CH382154A - Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen    Die vorliegende     Erfindung    betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     1-Dehydro-6,21-difluor-9a-halo-          gen-21-desoxyhydrocortison    und     1-Dehydro-6,21-di-          fluor-9a-halogen-21-desoxycortison,    insbesondere von       1-Dehydro-6a,    9a,     21-trifluor-21-desoxyhydrocortison          (6a,9a,21-Trifluor-l1ss,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-          dion)    und     1-Dehydro-6a,9a,21-trifluor-21-desoxycorti-          son)        6a,9a,21-Trifluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,

  11,20-          trion).     



  Die neuen,     erfindungsgemäss        herstellbaren    Ver  bindungen besitzen wertvolle     anti-rheumatoid-arthriti-          sehe,    entzündungshemmende und     glucocorticoide     Wirksamkeit. So weist beispielsweise     1-Dehydro-6a,9a,          21-trifluor-21-desoxyhydrocortison    die etwa zehn- bis  fünfzehnfache entzündungshemmende Wirksamkeit  des     Hydrocortisons    auf und übt ausserdem eine günstige  Wirkung auf das     Elektrolyt-Gleichgewicht    im Körper  aus.

   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen  sind zur Behandlung von Entzündungen der Haut, der  Augen und der Ohren von Menschen und wertvollen  Haustieren wie auch zur Behandlung von     Kontakt-          Dermatitis    und anderen allergischen Erscheinungen  anwendbar. Die Verabreichung der neuen Steroide  kann in den üblichen Dosierungsformen erfolgen wie  Pillen, Tabletten, Kapseln, Sirups oder Elixieren für  orale Anwendung, oder in flüssigen Formen, die sich  zur Injektion von natürlichen oder synthetischen       Corticosteroid-Hormonen    eignen.

   Die neuen Verbin-         dungen    können auch lokal verabreicht werden in Form  von Salben, Cremen, Lotionen und dergleichen, mit  oder ohne Zusatz von Antibiotika,     Germiciden    oder  anderen Substanzen, die vorteilhafte Kombinationen  damit bilden.  



  Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss  durch ein Verfahren erhalten, das dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0028     
    in welcher R eine     Oxy-    oder     Ketogruppe    und X, F,     CI     oder     Br    ist, mit einem organischen     Sulfonylhalogenid     zum entsprechenden     21-Sulfonat    umsetzt und dieses       21-Sulfonat    mit einem     Fluorierungsmittel    in das ent  sprechende     21-Fluorsteroid    überführt.  



  Das Verfahren lässt sich durch folgendes Formel  schema wiedergeben:    
EMI0002.0001     
    In diesen Formeln bedeutet R einen organischen  Rest, vorzugsweise einen     Kohlenwasserstoffrest    mit  1-10     Kohlenstoffatomen,    wie z. B.     Methyl,    Äthyl,       Phenyl,        Tolyl,        Naphthyl    oder dergleichen, wobei       Methyl    bevorzugt wird, X Fluor, Chlor oder Brom  
EMI0002.0009     
    Erfindungsgemäss wird z.

   B. ein     6-Fluor-9a-halogen-          llss,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion        (1-Dehy-          dro-6-fluor-9a-halogenhydrocortison)    (1) mit einem  organischen     Sulfonylhalogenid    zum entsprechenden       21-Ester    (I1), einem     21-Alkyl-    oder     21-Arylsulfonat    des       6-Fluor-9a-halogen-l        lss,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-          3,

  20-dions    umgesetzt und das derart erhaltene     21-          Alkyl-    oder     21-Arylsulfonat    mit einem     Fluorierungs-          mittel    in das entsprechende     6,21-Difluor-9a-halogen-          l1ss,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion    (11l) überge  führt. Dieses     6,21-Difluor-Produkt    kann nachträglich  zum entsprechenden     6,21-Difluor-9a-halogen-17a-oxy-          1,4-pregnadien-3,11,20-trion    oxydiert werden.

