CH380122A

CH380122A - Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnenen

Info

Publication number: CH380122A
Application number: CH6947859A
Authority: CH
Inventors: Albert Dr Wettstein; Georg Dr Anner; Heinrich Dr Keberle
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-02-12
Filing date: 1959-02-12
Publication date: 1964-07-31

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Halogenpregnenen Unter den Derivaten des Hydrocortisons zeichnen sich diejenigen mit einer 16a-Methylgruppe und einem 6a-Halogen-Substituenten, insbesondere 6a- Fluoro- und 6a - Chloro - 16a-methyl-hydrocortison, ihre 9a-Halogen- und ihre 1-Dehydro-Derivate, durch eine besonders hohe biologische Wirkung im Leber glykogen- und Granulomtest aus.

Vor allem zeigen sie die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder in nur sehr untergeordnetem Masse und sind daher besonders wertvolle anti-inflammatorisch wir kende Corticosteroide.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wichtigen Zwischenprodukten in der Synthese der oben genannten, therapeutisch wirk samen Verbindungen aus leicht zugänglichen Aus gangsstoffen, wie z. B. dem aus Sapogeninen leicht und in beliebiger Menge herstellbaren 16-Dehydro- pregnenolon. Dieses kann gemäss dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift Nr. 368490 in ein i5;

17 (2o)-3/j,20-Diacyloxy-16a-methyl-pregnadien der Formel
EMI0001.0021
übergeführt werden, worin Ac einen Acylrest bedeu tet, indem man es mit einem Alkyl-Magnesium-Halo- genid in Gegenwart eines Kupfer-(1)-Halogenids um setzt und das erhaltene Metall-Enolat acyliert.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Ver fahren zur Umwandlung der so erhaltenen 45;17(20)- 3ss,20-Diacyloxy-16a-methyl-pregnadiene der Formel II in Verbindungen der Formel
EMI0001.0031
worin R den Acylrest einer niederen aliphatischen Carbonsäure und X Fluor oder Chlor bedeuten. Aus diesen Verbindungen können dann, z. B. auf mikro biologischem Wege, durch Einführung einer 11ss Hydroxylgruppe und eventuell einer 1-Doppelbindung unmittelbar die genannten aktiven Hydrocortison- derivate hergestellt werden.

Man kann jedoch zu nächst auch eine lla-Hydroxylgruppe mikrobiolo- gisch einführen, z. B. mittels Enzymen von Asper- gillus ochraceus, dann die lla-Oxygruppe in Form eines Sulfonsäureesters abspalten, und die so erhal tenen 9,11-ungesättigten Verbindungen in bekannter Weise in 9a,llss-Halogenhydrine, insbesondere die 9a,llss-Fluorhydrine, überführen.

Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst folgende Stufen: a) Die Einführung der 17a-Hydroxylgruppe durch Epoxydierung des 417(2( -Enolacylats und an schliessende Hydrolyse; b) Persäureoxydation der 5,6-Doppelbindung und Aufspaltung des 5,6-Epoxyds, z.

B. mit Halogen wasserstoffsäuren unter Bildung der 5a-Hydroxy- 6ss-halogen-Verbindung; c) Einführung einer 21-Acyloxygruppe durch Halo- genierung und Austausch mit einem Metallacylat; d) Oxydation der 3-Hydroxylgruppe und Dehydrati- sierung der gebildeten 3-Keto-5a-hydroxy-Verbin- dung.

e) Isomerisierung der 6P- zur 6a-Halogenverbin- dung.

Bei der Anwendung dieser an sich bekannten Methoden auf die oben genannten Ausgangsstoffe wurde überraschenderweise gefunden, dass das ganze Verfahren wesentlich verbessert und vereinfacht wer den kann, indem es gelingt, die Oxydation der 17,20- und der 5,6-Doppelbindungen gleichzeitig durch zuführen.

Das neue Verfahren besteht also darin, dass man ein 45,17(20_3ss,20-Diacyloxy-16a-methyl-pregnadien der Formel 1I mit einer Persäure oxydiert, anschlie ssend die Acyloxygruppen hydrolysiert, auf die erhal tenen 5a,6a-Oxido-17a-hydroxy-20-ketone Halogen wasserstoff und anschliessend Brom einwirken lässt, die gebildeten 21-Bromide mit einem Salz einer nie deren aliphatischen Carbonsäure behandelt, in den erhaltenen 3,17a-Dihydroxy-21-acyloxy-5a,

6a-oxido- 16a-methyl-pregnanen die 3-Hydroxygruppe zur Ketogruppe oxydiert und vor oder nach der Oxyda tion der 3-Hydroxy- zur Ketogruppe die 5a,6a-Oxido- gruppe zum 6f-5a-Fluor- oder Chlor-hydrin öffnet, die 5a-Hydroxygruppe unter Bildung der 4,5 Doppel bindung abspaltet und die erhaltenen 6/3-Halogen- zu 6a-Halogenverbindungen isomerisiert.

