  abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die  Ätherlösung über K2CO3 getrocknet und verdampft.  Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man  erhält 170 g     &alpha;-(N-Benzyl-N-methyl-aminoäthyl)-acet-          essigsäure-methylester,    der unter 0,05 mm bei 131  C  siedet.

   In gleicher Weise gewinnt man den     &alpha;-Methyl-          &alpha;    - (N - benzyl - N     -methyl-aminoäthyl)-acetessigsäure-          äthylester    aus Na-&alpha;-Methylacetassigsäure-äthylester  und N-Benzyl-N methyl-aminoäthylchlorid in etwa  60%iger Ausbeute (Kp. 0,015: 123 C).  



  <I>b)</I> 53 g des nach<I>a)</I> erhaltenen substituierten  Acetessigesters werden in 55 cm3 abs. Äthanol in  Gegenwart von 5 g 5 %iger Palladium/Kohle im  Schüttelkolben oder im     Rührkolben    hydriert. Die       Wasserstoffaufnahme    ist innerhalb von 3-4 Stunden  beendet. Durch leichtes     Erwärmen    kann man die  Hydrierung wesentlich beschleunigen. Der Kataly  sator wird abgesaugt und das Filtrat von Alkohol und  gebildetem Toluol befreit. Anschliessend wird der  Rückstand im Vakuum     destilliert.    Man erhält so 25  bis 26 g     1,2-Dimethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-me-          thylester.    Der neue Ester siedet unter 11-12 mm Hg  bei 68-70  C.

   Wird der so erhaltene Ester in Wasser  2-3 Stunden zum Sieden erhitzt, so erhält man die  freie Säure, die bei 123-124  C schmilzt. In genau  gleicher Weise erhält man     1,2,3-Trimethyl-pyrrolidn-          3-carbonsäure-äthylester    in 53 %iger Ausbeute (Kp.  11,5: 90  C).  



  c) In einem Rührkolben werden 90 cm3 abs.  Tetrahydrofuran und 170 cm3 abs. Dioxan vorgelegt.  Dazu werden 35 g LiAlH4 in kleinen Portionen ge  geben. Zu der so erhaltenen Suspension tropft man  unter Rühren und Eiskühlung innerhalb einer halben  Stunde 71 g des nach b) erhaltenen Esters, gelöst in  80 cm3 abs. Dioxan. Nach Abklingen der Reaktion  rührt man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur  und dann noch 3 Stunden bei 75-80  C. Nach dem  Abkühlen wird Wasser zugetropft und anschliessend  noch 40 cm3 konzentrierte Natronlauge. Nun wird       filtriert    und das Filtrat mit Salzsäure sauer gestellt.  Anschliessend dampft man bis     auf    ein Volumen von  100 cm3 ein, versetzt unter Eiskühlung mit K 2C03  und dann noch mit 50%iger Kalilauge, wobei sich  ein öl abscheidet.

   Dieses     wird    in Äther aufgenom  men und die     ätherische    Lösung wie üblich aufgearbei  tet. Man erhält durch Vakuumdestillation 49 g 1,2-    Dimethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin. Das so erhal  tene neue Pyrrolidylcarbinol löst sich leicht in Wasser  und organischen Lösungsmitteln und siedet unter  11 mm Hg bei 76-78  C. In gleicher Weise erhält  man das 1,2,3-Trimethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin  in 70%iger Ausbeute (Kp. 11: 76  C).  



       d)    In eine Lösung von 49 g des nach c) erhalte  nen Pyrrolidylcarbinols und 45,6 g Triäthylamin in  75 cm3 Chloroform werden unter Rühren und Küh  len 79 g p-Toluolsulfochlorid, gelöst in 75 cm3 abs.  Chloroform, getropft. Man lässt den Ansatz langsam  auf Zimmertemperatur kommen und steigert     dann    auf  30 ' C. Nach 2 Stunden gibt man 100 cm3 destilliertes  Wasser zu und versetzt anschliessend mit 650 cm3  Äther. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und die  organische Schicht noch zweimal mit verdünnter  Essigsäure ausgezogen. Die vereinigten wässerigen       Schichten    werden unter guter Kühlung alkalisch ge  macht und der Tosylester mit Äther ausgezogen. Die  Ätherlösung wird mit Pottasche getrocknet und der  Äther dann bei 25-30  C entfernt.

   Der Rückstand  stellt den Tosylester des     1,2-Dimethyl-3-hydroxy-          methyl-pyrrolidins    dar. In gleicher Weise erhält man  ,den p - Tosylester des     1,2,3-Trimethyl-3-hydroxy-          methyl-pyrrolidins    in 96 %iger Ausbeute. Dieser kann  ohne weitere Reinigung zur Umsetzung verwendet  werden.  