   Ver  wendet man das     11-Keto-Analoge        (1=Dehydro-6-fluor-          9a-halogencortison)    als Ausgangsmaterial für die obige  Reaktionsfolge, so erhält man direkt     6,21-Difluor-          9a-halogen-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion    ohne  Oxydation der     llss-Oxygruppe.     



  Die Ausgangssteroide für das erfindungsgemässe  Verfahren sind     1-Dehydro-6-fluor-9a-halogen-hydro-          cortison    und     1-Dehydro-6-fluor-9a-halogencortison;     sie können gemäss den in den     Präparationen    1-26  beschriebenen Verfahren erhalten werden. Die bevor  zugten Verbindungen mit     17(20)-Doppelbindung    sind    solche mit     Cis-Konfiguration,    da sie sich in höheren  Ausbeuten bei der     oxydativen        Hydroxylierung    um  wandeln lassen als die     Trans-lsomeren;        es'sind    jedoch  beide Formen anwendbar.  



  Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Ver  fahrens wird     1-Dehydro-6-fluor-9a-halogenhydrocorti-          son    mit einem organischen     Sulfonylhalogenid    wie z. B.       Methansulfonylchlorid,        Toluolsulfonylchlorid,        Toluol-          sulfonylbromid,        Benzolsulfonylchlorid,        Naphthylsul-          fonylchlorid    und     dergleichen,vorzugsweisemitMethan-          sulfonylchlorid,    umgesetzt.

   Bei der bevorzugten Aus  führungsform der Erfindung lässt man das     Ausgangs-          steroid    gewöhnlich mit dem in Lösung befindlichen       Alkyl-    oder     Arylsulfonylhalogenid    reagieren. Geeignete  Lösungsmittel sind z. B.     Pyridin,    Benzol,     Toluol    und  dergleichen. Bei Verwendung von Lösungsmitteln wie  Benzol und     Toluol    sollte eine der     molaren    Menge des       Sulfonylhalogenides    mindestens gleiche Menge einer       Aminbase    wie z.

   B.     Pyridin    vorhanden sein, um mit der  sich bildenden     Halogenwasserstofisäure    zu reagieren.  Die Reaktion des     Alkyl-    oder     Arylsulfonylhalogenids     wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und       +60     C durchgeführt, sofern sich das Lösungsmittel  nicht bei den tieferen Temperaturen verfestigt. So  können für     Pyridin,        Dioxan,        Toluol    und dergleichen  Temperaturen im Bereich von 0-10  C verwendet  werden, während für Benzol nur Temperaturen ober  halb 5  C geeignet sind infolge des verhältnismässig  hohen Gefrierpunktes des Benzols.

   Die Reaktionszeit  beträgt üblicherweise zwischen etwa 4 und 24 Stunden,  worauf das Produkt,     6-Fluor-9a-halogen-llss,17a,21-          trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-alkyl-    oder -aryl-           sulfonat    (11) auf übliche Weise gewonnen wird, z. B.  durch Verdampfen des Lösungsmittels bis zur Bildung  eines trockenen Rückstandes oder durch Verdünnung  des Reaktionsgemisches mit Wasser und Ausfällen  des Produktes mit verdünnter Salzsäure.  



  Das     6-Fluor-9a-halogen-1        lss,17a,21-trioxy-1,4-preg-          nadien-3,20-dion-21-alkyl-    oder     -arylsulfonat    wird  erfindungsgemäss mit einem     Fluorierungsmittel    wie       Kaliumfluorid,        Silberfluorid    oder     Antimonfluorid    vor  zugsweise in einem     inerten    Lösungsmittel wie     Dimethyl-          sulfoxyd,        Acetonitril,        Dimethylformamid    oder     Äthy-          lenglykol    behandelt,

