Verfahren zur Sichtbarmachung von Körperhohlräumen bei der Röntgenographie
Im Schweizer Patent Nr. 377346 wird unter anderem die Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin Rt einen Rest der Formel
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darstellt, R2 einen Äthylen- oder Isopropylenrest bedeutet und n die Zahlen 2 bis und mit 6 und R3 Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl darstellen, beschrieben. Unter diesen Verbindungen sticht vor allem der 3 ,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-ester des Pentaäthylenglycolmonomethyläthers wegen seiner interessanten physikalischen Eigenschaften hervor.
Dieser Ester eignet sich vorzüglich zur Darstellung von bestimmten Körperhöhlen, insbesondere zur Lymphographie. Der Lymphographie wird heute grösste Beachtung geschenkt, da sie im Hinblick auf die Diagnose von Krebsmetastasen wichtige Dienste leisten kann.
Bekanntlich verwendet man zur Darstellung von Lymphgefässen und im besonderen der Bauchlymphdrüsen einerseits wasserunlösliche jodierte Öle, anderseits aber auch wasserlösliche Kontrastmittel. Da die Bauchlymphdrüen von aussen nicht zugänglich sind, ist man darauf angewiesen, das Kontrastmittel einem peripheren Lymphgefäss, meist einem dorsalen Lymphgefäss des Fusses, zuzuführen.
Der lange Weg, den das Kontrastmittel bis zum Bauchlymphdrüsensystem zurückzulegen hat, zusammen mit dem Zustrom von Lymphe aus der Umgebung sowie aus andern Lymphgefässen, bewirkt nun bei einem wässerigen Kontrastmittel eine derart starke Verdünnung, dass es schwierig ist, das in Frage stehende Organsystem mit einer zur Darstellung genügenden Konzentration des Röntgenkontrastmittels zu imprägnieren. Ferner ist zu bedenken, dass jede zur Zeit erhältliche wässerige Röntgenkontrastmittellösung eine starke Hypertonie aufweist.
Während die deshalb zu erwartenden Gefässwandschädigungen bei Blutgefässen - wo ein rascher Flüssigkeitsstrom für Verdünnung, Herabsetzung der Hypertonie und für kurze Einwirkung auf einen gegebenen Gefässabschnitt sorgt - durch geeignete Wahl der Salzzusammensetzung unschädlich zu machen sind, ist bei Lymphgefässen mit ihrem langsamen Flüssigkeitsstrom mindestens in der Peripherie mit Schädigungen in der Gefässwand zu rechnen. Die Verwendung von öligen Kontrastmitteln bringt die Gefahr von Reizgranulomen mit sich, da sie im allgemeinen das Jod in aliphatischer Bindung, also nicht so festgebunden enthalten wie die modernen Röntgenkontrastmittel. Auf alle Fälle bleiben ölige Tropfen im betreffenden Organ zurück, die kaum oder nur sehr langsam resorbiert werden.
Im übrigen ist angesichts der Erfahrungen bei der Bronchographie und wegen der Oberflächensp annungseigenschaften von Ölen nicht an die Möglichkeit einer oberflächengetreuen Darstellung zu denken. Auf Grund dieser Feststellungen und Überlegungen können die Forderungen, die an ein Kontrastmittel für Lymphographie gestellt werden müssen, wie folgt zusammengefasst werden:
1. Es sollte aus technischen Gründen einen isolierbaren kristallinen Kontraststoff enthalten.
2. Es muss in wässeriger Lösung appliziert werden können.
3. Es darf während seinem Transport von der Peripherie in die Bauchlymphdrüse keine allzuschnelle Verdünnung durch seitlich zuströmende Lymphe erfahren.
4. Es sollte einen geringen osmotischen Druck ausüben und deshalb womöglich nicht in Salzform vorliegen. Es muss überhaupt möglichst reizlos vertragen werden.
5. Es darf wegen der Bildung schwer resorbierbarer Rückstände keinen Verdicker, wie z. B. Carboxymethylcellulose, enthalten. Es sollte als Molekül oder in Bruchstücken mit bekannter Toxikologie resorbierbar und ausscheidbar sein.
6. Es sollte Jod in fester Bindung (aromatisch) enthalten.
Es wurde nun gefunden, dass unter den Estern der Formel I, die im Schweizer Patent Nr. 377346 beschrieben sind, insbesondere der Ester der Formel II
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diese einander vielfach widersprechenden Eigenschaften zu vereinigen imstande ist. Der 3,5-Dijod- pyridon-4-(N)-essigsäureester des Pentaäthylenglykolmonomethyläthers weist ein Molgewicht von 639,24 auf, einen Jodgehalt von 39,70/0 und schmilzt bei 420 C.