Das Verfahren ist im nachstehenden Formel schema veranschaulicht:
EMI0002.0045

CH3
<tb> CH3 <SEP> I
<tb> C-OAc
<tb> C-OAc <SEP> !
<tb> Persäure
<tb> CH3 <SEP> i <SEP> CH3
<tb> ,IV
<tb> Ac0 <SEP> Ac0
<tb> O
<tb> Hydrolyse
<tb> CHOR <SEP> CH3
<tb> I
<tb> CO <SEP> 1. <SEP> HBr <SEP> CO
<tb> I_....OH <SEP> -OH
<tb> z. <SEP> Brr
<tb> 3. <SEP> KOR
<tb> CHa <SEP> CH3
<tb> HO <SEP> = <SEP> HO <SEP> 0 <SEP> 0=
<tb> BF3 <SEP> Oxydation
<tb> oder <SEP> HCl
<tb> CH20R <SEP> CH20 <SEP> R
<tb> CO <SEP> CO
<tb> I...... <SEP> OH <SEP> /@I
<tb> OH
<tb> CH3 <SEP> CH3
<tb> HO <SEP> H6 <SEP> O
<tb> X <SEP> 0
<tb> Oxydation
<tb> BF3 <SEP> oder <SEP> HCl
EMI0003.0001

CH20R <SEP> CH20R
<tb> CO <SEP> CO
<tb> ......OH <SEP> 1. <SEP> -11z0 <SEP> I....OH
<tb> 2.

<SEP> H+
<tb> CHa
<tb> O <SEP> HO <SEP> O
<tb> X <SEP> X Für die Oxydation der Ausgangsstoffe kann man organische Persäuren, insbesondere Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure oder Peressigsäure, in Gegen wart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther und/ oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, verwenden.

Die Acyloxygruppen in den gebildeten 5,6;17,20- Diepoxyden werden vorteilhaft mit alkalischen Mit teln hydrolysiert. Man verwendet dazu z. B. Lösun gen von Alkalimetallcarbonaten, -bicarbonaten oder -hydroxyden in wässrigem Methanol oder Äthanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Ausserdem sind Amine, wie z.

B. Diäthylamin, Äthylendiamin oder o- Phenylendiamin, verwendbar. Es ist zweckmässig, das im Hydrolyseprodukt in überwiegender Menge enthal tene 5a,6a - Oxido-3ss,17a-dihydroxy-16a-methyl-20- oxo-pregnan vor der nächsten Reaktionsstufe durch Kristallisation und/oder Chromatographie an Alu miniumoxyd vom 5ss,6ss-Isomeren abzutrennen.

Die Bromierung in 21-Stellung wird vorteilhaft mit Brom in einem Lösungsmittel, z. B. in Chloro form oder Dioxan, durchgeführt, wobei man zur Ein leitung der Reaktion eine Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, zusetzt. Dabei wird das 5a,6a-Epoxyd zum 5a,6ss-Halogen- hydrin geöffnet. Das Brom kann unverdünnt, in Chloroform oder Eisessig gelöst oder auch z. B. als Dioxanperbromid zugesetzt werden.

Das gebildete 21-Bromid kann ohne Reinigung für den nächsten Syntheseschritt verwendet werden.

Für den Ersatz des 21-Bromatoms durch die Acyloxygruppe verwendet man vorzugsweise ein Al kalimetallsalz, z. B das Natrium- oder Kaliumsalz, von niederen aliphatischen Carbonsäuren, in erster Linie Natrium- oder Kaliumacetat. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder Dimethylformamid, durchgeführt, wobei es oft vorteilhaft ist, dem Reaktionsgemisch etwas Kalium- oder Natriumjodid zuzusetzen.

Für die Oxydation der Hydroxygruppe in 3-Stel- lung zur Ketogruppe eignen sich solche Oxydations mittel, welche die Seitenkette unverändert lassen, z. B. Chromsäure-Pyridin-Komplex oder bei kurzer Reak tionszeit auch Chromsäure-Schwefelsäure-Aceton- Gemisch, ferner N-Chlor- oder N-Bromcarbonsäure- amide oder -imide, z.

