AT226692B - Verfahren zur Herstellung von neuen α-Pyrrolidino-valerophenonen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   &alpha;-Pyrrolidino-valerophenonen   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen   oc-Pyrrolidino-valerophenonen   der Formel I : 
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 worin R Wasserstoff, ein Chloratom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Basen. 



   Substanzen der obigen Formel bzw. ihre Salze, z. B. die Halogenide, besitzen gute zentral erregende Wirkung ohne unerwünschte Nebenwirkungen, wie Kreislaufwirkungen. 



   Diese Wirkung ist für die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sehr spezifisch. Geringfügige Abweichungen von der angegebenen Formel (I) führen, wie sich gezeigt hat, zu einer Herabsetzung oder zum Verlust der zentral stimulierenden Wirkung oder zum Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen. 



  Z. B. geht die zentral erregende Wirkung in folgenden Fällen teilweise oder ganz verloren : 
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 ersetzt wird. 



   Die beschriebenen neuen   &alpha;-Pyrrolidino-valerophenone   (I) können erhalten werden, indem man ein z. B. durch Halogenieren, insbesondere Bromieren, eines gegebenenfalls kernsubstituierten Valeröphenons erhaltenes x-Halogenderivat der Formel II : 
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   worin das Symbol R wie oben definiert ist, mit Pyrrolidin umsetzt. Das oc-Halogen-valeophe+1on kann auch zunächst durch Behandeln mit einem Alkalimetallalkoholat in den Epoxy-rather der Formel :    
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 \-C--CH-CHji-CHji-CHsübergeführt werden, welcher beim Umsetzen mit Pyrrolidin das gewünschte   Produkt (I) Me SFt.   



    Die Bildung des Epoxy-äthers erfolgt zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, wie Me anol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran u. dgl., vorzugsweise unter Erwärmen. Für seine Umsetzung mit dem   

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 Pyrrolidin, welche am besten in einem geschlossenen Gefäss bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird, braucht der Epoxy-äther nicht isoliert zu werden. 



   Die Säure-Additionssalze der Basen entsprechend Formel (I) erhält man in üblicher Weise durch Umsetzen der Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie   Chlorwasserstoffsäure,   Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure u. dgl. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Produkte mit zentral stimulierender Wirkung können unter Verwendung der üblichen Träger-,   Hilfs- und Füllstoffe   in passenden Applikationsformen verabreicht werden, z. B. in Form von Tabletten oder Dragées mit etwa 5-60 mg Wirkstoff oder von Suppositorien mit etwa 10-60 mg Wirkstoff. 



   Beispiel 1 : 50 g   (x-Brom-p-methoxy-valerophenon,   erhalten durch Bromieren von p-Methoxyvalerophenon, werden in 75 ml Benzol gelöst und bei 0   C mit 50 ml Pyrrolidin versetzt. Man lässt 12 h bei Zimmertemperatur stehen und kocht dann 1 h am Rückflusskühler. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Salzsäure angesäuert. Hierauf dampft man zur Trockne ein und kristallisiert aus Methanol-Aceton-Äther um. Man erhält 38, 5 g   K-Pyrrolidino-p-methoxy-valerophenon-   Hydrochlorid, Smp. 177  C, entsprechend einer Ausbeute von   70%   der Theorie. 



   Beispiel 2 : 23, 1 g   oc-Brom-p-methy1-valerophenon,   erhalten durch Bromieren von p-Methyl-valerophenon, werden in 50 ml Benzol gelöst und bei 0   C mit 25 ml Pyrrolidin versetzt. Man kocht während 20 min, kühlt ab, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet und säuert mit zirka 50 ml 2-n Salzsäure an. Nach dem Eindampfen wird aus Methanol-Aceton-Äther umkristallisiert. Man erhält 22, 6 g oc-Pyrrolidinop-methyl-valerophenon-Hydrochlorid, Smp. 178   C, entsprechend einer Ausbeute von   88, 5%   der Theorie. 