Unter den Estern der Formel I sind diejenigen mit n = 1-4 in Wasser praktisch nicht löslich und schmelzen ziemlich hoch. Überraschenderweise ändert sich das Bild bei n = 5 plötzlich. Die kristalline Substanz ist bei Raumtemperatur mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar bzw. in jedem Verhältnis löslich. Die Lösung zeigt nun das höchst auffällige Verhalten, dass sich beim Erwärmen über 380 C zwei Phasen bilden, die in milchiger Emulsion vorliegen.
Die Emulsion scheidet sich beim Stehen in der Wärme in zwei Schichten. Beim Erkalten klären sich derartige Emulsionen bei höherer Konzentration schlagartig, bei niedrigen unter Durchlaufen einer opaleszierenden Übergangsphase. Ganz ähnliche Verhältnisse treten bei Verwendung von physiologischer Kochsalzlösung an Stelle von Wasser auf. Nur liegen die Klärungspunkte dann einige Grad tiefer. Diese Eigenschaften bewirken folgendes Verhalten: Verwendet man eine Lösung, die sich bei Raumtemperatur klar und ziemlich dünnflüssig präsentiert, so lässt sich diese glatt in ein Lymphgefäss des Fusses injizieren. Wo die Temperatur 320 C nicht übersteigt, ist kein auffälliges Verhalten zu erwarten.
Gerät die Lösung durch den Transport in Gebiete, wo diese Temperatur überschritten ist, so tritt die oben beschriebene Trübung auf. Versuche haben gezeigt, dass eine Lösung von 2 g des Esters der Formel II in 8 cm Wasser gelöst, sich bei 37o C in zwei Phasen trennt, von denen die leichtere 16,9 9 /oig an Substanz ist, die schwerere ölartige 41 0/0 an Wasser. Verwendet man an Stelle von Wasser physiologische Kochsalzlösung, so lauten die betreffenden Zahlen 11,7 und 290/0. Die ölartige Phase unterliegt in Gegenwart von Wasser nur langsam der Verdünnung. Es ist von ihr Affinität zu Organoberflächenstrukturen zu erwarten.
Ein Versuch an einem 9 kg schweren Hund hat ergeben, dass sich mit 10 g der Substanz in 1000/obiger Lösung, die einem Lymphgefäss des Fusses injiziert wurden, die Bauchlymphdrüsen zur vollständigen Zufriedenheit darstellen liessen. Der Ester der Formel II wird bei einem pH von 4 langsam verseift. Die Verseifung erfolgt rascher bei pH 7 und noch schneller bei pH 8. Als Verseifungsprodukte entstehen dabei Dijodpyridon-N-essigsäure (A) und Pentaäthylenglycol-monomethyläther (B). Toxikologie und Ausscheidungsverhältnisse der beiden Fragmente sind bekannt.
Das Fragment (A) weist eine Toxizität (cd30) von ungefähr 6 g pro kg Ratte, i. V. auf. Das zweite Fragment (B) zeigt eine Toxizität von 10 g pro kg bei intraperitonealer Anwendung an der Ratte auf.
Der Ester der Formel II selbst zeigt bei intraperitonealer Anwendung an der Ratte eine LD50 von ungefähr 10 g pro kg.
Interessant sind bei dem Ester der Formel II die osmotischen Verhältnisse. Die Substanz hat keinen Salzcharakter und ist daher nicht dissoziert.
Schon deshalb beträgt die primär zu erwartende Gefrierpunktserniedrigung nur 60 /n der bei Lösungen von konventionellen wasserlöslichen Kontrastmitteln gleichen Jodgehaltes vorauszusehenden.
Während nun aber bei diesen die gemessene Gefrierpunkterniedrigung bis auf etwa 15 0/o der berechneten entspricht und Lösungen mit 200 bzw. 400 mg Jod pro cm3 gegenüber dem Serum 3-6fach hyperosmotisch sind, zeigt sich bei dem Ester der Formel II eine mit der Konzentration ansteigende Molekülassoziation, die bewirkt, dass eine Lösung von 205 mg Jod pro cm3 (ungefähr 520/obige wässerige Lösung) isoosmotisch ist. Bei Verdünnung einer solchen Lösung mit seriöser Flüssigkeit des Körpers ergibt sich überraschenderweise, dass im Körper in jeder Phase der Verdünnung durch Serum mit dem Vorliegen eines totalen ombosmotischen Druckes von höchstens etwa dem l, lfachen des Serums zu rechnen ist.
Dies entspricht einer Gefrierpunktserniedrigung von maximal 0,650 C (Serum 0,560 C).