   wobei     Kaliumfluorid    in     Dimethyl-          sulfoxyd    bevorzugt wird. Die Reaktion wird mit Vor  teil unter kontinuierlichem Erwärmen durchgeführt,  und sie dauert im allgemeinen etwa 6-24 Stunden,  wobei üblicherweise 15-20 Stunden genügen. Das  Reaktionsgemisch wird sodann mit Wasser verdünnt  und mit einem organischen Lösungsmittel wie     Methy-          lenchlorid,    Chloroform, Benzol und dergleichen  extrahiert und auf übliche Weise gereinigt, beispiels  weise durch     Chromatographie    oder Umkristallisation.  



  Die Oxydation des     6,21-Difluor-9a-halogen-llss,          17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions    kann nach zahl  reichen Methoden erfolgen, beispielsweise durch  Oxydation in     Essigsäurelösung    mit     Chromtrioxyd,     wobei     molare    Mengen oder ein geringer Überschuss  von beispielsweise     10-30 ö    verwendet werden, oder  durch Oxydation mit einem     Halogenamid    oder     -imid     wie     N-Bromacetamid,        N-Chlorsuccinimid    oder     N-          Bromsuccinimid,    gelöst in     Pyridin,

          Dioxan    oder ande  ren geeigneten Lösungsmitteln. Nach Beendigung der  gewünschten Oxydation wird das überschüssige Oxy  dationsmittel üblicherweise durch Zusatz von Methyl  alkohol, Äthylalkohol und dergleichen für Chrom  säure oder eines     Bisulfits    für     N-Bromacetamid,        N-          Bromsuccinimid    und andere     N-Halogenacylamide    und       -imide    zerstört. Das entstandene     6,21-Difluor-9a-halo-          gen-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion    wird sodann  auf übliche Weise gewonnen, z.

   B. durch Extraktion  mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel  wie     Methylenchlorid,    Äther, Benzol,     Toluol    oder der  gleichen oder durch     Chromatographie.     



  Es ist zu beachten, dass in den obigen Verfahren in  jeder Stufe das entsprechende     6ss-Halogen-Epimere    ver  wendet werden kann und das     6a-Epimere    in entspre  chenden Zwischenstufen durch Behandlung der 6ss  Verbindung bei 0  C oder etwas darunter in einem  organischen Lösungsmittel wie Chloroform und in  Gegenwart eines Alkohols mit einer wasserfreien  Mineralsäure wie Salzsäure gewonnen werden kann.  Die tiefen Temperaturen sollten während des ganzen  Säurezusatzes beibehalten werden. Das Reaktions  gemisch kann sodann mit mehreren Portionen Alkali  und Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck  verdampft werden, um das     6a-Epimere    in hoher Aus  beute zu ergeben.  



       Präparation   <I>1</I>  Einer Lösung von 5 g des     3-Äthylenketals    des       3,11-Diketo-4,17(20)-[cis]-pregnadien-21-carbonsäure-          methylesters,    hergestellt nach dem im US-Patent    2707184 beschriebenen Verfahren, in 100 ml Chloro  form, wurde eine gekühlte Lösung von 1,9 g     Perbenzoe-          säure,    aufgelöst in 31,5 ml Chloroform, zugesetzt. Die  Lösung wurde während 24 Stunden auf etwa 4  C  und während weiterer 72 Stunden bei Zimmertempera  tur gehalten.

   Dann wurde die Lösung mit einer       5 ,öigen        wässrigen        Natriumbicarbonatlösung    und an  schliessend mit Wasser gewaschen. Die Chloroform  schicht wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungs  mittel     abdestilliert,    um einen festen Rückstand von  5,3 g zu ergeben.