B. Bromsuccinimid oder Brom- acetamid in wässrigen Lösungen, z. B. wässrigem Ace ton oder Pyridin.

Die Aufspaltung des 5a,6a-Epoxyds zur Bildung der 6ss-Fluor- oder 6ss-Chlor-5a-hydroxyverbindungen erfolgt wie gesagt vor oder nach Oxydation der 3- Hydroxy- zur 3-Ketogruppe. Dazu kann man Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel verwenden, z.

B. in Alkoholen, Ketonen, Äthern, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylen- chlorid oder Chloroform, vorzugsweise in niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Eisessig oder Pro- pionsäure usw., oder in Gemischen der genannten Lösungsmittel, vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 0-30 .

Anstelle von Chlor- oder Fluorwasserstoff kann man auch Pyridin- oder Collidinhydrochlorid oder Bortrifluorid-Ätherat in Benzol zur Aufspaltung des 5a,6a-Epoxyds verwenden.

Bei diesen Umsetzun- gen erhält man die 5a-Hydroxyverbindungen mit einem 6ss-ständigen Fluor- oder Chloratom. 3-Hy- droxyverbindungen werden nun zu den entsprechen den 3-Ketonen oxydiert, wobei die oben aufgeführten Oxydationsmittel Verwendung finden können. Zur Abspaltung von Wasser können die 3-Oxo-5a-hy- droxy-6ss-halogenverbindungen mit Basen, z. B. Ka- liumhydroxyd, oder Säuren, z. B. Salzsäure, behandelt werden.

Dabei werden die 44-3-Keto-6ss-halogenver- bindungen erhalten. Je nach den verwendeten Reak tionsbedingungen, z. B. bei COffnung des Epoxyds mit tels Salzsäuregas in Eisessig, können in einer Reak tionsstufe die 44-3-Keto-6a-halogenverbindungen ge bildet werden. Die Isomerisierung der 44-3-Keto-6ss- halogen- zu den 44-3-Keto-6a-halogenverbindungen erfolgt zweckmässig mittels Chlorwasserstoffgas in Eisessig.

In den erhaltenen 21-Acyloxyverbindungen lässt sich die 21-Acyloxygruppe in üblicher Weise zur 21- Hydroxygruppe hydrolysieren. Dazu verwendet man vorzugsweise berechnete Mengen von Natrium- oder Kaliumbicarbonat oder -hydroxyd, ferner auch Na trium- oder Kalium-methylat.

Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 1 4,1 g ds;17(20)-3ss,20-Diacetoxy-16a-methyl- pregnadien, gelöst in 30 ml Äther, werden mit 52 ml einer 0,575molaren, ätherischen Phthalmonopersäure- lösung versetzt und 48 Stunden im Dunkeln bei Zim mertemperatur stehengelassen,

wonach die entstan dene Phthalsäure und überschüssige Phthalmonoper- säure durch Ausschütteln mit wässriger Natrium- carbonatlösung entfernt werden. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung mit Magnesiumsulfat und Ab dampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Anreiben mit Methanol zur Kristallisation ge bracht. Das so gewonnene Diepoxyd ist ein Gemisch der vier möglichen Isomeren, die sich durch die Kon figuration in den Stellungen 5, 6 und 20 unterschei den.

Das 5a,6a;17a,20-Dioxido-3ss,20-diacetoxy-16a- methyl-pregnan-Isomerenpaar lässt sich durch fraktio nierte Kristallisation aus Äther rein gewinnen. Der Schmelzpunkt des Gemisches der beiden Isomeren, die sich nur durch die verschiedene Konfiguration in Stellung 20 unterscheiden, liegt je nach dem Verhält nis der beiden Isomeren zwischen 165 und 190 .

4 g des Isomerengemisches der 5a,6a;17a,20- Dioxido-3ss,20-diacetoxy-16a-methyl-pregnane, gelöst in 160 ml Methanol, werden mit einer Lösung von 2 g Kaliumearbonat in 40 ml Wasser versetzt. Die klare Reaktionsmischung wird 11/2 Stunden am Rück fluss gekocht und danach unter Rühren mit dem dop pelten Volumen heissem Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen auf 0 wird das auskristallisierte Produkt filtriert, mit Wasser alkalifrei gewaschen und im Va kuum bei 80 getrocknet.

Das so gewonnene 5a,6a- Oxido - 3ss,17a -dihydroxy-16a-methyl-pregnan-20-#on schmilzt bei 245 .

