Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen der Salicylsäure Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von Abkömmlingen der Salicylsäure, die durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
EMI0001.0008
in der R1 einen Alkylenrest und R und R' Wasser stoff oder einen Kohlenwasserstoffrest bedeuten oder wobei R und R' mit dem Stickstoffatom einen Ring bilden.
Diese Verbindungen sind neuartig und in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Die selben sind zweckmässige Drogen, da sie ausgezeich nete analgetische Wirksamkeit besitzen.
Es wurden z. B. die pharmakologischen Eigen schaften des 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl-(3)- acetdimethylamides (I) (Beispiel 1) und dessen Di- äthylamides (II) (Beispiel 2) mit dem bekannten Salicylsäureamid verglichen.
Die hierbei erzielten Ergebnisse sind im folgenden aufgezeigt:
EMI0001.0025
therapeutischer <SEP> Index
<tb> LD5o <SEP> ED@u <SEP> (LD<U>sol</U>ED<U>5o)</U>
<tb> Verbindung <SEP> (I) <SEP> 6,2 <SEP> 0,23 <SEP> 27,0
<tb> Verbindung <SEP> (1I) <SEP> 5,1 <SEP> 0,35 <SEP> 14,6
<tb> Salicylsäureamid <SEP> 7,0 <SEP> 1,8 <SEP> 3,9 Diese Zahlenwerte zeigen, dass die erfindungs- gemässen Verbindungen eine überlegene therapeu tische Wirksamkeit gegenüber bekannten ähnlichen Verbindungen zeigen und somit sehr zweckmässige Drogen darstellen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung der obigen Verbindungen vermittels Um setzung von 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazin oder einem Metallsalz dieser Verbindung mit einer durch die Formel XRICONRR' dargestellten Verbindung. Wenn die Ausgangsverbindung das Natriumsalz ist, kann die Umsetzung durch die folgende Gleichung dargestellt werden:
EMI0001.0034
In den obigen Formeln stellt X Halogen dar.
Bei der Durchführung der Erfindung ist es zweckmässig, die Ausgangsverbindung 2,4-Dioxo- dihydro-1,3-benzoxazin als Alkalimetallsalz,-wie das Natrium- oder Kaliumsalz, anzuwenden. Die Um setzung kann im allgemeinen glatt durchgeführt wer den, indem erwärmt wird und ein Lösungsmittel, wie Wasser, - Alkohol usw., Anwendung findet.
Es ist natürlich möglich, die Umsetzung ohne Anwen dung eines Lösungsmittels durchzuführen. In Ab hängigkeit von der Eigenschaft der gewünschten Ver bindung können die Temperatur und die Umsetzungs zeit abgeändert werden. Verfahrensbedingungen sind im einzelnen in den folgenden Beispielen beschrie ben. Die Umsetzung kann glatt durchgeführt werden, wenn Natriumjodid zu dem Umsetzungsgemisch zu gegeben wird.
<I>Beispiel 1</I> Herstellung von 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3)-acet-dimethylanüd Ein Gemisch aus 86 g 2,4-Dioxodihydro-1,3- benzoxazin (Natriumsalz) und 65 g Chloressigsäure- dimethylamid wird in 400 ml Äthanol in Gegenwart von 5 g Natriumjodid 7 Stunden lang am Rückfluss gekocht, gekühlt, und die abgetrennten Kristalle werden mit Wasser und Alkohol gewaschen, wodurch 100 g (85,50/0)
der obigen Verbindung erhalten wer den. Die Verbindung wird durch Umkristallisieren aus Methanol, Äthanol oder Benzol gereinigt. Analyse: berechnet für C12H12N204 (248,25): C = 58,060/a H = 4,87% N = 11,29% gefunden:
C = 57,750/9 H = 4,85% N = 11,55019 Diese Umsetzung kann unter Anwendung von Wasser oder Methanol anstelle von Äthanol eben falls durchgeführt werden. Wenn das Lösungsmittel nicht angewandt wird, kann die gewünschte Verbin dung erhalten werden, wenn. das Umsetzungssystem auf eine Temperatur von l30 C erwärmt wird.
An stelle des Natriumsalzes des 2,4-Dioxodihydro-1,3- benzoxazines als Ausgangsverbindung, kann ein Ge misch aus 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazin - und Natriumhydroxyd, Alkalicarbonat oder Natrium- alkoholat angewandt werden.
<I>Beispiel 2</I> Herstellung von 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3)-acet-diäthylamid Ein Gemisch aus 20g Natriumsalz des 2,4-Di- oxodihydro-1,3-benzoxazins und 18 g Chloressig- säurediäthylamid wird in 120 ml Äthanol in Gegen wart von 1 g Natriumjodid 10 Stunden lang erwärmt und sodann in der gleichen Weise weiterverarbeitet, wie es in dem vorangehenden Beispiel beschrieben ist.