   Die Kristallisation dieses Feststoffes  aus Methanol ergab 2,24 g eines Produktes mit einem       Schmelzpunkt    von 180-195  C, und nach zwei Kristalli  sationen aus Methanol erhielt man das reine     3-Äthylen-          ketal    des     3,11-Diketo-5a,6a-oxydo-17(20)-[cis]-preg-          nen-21-carbonsäuremethylesters,    mit einem Schmelz  punkt von 206-209  C;

       [a]n:        +37         (CHC13).            Präparation   <I>2</I>  Einer Lösung von 1,73 g     3-Äthylenketal    des     3,11-          Diketo-5a,        6ss-oxydo-17(20)-    [cis     ]-pregnen-21-carbon-          säuremethylesters    in 16 ml     Methylenchlorid    wurden  6 ml     48 /ige        Fluorwasserstoffsäure    zugesetzt.

   Dieses  heterogene Gemisch wurde während zwei Stunden ge  rührt, mit 300 ml 5%iger     Natriumbicarbonatlösung     leicht basisch gemacht und mit     Methylenchlorid     extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet  und zur Trockne verdampft, um 1,62 g rohen     Feststoff     zu ergeben. Die Reinigung durch     Chromatographie     ergab zwei Fraktionen:  A: 481 mg     eluiert    mit     Methylenchlorid    plus 5%  Aceton und  B : 921 mg     eluiert    mit     Methylenchlorid    plus 10 und  20 % Aceton.  



  Die Kristallisation der Fraktion A aus     Aceton-Skelly-          solve        B-Hexanen    ergab 390 mg     3,11-Diketo-5a-oxy-6ss-          fluor-17    (20) -     allopregnen-21-carbonsäuremethylester          mit    einem     Schmelzpunkt    von 254-260  C. Die analysen  reine Probe schmolz bei 260-263  C.  



       Präparation   <I>3</I>  Ein Gemisch von 1,9 g     3,11-Diketo-5a-oxy-6ss-          fluor-17(20)-allopregnen-21-carbonsäuremethylester,     59 mg     p-Toluolsulfonsäuremonohydrat    und 31 ml  destilliertem     Äthylenglycol    wurde zu 800 ml Benzol  zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und während  zwei Stunden am     Rückfluss    gekocht, wobei das Kon  densat durch einen     Wasserabscheider    geführt wurde,  um das Wasser zu entziehen.

   Dann wurde das Gemisch  abgekühlt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene  verdampft, um einen rohen Feststoff zu ergeben, der  bei Umkristallisation aus     Aceton-Skellysolve        B-          Hexanen    1,96g     3,11-Diketo-5a-oxy-6ss-fluor-17(20)-          carbonsäuremethylester-3-äthylen-ketal    ergab, mit ei  nem Schmelzpunkt von 170-173  C.  



       Präparation   <I>4</I>  Einer Lösung von 1,96 g 3,11-Diketo-5a-oxy-6ss       fluor-17(20)-allopregnen-21-carbonsäuremethylester-3-          äthylenketal    in 850 ml wasserfreiem Äther wurden 3,7 g           Lithiumaluminiumhydrid    zugesetzt. Das Gemisch  wurde während einer Stunde gerührt und allmählich  wurden     200m1    Wasser     beigefügt,    wobei sich die  Ätherschicht abtrennte. Die     wässrige    Phase wurde mit       Äthylacetat    extrahiert, und die Extrakte wurden der  Ätherschicht zugesetzt.

   Die vereinte     Äther-Äthylacetat-          lösung    wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und  unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft.  Der rohe     Feststoffrückstand    wurde aus     Aceton-Skelly-          solve        B-Hexanen    kristallisiert und ergab 1,30 g     5a,11ss,          21-Trioxy-6ss-fluor-17(20)-allopregnen-3-on-3-äthylen-          ketal    mit einem Schmelzpunkt von 197-205  C. Zu  sätzliche 226 mg wurden aus der Mutterlauge erhalten  und wiesen einen Schmelzpunkt von 175-185  C auf.