  1,2-Dimethyl-pyrrolidin-3-carbinol kann auch wie  folgt gewonnen werden:  2-Methyl-pyrrol-3-carbonsäureäthylester [E.     Be-          nary:    B. 44, 495 (1911)] wird mit CH3J in den  1,2 - Dimethyl - pyrrol-3-carbonsäurcäthylester umge  wandelt und der letztere mit Rhodiumkatalysator  und Wasserstoff in den     1,2-Dimethyl-pyrrolidin-3-          carbonsäureäthylester    übergeführt; die anschliessende  Reduktion erfolgt mit Hilfe von LiA1H4.  



  <I>Beispiel 4</I>  53,3 g Phenothiazin werden mit Hilfe von 4,9 g  Lithiumamid in der in den Beispielen 1 und 2 be  schriebenen Weise in das Lithiumsalz übergeführt.  Zu der Lösung des Lithiumsalzes in Pyridin lässt man  bei einer Temperatur von 110-115 C 53g     Tosyl-          ester    des 1,2,5-Trimethyl-pyrollidyl-3-carbinols trop  fen. Die Aufarbeitung erfolgt in der in Beispiel 1 be  schriebenen Art. Man erhält 48,7 g, das sind 84  ,der Theorie, an     10-[1',2',5'-Trimethyl-pyrrolidyl-(3')-          methyl]-phenothiazin.    Aus der Base kann das     Hy-          drochlorid    in Isopropanol mit Hilfe von ätherischer  Salzsäure hergestellt werden. Es schmilzt, aus abs.

         Äthanol/Cyclohexan    umkristallisiert, bei 237-239  C.  Das Hydrochlorid muss sehr sorgfältig getrocknet  werden, da es hartnäckig Äthanol als Kristall  Lösungsmittel festhält.  



  <I>Beispiel 5</I>  41,7 g     3-Chlor-phenothiazin    werden in üblicher  Weise in 60     cm3        Pyridin    mit     Hilfe    von 4,9 g     Lithium-          amid    in das     Lithiumsalz    übergeführt. Dazu lässt  man bei einer Temperatur von 110 C 53 g 1,2,5-      Trimethyl - pyrrolidyl - 3 -carbinol-tosylester tropfen.  Das Ganze wird dann 70 Minuten bei 120-125  C  gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1       ausführlich    beschrieben.

   Man erhält 41,3 g, das sind  64 0/0 der Theorie, an     10-[1',2',5'-Trimethyl-pyrroli-          dyl-(3')-methyl]-3-chlor-phenothiazin.    Dieses siedet  bei 0,033 mm Hg bei 195-203  C. Das     Hydro-          chlorid    der Base kann in Isopropanol mit Hilfe von  ätherischer Salzsäure hergestellt werden. Nach dem  Umkristallisieren aus abs. Äthanol / Cyclohexan  schmilzt es bei 165  C.  



  Das für die     Herstellung    der in den Beispielen 3  und 4 beschriebenen Phenothiazine benötigte     1,2,5-          Trimethyl-pyrrolidyl-3-carbinol-tosylester    kann wie  folgt hergestellt werden:  1,2,5 - Trimethyl - pyrrol -3-carbonsäureäthylester  (G. Korschun, C 1903, II, 1281) wird mit Hilfe eines  5%igen Rhodium/Al-Katalysators bei einer Tempe  ratur von ungefähr 150  C und einem Druck von  ungefähr 100 at Wasserstoff hydriert. Der erhaltene  1,2,5 - Trimethyl - pyrrolidin-3-carbonsäure-äthylester  (Kp. 12/100  C) wird in Tetrahydrofuran mit Hilfe  von LiA1H4 reduziert. Man erhält das 1,2,5-Tri  methyl-pyrrolidyl-3-carbinol in einer Ausbeute von  90 % der Theorie. Das neue Carbinol siedet unter  12,5 mm Hg bei 107  C.

   Aus diesem Carbinol wird  in der schon beschriebenen Weise der p-Tosylester  hergestellt.  



  <I>Beispiel 6</I>  34,2 g     1,2,2,5,5-Pentamethyl-3-hydroxymethyl-          pyrrolidin    und 24,3g Triäthylamin werden in 55 cm'  Chloroform gelöst. Zu     dieser    Lösung tropft     man    un  ter Rühren und Kühlen 41,9 g     p-Toluol-sulfonsäure-          chlorid    in 40 cm3 Chloroform. Nach 2 Stunden er  wärmt man den Ansatz auf 45-50  C und     rührt    noch  mals 2 Stunden lang. Nach dem Abkühlen arbeitet  man wie auf Seite 4, Abs. d) angegeben auf. Der so  gewonnene Tosylester schmilzt bei 35  C.  



