CH379057A

CH379057A - Verfahren zur Herstellung einer Kunstharz-Arzneimittelverbindung

Info

Publication number: CH379057A
Application number: CH6444058A
Authority: CH
Inventors: Paul Rety Stephen; Herbert Linnell Wilfred; Timmington Herbert
Original assignee: Clinical Products Limited
Priority date: 1957-10-14
Filing date: 1958-09-26
Publication date: 1964-06-30
Also published as: GB829245A

Description

Verfahren zur Herstellung einer Kunstharz-Arzneimittelverbindung
Es ist in der Therapie erwünscht, orale Arzneimittel zur Verfügung zu haben, die ihren Wirkstoff möglichst gleichmässig und langsam abgeben. Es sind zu diesem Zweck physikalische Methoden vorgeschlagen worden, wie z. B. die, die Abgabe des Arzneimittels zu verzögern durch die Herstellung von Tabletten, die langsam zerfallen, oder durch Über- ziehen von pellets, mit langsam löslichen Filmen.

Es ist nun gefunden worden, dass eine länger dauernde und gleichmässigere Freigabe des Arzneimittels erzielt werden kann, wenn dieses an einen testen Träger chemisch gebunden wird, von welchem es durch die normale Einwirkung des gastrointestinalen Trakts wieder langsam freigesetzt wird.

Arzneimittel, welche basischen Charakter aufweisen, lassen sich mit einem Kationen-Austauscherharz zu einem Resinat verbinden. Arzneimittel mit saurem Charakter gehen mit einem Anionen-Aus tauscherbarz eine Kunstharz-Arzneimittelverbindung ein, die ein Salz aus der als Harz wirkenden Base und dem als Säure wirkenden Arzneimittel darstellt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Kunstharz-Arznei mittelverbindung, die unter den normalen gastrointestinalen Einwirkungen das gebundene Arzneimittel langsam und gleichmässig freigibt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Kationen-Austauscherharz, das auf dem Polymeren eines äthylenisch ungesättigten Monomers aufgebaut ist, mit einem Derivat von p-Phenyläthylamin zu einem Resinatsalz desselben umgesetzt wird.

Ein geeignetes Kationen-Austauscherharz ist z. B. ein Polystyrol, das mit Divinylbenzol vernetzt ist und Sulfonsäuregruppen enthält. Geeignete Kunstharze, die diese Gruppen enthalten, sind im Handel erhältlich, so z. B. Zeocarb 225H , welches ein Polystyrol-Harz darstellt, welches mit variablen Mengen von Divinylbenzol vernetzt ist.

Als Derivate von fl-Phenyläthylamin können z. B. die folgenden verwendet werden: Ephedrin, Norephedrin, Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin, Amphetamin, Methylamphetamin oder deren Gemische.

Die erfindungsgemäss entstehende Kunstharz Arzneimittelverbindung kann z. B. durch folgende Formel illustriert werden, wobei der Arzneimittelteil der Verbindung Ephedrin darstellt, wenn R1 = R2 = CH3, R3 = H und Rg = CH3
EMI1.1
x bedeutet eine ganze Zahl zwischen 5 und 100 und (im Falle von Ephedrin 12) der Grad der Vernetzung des Harzes, das heisst die Vernetzung, variiert zwischen 200/0 (1 Mol Divinylbenzol auf 5 Mol Styrol) und 10()0/o (1 Mol Divinylbenzol auf 100 Mol Styrol), Rt, R2, R3 und R4 können Wasserstoff oder eine Alkylgruppe darstellen.

Der Quotient mjn gibt den Grad der Sättigung des Kunstharzes mit dem Derivat von /;-Phenyläthyl- amin an. Dieser Sättigungsgrad ist variierbar.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Resinate sind in allen gebräuchlichen Lösungsmitteln unlöslich und ohne Geruch. Sie reagieren jedoch mit Salzsäure (das heisst im Magen) und mit Kochsalz (das heisst im Darm). Dabei entsteht das freie Kunstharz in der Wasserstoff- oder Natriumform und das freie Arzneimittel in der Hydrochloridform. Diese Reaktion verläuft bei den im menschlichen gastro-intestinalen Trakt gegebenen Ionen-Konzentrationen langsam, und es resultiert deshalb eine langsame und gleichmässige Wirkstoffabgabe über einen ausgedehnten Zeitraum. Dieser Verlauf ist am oben angegebenen Ephedrin-Resinat festgestellt worden. Die Freisetzung von Ephedrinhydrochlorid betrug dabei nach 2 Stunden 37 /o, nach 4 Stunden 590/o, nach 6 Stunden 77 O/o und nach 8 Stunden 870/o.