Die Viskosität von wässerigen Lösungen des Esters der Formel II beträgt bei einer Konzentration von 1006/o bei 200 C : 123,5 cps. und bei 370C: 46,7 cps. Eine 81 0/oige Lösung zeigt bei 20 C eine Viskosität von 42,9 cps. und bei 37 C eine Viskosität von 21,3 cps. Eine 500/oige Lösung zeigt eine Viskosität von 8,3 cps. bei 200 C und von 3,5 cps. bei 370 C.
Die gefundenen Eigenschaften bei dem Ester der Formel II zeigen, dass mit diesem nicht nur die Darstellung der Lymphgefässe, sondern auch anderer Körperhöhlen möglich ist, z. B. die Durchführung von Hysterosalpingographien, Bronchographien, Arthrographien und Myelographien. Zur Durchführung der Bronchographie kann man beispielsweise sogar bei Raumtemperatur vorliegende Lösung in Sprayform zerstäuben, wodurch sich die auf der Organoberfläche niederschlagende Lösung in zwei Phasen trennt, von denen die sogenannte ölige in Folge ihrer Affinität sich an die Organoberfläche anlagert. Es ist somit die Möglichkeit gegeben, ohne Verdicker und ohne wesentliche Verengung des Bronchiallumens zu arbeiten.
Die vorerwähnten Spraylösungen können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise eine wässerige Lösung des Esters der Formel II mit einem Treibmittel und gegebenenfalls einem Suspensionsmittel vermengt und in Aerosoldosen abfüllt.
Man kann auch wässeriglalkoholische Lösungen des Esters der Formel II mit einem Treibmittel, wie Freon 12, Freon 114, Freon 11 oder Gemischen solcher Freone, zusammen mischen und in Aerosoldosen abfüllen. Hier erübrigt sich in der Regel die Zugabe eines Suspensionsmittels, da der verwendete Alkohol (Äthanol, Isopropanol) genügend lösungsvermittelnde Eigenschaften aufweist.
Method for visualizing body cavities in radiography
In Swiss Patent No. 377346, among other things, the production of compounds of the formula
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wherein Rt is a radical of the formula
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represents, R2 represents an ethylene or isopropylene radical and n represents the numbers 2 up to and including 6 and R3 represents methyl, ethyl, propyl or isopropyl. Among these compounds, the 3,5-diiodo-4-pyridone-N-acetic acid ester of pentaethylene glycol monomethyl ether stands out because of its interesting physical properties.
This ester is particularly suitable for the representation of certain body cavities, especially for lymphography. Lymphography is receiving the greatest attention today as it can provide important services with regard to the diagnosis of cancer metastases.
It is known that water-insoluble iodized oils are used to display lymph vessels and in particular the abdominal lymph glands, but also water-soluble contrast media. Since the abdominal lymph glands are not accessible from the outside, one has to rely on delivering the contrast medium to a peripheral lymph vessel, usually a dorsal lymph vessel of the foot.
The long path that the contrast agent has to travel to the abdominal lymphatic system, together with the influx of lymph from the environment and other lymphatic vessels, causes an aqueous contrast agent to be so diluted that it is difficult to match the organ system in question with a to impregnate sufficient concentration of the X-ray contrast agent to display. It should also be borne in mind that any aqueous X-ray contrast medium solution currently available exhibits severe hypertension.
While the expected damage to the vascular wall in blood vessels - where a rapid flow of fluid ensures dilution, reduction of hypertension and brief exposure to a given vascular segment - can be rendered harmless by a suitable choice of salt composition, lymph vessels with their slow fluid flow must at least be in the periphery damage to the vessel wall is to be expected. The use of oily contrast media brings with it the risk of irritable granulomas, as they generally contain iodine in aliphatic bonds, i.e. not as firmly bound as modern X-ray contrast media. In any case, oily drops remain in the relevant organ, which are hardly or only very slowly absorbed.
Incidentally, in view of the experience with bronchography and because of the surface tension properties of oils, the possibility of a representation that is true to the surface cannot be considered. On the basis of these findings and considerations, the requirements that must be made of a contrast agent for lymphography can be summarized as follows:
1. For technical reasons it should contain an isolable crystalline contrast material.
2. It must be possible to apply it in an aqueous solution.
3. During its transport from the periphery to the abdominal lymph gland, it must not be diluted too quickly by lymph flowing in from the side.
4. It should exert a low osmotic pressure and therefore possibly not be in salt form. It has to be tolerated with as little irritation as possible.
5. Due to the formation of residues that are difficult to absorb, no thickener such as B. carboxymethyl cellulose. It should be absorbable and excretable as a molecule or in fragments with known toxicology.