Hierdurch werden 21 g (8204) der obigen Ver bindung mit einem Fp. = 146-147 C erhalten. Die Verbindung wird aus Alkohol umkristallisiert. Analyse: berechnet für C141116N204 (276,28):
C = 60,860/a H = 5,840/0 N = 10,140/a gefunden: C = 60,740/ö H = 5,86% N = 10,24% <I>Beispiel 3</I> Herstellung von a-[2,4-Dioxodihydro-1,3- benzoxazinyl-(3)]-propionsäuredimethylamid Ein Gemisch aus 10 g Natriumsalz des 2,4-Di- oxodihydro-1,
3-benzoxazines und<I>20 g a</I> Brompro pionsäuredimethylamid wird 6 Stunden auf etwa 130 C erwärmt und sodann abgekühlt. Zu dem sich abtrennenden Produkt wird eine geringe Menge Benzol zugesetzt, abgekühlt und die abgetrennten Kristalle mit Wasser gewaschen, getrocknet und die Kristalle aus Benzol oder aus Benzol-Hexan umkri- stallisiert, wodurch 8,5 g (60%)
der obigen Ver- bindung mit einem Fp. = 123-124 C erhalten werden. Analyse: berechnet für C11H10N402 (262,26):
C = 59,53% H = 5,38% N = 10,680/0 gefunden:
C = 59,76% H = 5,34% N = 10,71% <I>Beispiel 4</I> Herstellung von 2,4 Dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3)-aceto-monomethylamid Ein Gemisch aus 15,5g Natriumsalz des 2,4-Di- oxodihydro-1,
3-benzoxazins und 10 g Chloressig- säuremonomethylamid in 75 ml Äthanol wird in Ge genwart von 1 g Natriumjodid 10 Stunden lang er wärmt, abgekühlt und die sich abgetrennten Kri stalle mit Wasser gewaschen. Es wird anschliessend aus Alkohol umkristallisiert, wodurch 14,5 g (7504) der obigen Verbindung mit einem Fp. = 248 C er halten werden.
Analyse: berechnet für C11H1,04N2 (234,21): C = 56,41% H = 4,30% N = 11,960/0 gefunden:
C = 56,55% H=4,360/, N = 12,11% <I>Beispiel 5</I> Herstellung von 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3)-aceto-piperidid Ein Gemisch aus 20 g Natriumsalz des 2,4-Di- oxodihydro-1,3-benzoxazins und 20 g Chloressig- säurepiperidid in 100 ml Athanol wird in Gegen wart von 2 g Natriumjodid 6 Stunden lang erwärmt,
abgekühlt, und die abgetrennten Kristalle mit Wasser gewaschen. Anschliessend wird aus Alkohol umkristal lisiert, wodurch 22,5 g (7311/o.) der obigen Verbin dung mit einem Fp. = 141-142 C erhalten werden.
Analyse: berechnet für C1A604N2 (288,29): C = 62,490/a H = 5,590/a N = 9,720/0 gefunden: C = 62,61% H = 5,480/0 N = 9,750/0 <I>Beispiel 6</I> Herstellung von 2,4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3)-aceto-morpholid Ein Gemisch aus 20 g Natriumsalz des 2,4-Di- oxodihydro-1,
3-benzoxazins und 20 g Chloressig- säuremorpholid in 100 ml Alkohol wird in Gegen wart von 2 g Natriumjodid 7 Stunden lang erwärmt, abgekühlt und die abgetrennten Kristalle mit Wasser gewaschen. Es wird aus Alkohol oder aus Chloro- form-Hexan umkristallisiert, wodurch 29,5 g (940/a) der obigen Verbindung in Form von Plättchen mit einem Fp. = 239-241 C erhalten werden.
Analyse: berechnet für C14H1405N2 (290,27).- C=57,930/9 H = 4,86 % N=9,651/o. gefunden: C=57,970/9 H = 4,94% N = 9,72%
Process for the preparation of derivatives of salicylic acid The invention relates to a process for the preparation of derivatives of salicylic acid, which are represented by the following general formula:
EMI0001.0008
in which R1 is an alkylene radical and R and R 'are hydrogen or a hydrocarbon radical, or where R and R' form a ring with the nitrogen atom.
These compounds are novel and have not yet been described in the literature. The same are useful drugs because they have excellent analgesic efficacy.
There were z. B. the pharmacological properties of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) - acetdimethylamides (I) (Example 1) and its diethylamides (II) (Example 2) compared with the known salicylic acid amide.
The results achieved here are shown below:
EMI0001.0025
therapeutic <SEP> index
<tb> LD5o <SEP> ED @ u <SEP> (LD <U> sol </U> ED <U> 5o) </U>
<tb> Connection <SEP> (I) <SEP> 6.2 <SEP> 0.23 <SEP> 27.0
<tb> Connection <SEP> (1I) <SEP> 5.1 <SEP> 0.35 <SEP> 14.6
<tb> Salicylic acid amide <SEP> 7.0 <SEP> 1.8 <SEP> 3.9 These numerical values show that the compounds according to the invention show a superior therapeutic effectiveness compared to known similar compounds and thus represent very useful drugs.
The invention relates to a method for preparing the above compounds by means of conversion of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazine or a metal salt of this compound with a compound represented by the formula XRICONRR '. If the starting compound is the sodium salt, the reaction can be represented by the following equation:
EMI0001.0034
In the above formulas, X represents halogen.
