CH379059A - Verfahren zur Sichtbarmachung von Körperhohlräumen bei der Röntgenographie - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Sichtbarmachung von Körperhohlräumen bei der Röntgenographie
Im Schweizer Patent Nr. 377346 wird unter anderem die Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin   Rt    einen Rest der Formel
EMI1.2     
 darstellt,   R2    einen   Äthylen- oder    Isopropylenrest bedeutet und n die Zahlen 2 bis und mit 6 und R3 Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl   darstellen,    beschrieben. Unter diesen Verbindungen sticht vor allem der 3 ,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-ester des Pentaäthylenglycolmonomethyläthers wegen seiner interessanten physikalischen Eigenschaften hervor.



  Dieser Ester eignet sich vorzüglich zur Darstellung von bestimmten Körperhöhlen, insbesondere zur Lymphographie. Der Lymphographie wird heute grösste Beachtung geschenkt, da sie im Hinblick auf die Diagnose von Krebsmetastasen wichtige Dienste leisten kann.



   Bekanntlich verwendet man zur Darstellung von Lymphgefässen und im besonderen der Bauchlymphdrüsen einerseits wasserunlösliche jodierte Öle, anderseits aber auch wasserlösliche Kontrastmittel. Da die Bauchlymphdrüen von aussen nicht zugänglich sind, ist man darauf angewiesen, das Kontrastmittel einem peripheren Lymphgefäss, meist einem dorsalen Lymphgefäss des Fusses, zuzuführen.



   Der lange Weg, den das Kontrastmittel bis zum Bauchlymphdrüsensystem zurückzulegen hat, zusammen mit dem Zustrom von Lymphe aus der Umgebung sowie aus andern Lymphgefässen, bewirkt nun bei einem wässerigen Kontrastmittel eine derart starke Verdünnung, dass es schwierig ist, das in Frage stehende Organsystem mit einer zur Darstellung genügenden Konzentration des Röntgenkontrastmittels zu imprägnieren. Ferner ist zu bedenken, dass jede zur Zeit erhältliche wässerige Röntgenkontrastmittellösung eine starke Hypertonie aufweist.

   Während die deshalb zu erwartenden Gefässwandschädigungen bei Blutgefässen - wo ein rascher Flüssigkeitsstrom für Verdünnung, Herabsetzung der Hypertonie und für kurze Einwirkung auf einen gegebenen Gefässabschnitt sorgt - durch geeignete Wahl der Salzzusammensetzung unschädlich zu machen sind, ist bei Lymphgefässen mit ihrem langsamen Flüssigkeitsstrom mindestens in der Peripherie mit Schädigungen in der Gefässwand zu rechnen. Die Verwendung von öligen Kontrastmitteln bringt die Gefahr von Reizgranulomen mit sich, da sie im allgemeinen das Jod in aliphatischer Bindung, also nicht so festgebunden enthalten wie die modernen   Röntgenkontrastmittel.    Auf alle Fälle bleiben ölige Tropfen im betreffenden Organ zurück, die kaum oder nur sehr langsam resorbiert werden.

   Im übrigen ist angesichts der Erfahrungen bei der Bronchographie und wegen der Oberflächensp annungseigenschaften von Ölen nicht an die Möglichkeit einer oberflächengetreuen Darstellung zu denken. Auf Grund dieser Feststellungen und Überlegungen können die Forderungen, die an ein Kontrastmittel für Lymphographie gestellt werden müssen, wie folgt zusammengefasst werden:
1. Es sollte aus technischen Gründen einen isolierbaren kristallinen Kontraststoff enthalten.  



   2. Es muss in wässeriger Lösung appliziert werden können.



   3. Es darf während seinem Transport von der Peripherie in die Bauchlymphdrüse keine allzuschnelle Verdünnung durch seitlich zuströmende Lymphe erfahren.



   4. Es sollte einen geringen osmotischen Druck ausüben und deshalb womöglich nicht in Salzform vorliegen. Es muss überhaupt möglichst reizlos vertragen werden.