         Präparation   <I>5</I>  Das Acetat wurde hergestellt, indem man 0,87 g  5a,11     ss,21-Trioxy-6ss-fluor-17(20)-allopregnen-    3 -     on-    3     -          äthylenketal    über Nacht in 10 ml     Essigsäureanhydrid     und 10 ml     Pyridin    stehenliess.

   Die Lösung wurde dann  in Eiswasser gegossen und ergab 0,92 g 5a,llss-Dioxy       6ss-fluor-21-acetoxy-17(20)-allopregnen-3-on-3-äthylen-          ketal    mit einem     Schmelzpunkt    von 140-150  C, welches  beim     Umkristallisieren    aus     Aceton-Skellysolve        B-          Hexanen    0,77 g des gereinigten Produktes mit einem  Schmelzpunkt von 149-153  C ergab.

           Präparation   <I>6</I>  Einer Lösung von 0,77 g     5a,11ss-Dioxy-6ss-fluor-21-          acetoxy-17(20)-allopregnen-3-on-3-äthylenketal    in 35m1  tertiärem     Butylalkohol    wurde 1 ml     Pyridin,    1,9 ml       N-Methylmorpholinoxydperoxydlösung    und 13,1 mg       Osmiumtetroxyd    (9,1 ml Lösung in tertiärem     Butanol,     welche 1,44 mg     Osmiumtetroxyd    pro ml enthält) zuge  setzt.

   Die Lösung wurde während 2% Stunden ge  rührt unter Beifügung von 15 ml     5gäigem        Natrium-          hydrosulfit.    Nach zusätzlichem zehnminutigem Rüh  ren wurden der Lösung 0,7 g feingemahlenes syntheti  sches     Magnesiumsilikat    während 20 Minuten beige  mischt und nach dieser Zeit durch Filtrieren dem Ge  misch wieder entzogen. Das Filtrat wurde unter ver  mindertem Druck bei einer Temperatur von weniger  als 50  C zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde  in     Methylenchlorid    aufgelöst, mit Wasser gewaschen,  getrocknet und zur Trockne verdampft.

   Dieser Rück  stand wurde aus     Aceton-Skellysolve        B-Hexanen     kristallisiert und ergab 0,47 g     5a,l1ss,17a-Trioxy-6ss-          fluor-21-acetoxyallopregnan-3,20-dion-3-äthylenketal     mit einem Schmelzpunkt von 220-228  C.  



       Präparation   <I>7</I>  Eine Lösung von 0,47 g     5a,11ss,17a-Trioxy-6ss-fluor-          21-acetoxyallopregnan-3,20-dion-3-äthylenketal    in  35 ml Aceton und 4 ml 1     N-Schwefelsäurelösung    wurde  während 10 Minuten auf einem Dampfbad leicht ge  kocht, abgekühlt, und mit verdünnter     Natriumbicarbo-          natlösung    neutralisiert. Die Zugabe von Wasser nach  dem Abkühlen ergab<B>0,33</B> g     5a,11ss,17a-Trioxy-6ss-fluor-          21-acetoxyallopregnan-3,20-dion,    mit einem Schmelz  punkt von 230-240  C.

           Präparation   <I>8</I>  Eine Lösung von 100 mg     5a,llss,17a-Trioxy-6ss-          fluor-21-acetoxyallopregnan-3,20-dion    in 4,9 ml Essig  säure und 0,1 ml Wasser wurde während einer Stunde  am     Rückfluss    gekocht, abgekühlt, mit 50 ml Wasser  verdünnt und unter vermindertem Druck zur Trockne  verdampft. Der Rückstand wurde über synthetischem       Magnesiumsilikat        chromatographiert    und ergab mit       Methylenchlorid    plus     10 '.    Aceton     eluiert    eine Fraktion  von 77 mg.

   Die Kristallisation aus     Aceton-Skellysolve          B-Hexanen    ergab 38 mg     6ss-Fluor-llss,17a-dioxy-21-          acetoxy-4-pregnen-3,20-dion        (6ss-Fluorhydrocortison-          acetat),    mit einem Schmelzpunkt von     210-218"    C.  