7,28 g 5a,6a-Oxido-3ss,17a-dihydroxy-16a-me- thyl-pregnan-20-on, gelöst in einer Mischung aus 300 ml Chloroform, 0,3 ml Alkohol und 1 ml 36 /oigem Bromwasserstoff in Eisessig, werden in einem Rührkolben unter Belichtung durch tropfen weise Zugabe von 36 ml 1,2n Bromlösung in Chloro form bromiert. Die Lösung ist nach beendeter Zugabe hellgelb gefärbt, und das bromierte Produkt beginnt auszukristallisieren.

Nach 2 Stunden wird für 1 Stunde auf 0 gekühlt und filtriert. Das so gewonnene 3ss,5a, 17a - Trihydroxy -16a-methyl-6ss,21-dibrom-pregnan- 20-on schmilzt unter Gasentwicklung bei 185 .

7,9 g 3ss,5a,17a-Trihydroxy-16a-methyl-6ss-21- dibrompregnan-20-on, gelöst in 70 ml Dimethylform- amid werden mit 7 g feingepulvertem wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 6 Stunden bei 60 ge rührt. Danach wird das Dimethylformamid im Va kuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrieben, filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wenig Me thanol umkristallisiert.

Das so gewonnene 5a,6a- Oxido - 3ss,17a - dihydroxy -16a - methyl-21-acetoxy- pregnan-20-on schmilzt bei 193 .

a) 0,25 g 5a,6a-Oxido-3ss,17a-dihydroxy-16a-me- thyl-21-acetoxy-pregnan-20-on, gelöst in 2,5 ml Py- ridin, werden zu einem Gemisch aus 0,25g Chrom- trioxyd in 2,5 ml Pyridin gegossen. Die Reaktions- mischung wird gut durchgeschüttelt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Danach wird das Pyridin im Vakuum vorsichtig abgedampft, der Rückstand mit 100 ml Äther gründlich verrieben, die ätherische Lösung mit verdünnter Essigsäure, Na- triumcarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der amorphe Rückstand wird durch Anspritzen mit Äther zur Kristallisation gebracht, filtriert und mit wenig Äther gewaschen. Das so ge wonnene 5a,6a - Oxido -16a-methyl-l7(t-hydroxy-21- acetoxy-pregnan-3,20 dion schmilzt bei 160 .

3,3 g 5a,6a-Oxido-16a-methyl-17a-hydroxy-21- acetoxy-pregnan-3,20-dion werden in 400 ml Benzol- Äther (1 : 1) gelöst, die Lösung mit 3,3 ml Bortri- fluoridätherat versetzt und das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Nun wird die Reaktionslösung mit 5 % iger wässriger Na- triumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Reini gung durch Kristallisation aus Aceton führt zum 5a, 17a - Dihydroxy - 6(3 - fluor - 16a-methyl-21-acetoxy- pregnan-3,20-dion.

Behandelt man das gleiche Ausgangsmaterial statt mit Bortrifluoridätherat mit Salzsäuregas in Eis essig während 18 Stunden, dampft ein, wäscht säure frei, trocknet und kristallisiert aus Aceton-Hexan um, so gewinnt man das d-1-6a-Chlor-16a-methyl-17a-hy- droxy-21-acetoxy-pregnen-3,20-dion.

b) 2,1 g 5a,6a-Oxido-3ss,17a-dihydroxy-16rc-me- thyl-21-acetoxy-pregnan-20-on werden in 300 ml eines Gemisches aus Benzol und Äther (1 : 1) gelöst und mit 2,1 ml Bortrifluoridätherat behandelt. Nach 6 Stunden wird die Reaktionsmischung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser ge waschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Im Rückstand befindet sich das gewünschte 3ss,5a,17a-Trihydroxy-6ss-fluor-16a- methyl-21-acetoxy-pregnan-20-on, das durch Oxy dation in Aceton mit überschüssiger 8n Chromsäure bei 0 in das unter a) beschriebene 5a,17a-Dihydroxy- 6ss - fluor - 16a-methyl-21-acetoxy-pregnan-3,20-dion übergeführt wird.

In eine Lösung von 1,6 g 5a,17a-Dihydroxy-6ss- fluor - 16a - methyl-21-acetoxy-pregnan-3,20-dion in 16 ml Essigsäure wird bei 15 während 2 Stunden trockenes Salzsäuregas eingeleitet und danach 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird nun mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird mit wässriger Bicarbonatlösung gewaschen, mit Ma gnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.

Das so gewonnene rohe d-1-6a-Fluor-16a-methyl- 17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnen-3,20-dion lässt sich durch Chromatographie an Silicagel reinigen.