   5. Es darf wegen der Bildung schwer resorbierbarer Rückstände keinen Verdicker, wie z. B. Carboxymethylcellulose, enthalten. Es sollte als Molekül oder in Bruchstücken mit bekannter Toxikologie resorbierbar und ausscheidbar sein.



   6. Es sollte Jod in fester Bindung (aromatisch) enthalten.



   Es wurde nun gefunden, dass unter den Estern der Formel I, die im Schweizer Patent Nr. 377346 beschrieben sind, insbesondere der Ester der Formel II
EMI2.1     
 diese einander vielfach widersprechenden Eigenschaften zu vereinigen imstande ist. Der   3,5-Dijod-    pyridon-4-(N)-essigsäureester des Pentaäthylenglykolmonomethyläthers weist ein Molgewicht von 639,24 auf, einen Jodgehalt von 39,70/0 und schmilzt bei 420 C.



   Unter den Estern der Formel I sind diejenigen mit n = 1-4 in Wasser praktisch nicht löslich und schmelzen ziemlich hoch. Überraschenderweise ändert sich das Bild bei n = 5 plötzlich. Die kristalline Substanz ist bei Raumtemperatur mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar bzw. in jedem Verhältnis löslich. Die Lösung zeigt nun das höchst auffällige Verhalten, dass sich beim Erwärmen über 380 C zwei Phasen bilden, die in milchiger Emulsion vorliegen.



  Die Emulsion scheidet sich beim Stehen in der Wärme in zwei Schichten. Beim Erkalten klären sich derartige Emulsionen bei höherer Konzentration schlagartig, bei niedrigen unter Durchlaufen einer opaleszierenden Übergangsphase. Ganz ähnliche Verhältnisse treten bei Verwendung von physiologischer Kochsalzlösung an Stelle von Wasser auf. Nur liegen die Klärungspunkte dann einige Grad tiefer. Diese Eigenschaften bewirken folgendes Verhalten: Verwendet man eine Lösung, die sich bei Raumtemperatur klar und ziemlich dünnflüssig präsentiert, so lässt sich diese glatt in ein Lymphgefäss des Fusses injizieren. Wo die Temperatur 320 C nicht übersteigt, ist kein auffälliges Verhalten zu erwarten.



  Gerät die Lösung durch den Transport in Gebiete, wo diese Temperatur überschritten ist, so tritt die oben beschriebene Trübung auf. Versuche haben gezeigt, dass eine Lösung von 2 g des Esters der Formel II in 8 cm Wasser gelöst, sich bei   37o C    in zwei Phasen trennt, von denen die leichtere 16,9   9 /oig    an Substanz ist, die schwerere ölartige   41 0/0    an Wasser. Verwendet man an Stelle von Wasser physiologische Kochsalzlösung, so lauten die betreffenden Zahlen 11,7 und 290/0. Die   ölartige    Phase unterliegt in Gegenwart von Wasser nur langsam der Verdünnung. Es ist von ihr Affinität zu Organoberflächenstrukturen zu erwarten.

   Ein Versuch an einem 9 kg schweren Hund hat ergeben, dass sich mit 10 g der Substanz in   1000/obiger    Lösung, die einem Lymphgefäss des Fusses injiziert wurden, die Bauchlymphdrüsen zur vollständigen Zufriedenheit darstellen liessen. Der Ester der Formel II wird bei einem pH von 4 langsam verseift. Die Verseifung erfolgt rascher bei pH 7 und noch schneller bei pH 8. Als Verseifungsprodukte entstehen dabei Dijodpyridon-N-essigsäure (A) und Pentaäthylenglycol-monomethyläther (B). Toxikologie und Ausscheidungsverhältnisse der beiden Fragmente sind bekannt.



   Das Fragment (A) weist eine Toxizität   (cd30)    von ungefähr 6 g pro kg Ratte, i. V. auf. Das zweite Fragment (B) zeigt eine Toxizität von 10 g pro kg bei intraperitonealer Anwendung an der Ratte auf.



   Der Ester der Formel II selbst zeigt bei intraperitonealer Anwendung an der Ratte eine   LD50    von ungefähr 10 g pro kg.