       Präparation   <I>9</I>  Eine Lösung von 0,132 g     6a-Fluor-llss,17a-dioxy-          21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion    in 12 ml Chloroform  und 0,1 ml absolutem Alkohol wurde in einem     Eis-          Kochsalz-Bad    auf -10  C abgekühlt. Ein Strom von  wasserfreier Salzsäure wurde während     2i/,    Stunden  langsam in die Lösung eingeleitet; während dieser Zeit  wurde eine Temperatur von zwischen -5 und -15  C  aufrechterhalten.

   Die Lösung wurde dann mit 25 ml  Chloroform verdünnt, mit verdünnter wässriger     Na-          triumbicarbonatlösung    gewaschen, über wasserfreiem  Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem  Druck bei 60  C zur Trockne verdampft. Kristallisieren  des Rückstandes aus     Aceton-Skellysolve        B-Hexanen     ergab 42 mg des     isomerisierten    Produktes     6a-Fluor-          llss,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion,    mit ei  nem Schmelzpunkt von 203-210  C.  



  <B><I>Präparat l oll 1 0</I></B>  Eine Lösung von 1,1 g     6a-Fluor-1        1ss,17a-dioxy-21-          acetoxy-4-pregnen-3,20-dion,    1 g     Kaliumbicarbonat,     100 ml Methanol und 15 ml Wasser wurden gemischt  und mit Stickstoff gespült, um gelösten Sauerstoff zu  vertreiben, und während 4 Stunden bei 25  C gerührt.  Die Lösung wurde durch Zusetzen von Essigsäure  neutralisiert und im Vakuum destilliert, um das  Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit  100 ml     Methylendichlorid    extrahiert, und der Extrakt  über Natriumsulfat getrocknet und durch eine Säule  geleitet, die 80 g synthetisches     Magnesiumsilikat    ent  hielt.

   Die mit     Skellysolve        B-Hexanen    plus 20 und     30 ,,     Aceton     eluierte    Fraktion wog 770 mg, was eine Aus  beute von     77,5 ,,o    darstellt. Die Umkristallisation eines  Teiles dieses Rohproduktes aus     Äthylacetat-Skellysolve          B-Hexanen    ergab Kristalle mit einem Schmelzpunkt  von 192-195  C.  



       Präparation   <I>11</I>  Fünf     100-ml-Poitionen    eines Mediums, welches 1  Glucose,     2 ,ö    Maisquellwasser     (60 0'    Feststoffe) und  Leitungswasser enthielt, wurden in     250-mI-Erlenmeyer-          Kolben    auf ein     pH    von 4,9 eingestellt. Dieses Medium  wurde während 45 Minuten unter einem Druck von  1,05     kg/cm2    sterilisiert und mit einer ein- bis zweitägi  gen Kultur von     Septomyxa        affinis        A.T.C.C.    6737 ge  impft.

   Die     Erlenmeyer-Kolben    wurden sodann wäh  rend 3 Tagen bei Zimmertemperatur (26-28  C) ge-      schüttelt. Nach dieser Zeit wurde dieses     500-ml-Volu-          men    als     Inoculum    für 10 Liter desselben     Glucose-          Maisquellwasser-Mediums    verwendet, welches ausser  dem 10 ml eines Schaumverhütungsmittels (ein Ge  misch von Specköl und     Octadecanol)    enthielt. Das       Fermentiergefäss    wurde in ein Wasserbad gestellt, auf  28' C gebracht und der Inhalt gerührt (300 Umdrehun  gen pro Minute) und belüftet (0,3 Liter Luft auf 5 Liter  Gärflüssigkeit).