When carrying out the invention, it is advantageous to use the starting compound 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazine as an alkali metal salt, such as the sodium or potassium salt. The implementation can generally be carried out smoothly by heating and using a solvent such as water, alcohol, etc.
It is of course possible to carry out the reaction without using a solvent. Depending on the property of the desired compound, the temperature and the implementation time can be changed. Process conditions are described in detail in the following examples. The reaction can be carried out smoothly when sodium iodide is added to the reaction mixture.
<I> Example 1 </I> Preparation of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) -acet-dimethylanüd A mixture of 86 g of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazine (sodium salt) and 65 g of chloroacetic acid dimethylamide is refluxed for 7 hours in 400 ml of ethanol in the presence of 5 g of sodium iodide, cooled, and the separated crystals are washed with water and alcohol, whereby 100 g (85.50 / 0)
the above connection who received the. The compound is purified by recrystallization from methanol, ethanol or benzene. Analysis: calculated for C12H12N204 (248.25): C = 58.060 / a H = 4.87% N = 11.29% found:
C = 57.750 / 9 H = 4.85% N = 11.55019 This reaction can also be carried out using water or methanol instead of ethanol. If the solvent is not used, the desired compound can be obtained if. the conversion system is heated to a temperature of 130 C.
Instead of the sodium salt of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazine as the starting compound, a mixture of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazine and sodium hydroxide, alkali metal carbonate or sodium alcoholate can be used.
<I> Example 2 </I> Preparation of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) -acet-diethylamide A mixture of 20g sodium salt of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazine and 18 g of chloroacetic acid diethylamide is heated in 120 ml of ethanol in the presence of 1 g of sodium iodide for 10 hours and then processed further in the same way as described in the previous example.
This gives 21 g (8204) of the above compound with a melting point = 146-147 ° C. The compound is recrystallized from alcohol. Analysis: calculated for C141116N204 (276.28):
C = 60.860 / a H = 5.840 / 0 N = 10.140 / a found: C = 60.740 / ö H = 5.86% N = 10.24% <I> Example 3 </I> Production of a- [2, 4-Dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3)] -propionic acid dimethylamide A mixture of 10 g of the sodium salt of 2,4-dioxodihydro-1,
3-benzoxazines and <I> 20 g of a </I> bromopropionic acid dimethylamide are heated to about 130 ° C. for 6 hours and then cooled. A small amount of benzene is added to the product which is separated off, the mixture is cooled and the separated crystals are washed with water, dried and the crystals are recrystallized from benzene or from benzene-hexane, whereby 8.5 g (60%)
the above compound with a melting point = 123-124 ° C can be obtained. Analysis: calculated for C11H10N402 (262.26):
C = 59.53% H = 5.38% N = 10.680 / 0 found:
C = 59.76% H = 5.34% N = 10.71% <I> Example 4 </I> Preparation of 2,4 dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) -aceto-monomethylamide A mixture of 15.5g sodium salt of 2,4-di-oxodihydro-1,
3-benzoxazines and 10 g of chloroacetic acid monomethylamide in 75 ml of ethanol are heated and cooled in the presence of 1 g of sodium iodide for 10 hours and the crystals which have separated off are washed with water. It is then recrystallized from alcohol, whereby 14.5 g (7504) of the above compound with a melting point = 248 ° C. are kept.
Analysis: calculated for C11H1.04N2 (234.21): C = 56.41% H = 4.30% N = 11.960 / 0 found:
C = 56.55% H = 4.360 /, N = 12.11% <I> Example 5 </I> Preparation of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) -aceto-piperidide A mixture of 20 g of the sodium salt of 2,4-di-oxodihydro-1,3-benzoxazine and 20 g of chloroacetic acid piperidide in 100 ml of ethanol are heated for 6 hours in the presence of 2 g of sodium iodide,
cooled, and the separated crystals washed with water. It is then recrystallized from alcohol, whereby 22.5 g (7311 / o.) Of the above compound with a melting point = 141-142 ° C. are obtained.
Analysis: calculated for C1A604N2 (288.29): C = 62.490 / a H = 5.590 / a N = 9.720 / 0 found: C = 62.61% H = 5.480 / 0 N = 9.750 / 0 <I> Example 6 < / I> Production of 2,4-dioxodihydro-1,3-benzoxazinyl- (3) -aceto-morpholide A mixture of 20 g of the sodium salt of 2,4-dioxodihydro-1
3-benzoxazines and 20 g of chloroacetic acid morpholide in 100 ml of alcohol are heated and cooled for 7 hours in the presence of 2 g of sodium iodide, and the separated crystals are washed with water. It is recrystallized from alcohol or from chloroform-hexane, giving 29.5 g (940 / a) of the above compound in the form of platelets with a melting point = 239-241 ° C.
Analysis: Calculated for C14H1405N2 (290.27) - C = 57.930 / 9 H = 4.86% N = 9.651 / o. found: C = 57.970 / 9 H = 4.94% N = 9.72%