   Beispiel 3 : Zu 60 g Aluminiumchlorid in 200 ml Chlorbenzol lässt man unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Wasser 50 g n-Valeroylchlorid bei   25-30  C   zutropfen. Nach beendeter Reaktion wird eine halbe Stunde im siedenden Wasserbad erwärmt. Es wird mit Eis/Wasser-Mischung zersetzt, die Chlorbenzolschicht nach Zusatz von Äther abgetrennt und mit Wasser und Bicarbonatlösung säurefrei gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird der Rückstand destilliert, Siedepunkt 140   C/12 mm Hg,   Ausbeute : 70, 3   g, entsprechend   86, 2%   der Theorie. 



   10 g des in dieser Weise erhaltenen p-Chlor-n-valerophenons in 30 ml Chloroform werden mit 2, 6 ml Brom in 10 ml Chloroform umgesetzt. Die mit Wasser gewaschene und über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Benzol gelöst und unter Kühlung mit 10, 5 ml Pyrrolidin versetzt. Nach 3-stündigem Stehen bei 20   C wird eine halbe Stunde auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die untere Schicht wird abgetrennt, die Benzolschicht mit wenig Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand der Benzollösung wird mit 22 ml   2-n-Salzsäure   schwach angesäuert und zur Trockne eingedampft. Das rohe Hydrochlorid wird zur Entfärbung mit kaltem Aceton digeriert und aus 94%igem Aceton umkristallisiert.

   Man erhält 9, 4 g   oc-Pyrrolidino-p-ch10r-n-valero-   phenon-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt   203-208   C   (Sintern ab 190   C), entsprechend einer Ausbeute von 61% der Theorie. 



   Beispiel 4 : Zu 750 g n-Valerophenon in 2, 5 1 Chloroform, die sich in einem 10 l-Porzellanbecher mit kräftigem Rührer befinden, lässt man 235 ml Brom in 500 ml Chloroform innerhalb 35 min zutropfen ; es wird noch 15 min nachgerührt. Die hellgelbe Chloroformlösung wird mit Wasser und Bicarbonatlösung säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform möglichst weitgehend abdestilliert. Man erhält 1104 g rohes   oc-Bromvalerophenon   vom   Kp221590 C,   entsprechend einer Ausbeute von 99% der Theorie. 



   275 g dieser Verbindung in 700 ml Benzol werden bei 0   C mit 220 ml Pyrrolidin (2, 3 Mol) versetzt. 



  Nach wenigen Minuten tritt Erwärmung ein, worauf man durch Einstellen in Eis kurz kühlt. Nach 3-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 15 min auf Rückfluss erhitzt. Die erkaltete Lösung wird zweimal mit wenig Wasser durchgeschüttelt, die Benzollösung über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird mit 525 ml 2-n Salzsäure schwach angesäuert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Durch Behandeln mit Aceton erhält man 248 g und durch Aufarbeiten der 
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 löslich in Wasser, Methanol und Alkohol. Sie lassen sich sehr gut umkristallisieren aus der fünffachen Menge Aceton unter Zusatz von zirka 1 Mol H2O. Man erhält direkt 91-94% des Rohproduktes an 
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 erhöht. 



   Beispiel 5 : 19 g des durch Umsetzen von   ox-Brom-valerophenon   mit Natriummethylat erhaltenen Epoxy-methyläthers werden mit 35 g Pyrrolidin im Autoklaven während 7 h auf 180   C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 2-n Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Beim Umkristallisieren aus Aceton erhält man 16 g oc-Pyrrolidinovalerophenon-Monohydrat-Hydrochlorid, Schmelzpunkt   104-106  C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen K-Pyrrolidino-valerophenonen der Formel I : EMI3.1 worin R Wasserstoff, ein Chloratom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie von Salzen EMI3.2 EMI3.3 worin das Symbol R wie oben definiert ist, entweder direkt oder nach vorausgehender Umsetzung mit einem Alkalimetallalkoholat, mit Pyrrolidin behandelt und das entstandene Pyrrolidino-valerophenon als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes gewinnt.