Beispiel 1
Eine bestimmte Menge eines geeigneten anionischen Austauscherharzes in der Wasserstoff- oder Natriumform wird in ein Kolonnenrohr eingefüllt.

Eine Lösung von Ephedrinhydrochlorid oder eines andern löslichen Salzes von Ephedrin in Wasser wird durch die Kolonne durchlaufen gelassen, bis die Zusammensetzung der eine und ausgehenden Lösung dieselbe ist. Die Kolonne wird dann mit destilliertem Wasser gewaschen, bis sie frei von Chlorionen ist.

Darauf wird Azeton durchlaufen gelassen. Das unlösliche Resinat wird bei einer 21 C vorzugsweise nicht überschreitenden Temperatur getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt 2 /o nicht übersteigt.

Beispiel 2
Es wird eine Lösung von Ephedrin-hydrochlorid oder eines andern löslichen Salzes von Ephedrin in Wasser hergestellt und ihr pH-Wert genau bestimmt.

Eine gegebene Menge dieser Lösung wird mit einer geeigneten Menge eines geeigneten anionischen Austauscherharzes umgesetzt. Sobald das pH der resultierenden Lösung konstant geworden ist, kann das unlösliche Resinat isoliert werden. Es wird zuerst mit Wasser von Chlorionen befreit und dann mit Azeton gewaschen. Die Trocknung findet bei einer 27 C nicht übersteigenden Temperatur statt, und zwar bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt der 20/0 nicht übersteigt.

In jedem der obigen Beispiele kann die Lösung von Ephedrin-hydrochlorid durch eine solche des Ephedrinalkaloids in Wasser, Azeton oder in jedem andern geeigneten Lösungsmittel, ausgenommen Chloroform, ersetzt werden.

Beispiel 3
Eine Spur einer Mineralsäure, wie z. B. Schwefelsäure, wird einer Suspension eines geeigneten anionischen Austauscherharzes zugefügt. Darauf wird die berechnete Menge von Amphetamin-Base zugegeben und die Rührung fortgesetzt, bis das Amphetamin mit dem Kunstharz reagiert hat.

Beispiel 4
Das Verfahren gemäss den Beispielen 1 bis 3 wird mit Adrenalin als Arzneimittel ausgeführt, we- bei das Verfahren unter Ausschluss von Licht und in inerter Atmosphäre durchgeführt wird.

Jedem der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte kann reines, nicht umgesetztes Kunstharz zugefügt werden zwecks Erzielung eines mehr verdünnten Resinates.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Kunstharz Arzneimittelverbindung, die unter den normalen gastro-intestinalen Einwirkungen das gebundene Arzneimittel langsam und gleichmässig freigibt, dadurch gekennzeichnet, dass ein Kationen-Austauscherharz, das auf dem Polymeren eines äthylenisch ungesättigten Monomers aufgebaut ist, mit einem Derivat von BLPhenyläthylamin zu einem Resinatsalz desselben umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass l-20 /o des Harzes vernetzt sind.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass 7-9 7-90/oi des Harzes vernetzt sind.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Kationen-Austauscherharz ein solches verwendet wird, das aus Polystyrol besteht, das mit Divinylbenzol vernetzt ist und Sulfonsäuregruppen enthält.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Ephedrin verwendet wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Amphetamin verwendet wird.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Methylamphetamin, Norephedrin, Adrenalin, Noradrenalin oder Isoprenalin verwendet wird.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat als Hydrochlorid in wässriger Lösung verwendet wird.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Derivat in Azeton gelöst verwendet wird.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das in einer ersten Reaktionsstufe erhaltene Resinatsalz zwecks Erzielung einer hohen Arzneimittel-Konzentration weiter mit dem Derivat von S-Phenyläthylamin umgesetzt wird.