  54,3 g Phenothiazin werden in 55 cm3 abs.  Pyridin mit Hilfe von 5,01g Lithiumamid in be  kannter Weise in das Lithiumsalz übergeführt. An  schliessend lässt man auf 108-110  C abkühlen und  tropft eine Lösung von 59 g des ,gemäss vorstehenden  Abschnittes gewonnenen Tosylesters in 50 cm3 Pyridin  zu. Die Reaktion verläuft exotherm. Nach dreistündi  gem     Rühren    bei 110-120  C arbeitet man wie     in    den  vorstehenden Beispielen beschrieben auf. Durch Va  kuumdestillation gewinnt man 44 g     10-[1',2',2',5',5'-          Pentamethyl    - pyrrolidyl-3'-methyl]-phenothiazin (Kp.  0,004-0,007 mm: 170-183  C).

   Das neue     Phenothia-          zin,    das bei der Destillation vorerst als Öl übergeht,  erstarrt nach     kurzer    Zeit zu fast farblosen Kristallen,  die aus Isopropanol umkristallisiert, bei 76-78  C       schmelzen.     



  Aus der Base gewinnt man in Isopropanollösung  mit Hilfe von Fumarsäure das bei 220-222  C unter  Zersetzung schmelzende Fumarat.  



  In gleicher Weise     gewinnt    man aus 49,5 g     3-          Chlorphenothiazin,    4,9 g Lithiumamid und 62g1,2,2,    5,5-Peritamethyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin-tosylat in  75 cm3 abs. Pyridin 29 g     10-[1',2',5',5'-Pentamethyl-          pyrrolidyl-3'-methyl]-3-chlor-phenothiazin,    das unter  0,005 mm bei 188-192  C siedet.  



  Das     in    den Beispielen 6 und 7 verwendete 1,2,2,  5,5, - Pentamethyl - 3 - hydroxymethyl-pyrrolidin wird  z. B. wie folgt hergestellt:  1,2,2,5,5 - Pentamethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- ,  methylester wird -nach den Vorschriften von Pauly  und Hültenschmidt [Ber. 36, S. 3361] hergestellt.  Dieser Ester wird mit Hilfe von L1A1H4 nach folgen  der Vorschrift     reduziert:     89 g des Esters, gelöst in 60 cm3 abs. Dioxan,  wird in eine Suspension von 34,2 g LiA1H4 in  80 cm3 abs. Tetrahydrofuran und 180 cm3 abs.  Dioxan getropft. Man rührt eine Stunde bei Zimmer  temperatur und erwärmt dann innerhalb von 45       Minuten    auf 70 C.

   Das     Ganze        wird    nun noch 31/2  Stunden -bei 70-80  C gerührt und dann wie üblich       .aufgearbeitet.    Nach der     Aufarbeitung    erhält man  74,9 g des     1,2,2,5,5-Pentamethyl-3-hydroxymethyl-          pyrrolidin,    das unter 11 mm Hg bei 106-108  C sie  det. Der neue Alkohol verfestigt sich bei     ungefähr     30  C. In kaltem Wasser ist er ungefähr 1 : 50 lös  lich; die gesättigte wässerige Lösung trübt sich     beim.     Erwärmen.  



       In    gleicher Weise, wie in den Beispielen beschrie  ben, lassen sich weiter die folgenden Phenothiazine  gewinnen:         10-[1',4'-Dimethyl-Pyrrohdyl-3'-methyl]-          phenothiazin,    Kp. 0,006 mm: 175-177  C.  



  10-[     1',5'-Dimethyl-pyrrolidyl-3'-methyl]-          phenothiazin,    Kp. 0,007 mm: 177-179  C.       10-[1',4',5'-Trimethyl-pyrrolidyl-3'-methyl]-          phenothiazin,    Kp. 0,006 .mm: 182-183  C.       10-[1',2',4'-Trimethyl-pyrrolidyl-3'-methyl]-          phenothiazin,    Kp. 0,005 mm: 180-184  C.  



       10-[1',2',4',5'-Tetramethyl-pyrrolidyl-3'-          methyl]-phenothiazin,     Kp. 0,007 mm:     195-19611    C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Polyalkyl- pyrrolidyhnethyl-phenothiazinender Formel EMI0005.0054 in welcher X Wasserstoff oder Chlor, R einen niede ren Alkylrest, R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl und mindestens einer der Reste R2, R3, R4, R5 und R6 eine niedere Alkylgruppe und die anderen Was serstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenothiazin der Formel EMI0006.0000 bzw. ein N-Metallsalz davon, mit einem reaktions fähigen Ester eines Pyrrolidylmethanols der Formel EMI0006.0001 umsetzt.
    UNTERANSPRUCH verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man erhaltene Phenothiazine in ihre Säureadditionssalze überführt.
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