Zur Hydrolyse des 21-Acetates werden 100 mg .9-1 - 6a - Fluor -16a -methyl-17a-hydroxy-21-acetoxy- pregnen-3,20-dion in 10 ml absolutem Methanol ge löst, während 3 Minuten mit 1,28 ml 0,2molarer me- thanolischer Natriummethylatlösung behandelt, dar auf auf ein Gemisch aus Eis und wässrigem Bicar- bonat gegossen und das Reaktionsgemisch anschlie ssend mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroformaus- züge werden mit Wasser gewaschen, über Magne- siumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kri stallisation aus Aceton-Hexan erhält man aus dem Rückstand J4 - 6a -Fluor - 16a-methyl-17a,21-dihy- droxy-pregnen-3,20-dion.

Beispiel 2 3 g il- 6ci -Fluor -16a-methyl-17a-hydroxy-21- acetoxy-pregnen-3,20-dion werden in 100 ml tert. Amylalkohol gelöst, 3 ml Eisessig und 3 g Quecksil ber werden hinzugefügt und unter Kochen und star kem Rühren wird zu diesem Gemisch eine Lösung von 1,3 g Selendioxyd in 30 ml tert. Amylalkohol während 8 Stunden zugetropft. Nach beendeter Zu gabe wird weiter während 8 Stunden gekocht, danach vom Selen mit Hilfe von Kohle abfiltriert. Das Fil trat wird mit Essigester verdünnt,

mit wässriger Soda und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrock net und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe @l1.4-6a-Fluor-16a-methyl-17a-hydroxy-21-acet- oxy-pregnadien-3,20-dion lässt sich durch Chromato- graphie an Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Aceton-Hexan reinigen.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Halogenpregnenen der Formel EMI0005.0027 worin X Fluor oder Chlor und R den Acylrest einer niederen aliphatischen Carbonsäure bedeuten, da durch gekennzeichnet, dass man ein 45;

17(2o)-3ss,20- Diacyloxy-16a-methyl-pregnadien der Formel EMI0005.0033 worin Ac einen Acylrest bedeutet, mit einer Persäure oxydiert, anschliessend die Acyloxygruppen hydroly- siert, auf die erhaltenen 5a,6a-Oxido-17a-hydroxy- 20-ketone Halogenwasserstoff und anschliessend Brom einwirken lässt, die gebildeten 21-Bromide mit einem Salz einer niederen aliphatischen Carbonsäure behan delt, in den erhaltenen 3,

17a-Dihydroxy-21-Acyloxy- 5a,6a-oxido-16a-methyl-pregnanen die 3-Hydroxy- gruppe zur Ketogruppe oxydiert und vor oder nach der Oxydation der 3-Hydroxy- zur Ketogruppe die 5a,6a-Oxidogruppe zum 6ss-5a-Fluor- oder Chlor- hydrin öffnet, die 5a-Hydroxygruppe unter Bildung der 4,

5-Doppelbindung abspaltet und die erhaltenen 6ss-Halogen- zu den 6a-Halogenverbindungen iso- merisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man in erhaltenen Pregnenen der Formel I die 21-Acyloxygruppe hydrolysiert. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Persäure Perbenzoe- oder Perphthalsäure verwendet. 3.

Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Acyloxygruppen mit al kalischen Mitteln hydrolysiert. 4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man aus dem Gemisch der er haltenen epimeren 5ss,6ss- und 5a,6a-Epoxyde das letztere für die Weiterverarbeitung abtrennt.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die 3-Hydroxygruppe mittels Chromsäure-Pyridin-Komplex zur 3-Oxogruppe oxy diert. 6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man die 5a,6a-Epoxyde mittels Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure aufspaltet. 7.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene 3-Oxo-5a-hydroxy- 6ss-halogenverbindungen mit Eisessig-Chlorwasser- stoff zu den 44-6a-Halogen-Verbindungen der For mel I dehydratisiert und isomerisiert. B.

Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene 44-6ss-Halogen- Verbindungen durch Behandlung mit Eisessig-Chlor- wasserstoff zu den 44-6a-Halogen-Verbindungen der Formel I isomerisiert. 9. Verfahren nach Patentanspruch I und den Un teransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff das 45;i7(2o)_3ss,20-Diacetoxy-16a- methyl-pregnadien verwendet.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhal tenen 44 - 3,20 - Dioxo-17a-hydroxy-21-acyloxy-16a- methyl-6a-fluor- oder -6a-chlor-pregnene oder ihrer Derivate mit freier 21-Hydroxygruppe zur Herstellung von entsprechenden 1-Dehydro-Verbindungen, da durch gekennzeichnet, dass man sie in 1,2-Stellung de hydriert.