   Interessant sind bei dem Ester der Formel II die osmotischen Verhältnisse. Die Substanz hat keinen Salzcharakter und ist daher nicht dissoziert.



  Schon deshalb beträgt die primär zu erwartende   Gefrierpunktserniedrigung    nur   60 /n    der bei Lösungen von konventionellen wasserlöslichen Kontrastmitteln gleichen Jodgehaltes vorauszusehenden.



  Während nun aber bei diesen die gemessene Gefrierpunkterniedrigung bis auf etwa   15 0/o    der berechneten entspricht und Lösungen mit 200 bzw. 400 mg Jod pro   cm3    gegenüber dem Serum 3-6fach hyperosmotisch sind, zeigt sich bei dem Ester der Formel II eine mit der Konzentration ansteigende Molekülassoziation, die bewirkt, dass eine Lösung von 205 mg Jod pro   cm3    (ungefähr   520/obige    wässerige Lösung) isoosmotisch ist. Bei Verdünnung einer solchen Lösung mit seriöser Flüssigkeit des Körpers ergibt sich überraschenderweise, dass im Körper in jeder Phase der Verdünnung durch Serum mit dem Vorliegen eines totalen ombosmotischen Druckes von höchstens etwa dem   l, lfachen    des Serums zu rechnen ist.

   Dies entspricht einer Gefrierpunktserniedrigung von maximal   0,650 C    (Serum   0,560 C).     



   Die Viskosität von wässerigen Lösungen des Esters der Formel II beträgt bei einer Konzentration von   1006/o    bei   200 C :    123,5 cps. und bei 370C: 46,7 cps. Eine   81 0/oige    Lösung zeigt bei   20     C eine Viskosität von 42,9 cps. und bei   37  C    eine Viskosität von 21,3 cps. Eine 500/oige Lösung zeigt eine Viskosität von 8,3 cps. bei   200 C    und von 3,5 cps. bei 370 C.



   Die gefundenen Eigenschaften bei dem Ester der Formel II zeigen, dass mit diesem nicht nur die Darstellung der Lymphgefässe, sondern auch anderer Körperhöhlen möglich ist, z. B. die Durchführung von Hysterosalpingographien, Bronchographien, Arthrographien und Myelographien. Zur Durchführung der Bronchographie kann man beispielsweise sogar bei Raumtemperatur vorliegende Lösung in Sprayform zerstäuben, wodurch sich die auf der   Organoberfläche    niederschlagende Lösung in zwei Phasen trennt, von denen die sogenannte ölige in Folge ihrer Affinität sich an die Organoberfläche anlagert. Es ist somit die Möglichkeit gegeben, ohne Verdicker und ohne wesentliche Verengung des Bronchiallumens zu arbeiten.



   Die vorerwähnten Spraylösungen können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise eine wässerige Lösung des Esters der Formel II mit einem Treibmittel und gegebenenfalls einem Suspensionsmittel vermengt und in Aerosoldosen abfüllt.



   Man kann auch   wässeriglalkoholische    Lösungen des Esters der Formel II mit einem Treibmittel, wie Freon 12, Freon 114, Freon 11 oder Gemischen solcher Freone, zusammen mischen und in Aerosoldosen abfüllen. Hier erübrigt sich in der Regel die Zugabe eines Suspensionsmittels, da der verwendete Alkohol (Äthanol, Isopropanol) genügend lösungsvermittelnde Eigenschaften aufweist.   

Claims (1)

1. Das vorliegende Patent bezieht sich deshalb auf die Anwendung des Esters der Formel II als Röntgenkontrastmittel zur Sichtbarmachung von Körperhohlräumen.

   PATENTANSPRUCH Verfahren zur Sichtbarmachung von Körperhohlräumen bei der Röntgenographie, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Formel EMI3.1 als Röntgenkontrastmittel verwendet.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässerige Lösung eines Esters der Formel II verwendet.

   2. Verfahren zur Sichtbarmachung des Bronchialsystems gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Spraylösung bzw. Spraysuspension des Esters der Formel II verwendet.