6. It should contain iodine in a tight bond (aromatic).
It has now been found that among the esters of the formula I, which are described in Swiss Patent No. 377346, in particular the ester of the formula II
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is able to unite these often contradicting properties. The 3,5-diiodopyridone-4- (N) -acetic acid ester of pentaethylene glycol monomethyl ether has a molecular weight of 639.24, an iodine content of 39.70 / 0 and melts at 420 C.
Among the esters of the formula I, those with n = 1-4 are practically insoluble in water and melt quite high. Surprisingly, the picture suddenly changes at n = 5. The crystalline substance is miscible or soluble in any ratio with water at room temperature. The solution now shows the most noticeable behavior that when heated above 380 C, two phases are formed which are present in a milky emulsion.
The emulsion separates into two layers when standing in the heat. When cooling, such emulsions clear up suddenly at a higher concentration, at a lower concentration with an opalescent transition phase. Very similar conditions occur when physiological saline solution is used instead of water. Only then are the clarification points a few degrees lower. These properties cause the following behavior: If you use a solution that is clear and fairly thin at room temperature, it can be injected smoothly into a lymphatic vessel in the foot. No abnormal behavior is to be expected where the temperature does not exceed 320 C.
If the solution is transported to areas where this temperature is exceeded, the turbidity described above occurs. Experiments have shown that a solution of 2 g of the ester of the formula II dissolved in 8 cm of water separates into two phases at 37o C, of which the lighter is 16.9% of substance, the heavier oily 41% 0 of water. If physiological saline solution is used instead of water, the relevant numbers are 11.7 and 290/0. The oil-like phase is only slowly subject to dilution in the presence of water. An affinity for organ surface structures is to be expected from them.
An experiment on a 9 kg dog showed that with 10 g of the substance in 1000 / above solution injected into a lymphatic vessel of the foot, the abdominal lymph glands could be completely satisfied. The ester of formula II is slowly saponified at a pH of 4. The saponification takes place more rapidly at pH 7 and even more rapidly at pH 8. The saponification products formed are diiodopyridone-N-acetic acid (A) and pentaethylene glycol monomethyl ether (B). The toxicology and elimination ratios of the two fragments are known.
The fragment (A) has a toxicity (cd30) of approximately 6 g per kg rat, i.a. V. on. The second fragment (B) shows a toxicity of 10 g per kg when administered intraperitoneally to rats.
When administered intraperitoneally to rats, the ester of formula II itself shows an LD50 of approximately 10 g per kg.
The osmotic conditions of the ester of the formula II are of interest. The substance has no salt character and is therefore not dissociated.
For this reason alone, the lowering of the freezing point to be expected is only 60 / n of the one to be expected in solutions of conventional water-soluble contrast media with the same iodine content.
While the measured freezing point depression corresponds to the calculated one down to about 15% and solutions with 200 or 400 mg iodine per cm3 are 3-6 times hyperosmotic compared to the serum, the ester of formula II shows one with the concentration increasing molecular association, which causes a solution of 205 mg iodine per cm3 (approx. 520 / above aqueous solution) to be iso-osmotic. When such a solution is diluted with serious body fluid, the surprising result is that in every phase of the dilution with serum, a total ombosmotic pressure of at most about 1.1 times that of serum can be expected.
This corresponds to a freezing point depression of a maximum of 0.650 C (serum 0.560 C).
The viscosity of aqueous solutions of the ester of the formula II at a concentration of 1006 / o at 200 ° C. is 123.5 cps. and at 370C: 46.7 cps. A 81% solution has a viscosity of 42.9 cps at 20 ° C. and a viscosity of 21.3 cps at 37 C. A 500% solution shows a viscosity of 8.3 cps. at 200 C and from 3.5 cps. at 370 C.
The properties found in the ester of the formula II show that this not only enables the representation of the lymphatic vessels but also of other body cavities, e.g. B. the implementation of hysterosalpingographies, bronchographies, arthrographs and myelographies. To carry out the bronchography, for example, a solution that is present at room temperature can be atomized in spray form, whereby the solution precipitating on the organ surface separates into two phases, of which the so-called oily solution is deposited on the organ surface due to its affinity. It is therefore possible to work without a thickener and without significant narrowing of the bronchial lumen.
The above-mentioned spray solutions can be prepared in a simple manner by, for example, mixing an aqueous solution of the ester of the formula II with a propellant and, if appropriate, a suspending agent and filling it into aerosol cans.
It is also possible to mix aqueous-alcoholic solutions of the ester of the formula II with a propellant, such as Freon 12, Freon 114, Freon 11 or mixtures of such freons, and fill them into aerosol cans. The addition of a suspending agent is usually unnecessary here, as the alcohol used (ethanol, isopropanol) has sufficient solubilizing properties.