   Nach einer Inkubationszeit von 24  Stunden, nachdem ein gutes Wachstum erzielt worden  war, wurden 5 g     6a-Fluorhydrocortisonacetat,    die in  25 ml     Dimethylformamid    gelöst waren, zugesetzt und  die Inkubation bei der gleichen Temperatur (28' C)  fortgesetzt und während weiteren 72 Stunden belüftet  (End-PH 8,3). Das     Mycel    wurde sodann     abfiltriert    und  mit Wasser gewaschen. Das Waschwasser wurde mit  dem Filtrat vereint und das Ganze mit drei     2-Liter-          Portionen    eines Gemisches von     Methylenchlorid-          Äthylacetat    (3:1) extrahiert.

   Das Verdunsten des  Lösungsmittels ergab 5,25 g eines rohen Feststoffes,  welcher zweimal mit 4 ml     Methylenchlorid    verrieben  wurde und 2,4 g     1-Dehydro-6a-fluorhydrocortison     vom Schmelzpunkt 198-203' C ergab. Die Analysen  probe schmolz, aus Aceton umkristallisiert, bei 202 bis  204' C;     [a]D:    +73'     (Dioxan).     



  Setzt man als Ausgangsmaterial das     6ss-Epimere     ein, so erhält man     1-Dehydro-6ss-fluorhydrocortison.     Das     6ss-Epimere    kann gemäss dem Verfahren in Präpa  rat 9 in das     6a-Epimere    umgewandelt werden.  



       Präparation   <I>12</I>  Eine Lösung von 2 g     1-Dehydro-6a-fluorhydrocor-          tison    in 10 ml     Pyridin    und 10 ml     Essigsäureanhydrid     wurde bei Zimmertemperatur während 17 Stunden  stehengelassen und anschliessend in ein Gemisch von  Eis und Wasser gegossen. Das entstandene kristalline  Produkt wurde     abfiltriert,    mit Wasser gewaschen und  getrocknet. Die Ausbeute an     1-Dehydro-6a-fluor-          hydrocortisonacetat    betrug 1,32 g und der Schmelz  punkt 232-237' C. Die Analysenprobe schmolz bei  238-242' C;     [a]D:        -E-102'    C (Aceton).  



       Präparation   <I>13</I>  Einer Lösung von 1,05 g     1-Dehydro-6a-fluorhydro-          cortisonacetat    in 10 ml     Pyridin    wurden 0,517 g     N-          Bromacetamid    zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer  Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten stehen  gelassen und anschliessend auf 5' C gekühlt. Unter  Rühren wurde sodann Schwefeldioxyd über die Ober  fläche geleitet, bis die Lösung keinen Farbumschlag  mit einem angesäuerten     Kaliumjodid-Stärkepapier     mehr ergibt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches  wurde während der     Schwefeldioxydbehandlung    nicht  über 20' C ansteigen gelassen.

   Das Gemisch wurde       sodann    in 100 ml Eiswasser gegossen, worauf die  Ausfällung von 9,77 mg     6a-Fluor-17a-oxy-21-acetoxy-          1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt  186-196' C     (Zers.)        erfolgte.DieAnalysenprobeschmolz     bei 213-216' C     (Zers.);        [a]D:    +34' (Aceton).

           Präparation   <I>14</I>  Zu einer Lösung von 1,27 g     6a-Fluor-17a-oxy-21-          acetoxy-1,49,(11)-pregnatrien-3,20-dion    in 19,5 ml     Me-          thylenchlorid    wurden 38 ml     tert.        Butylalkohol,    eine  Lösung von 3 ml 72%iger     Perchlorsäure    in 22,5 ml  Wasser und eine Lösung von 0,55 g     N-Bromacetamid     in 9,6 ml     tert.        Butylalkohol    zugesetzt.

   Nach 15 Minu  ten langem Rühren wurde eire Lösung von 0,55 g       Natriumsulfit    in 30 ml Wasser zugesetzt und das  Gemisch unter vermindertem Druck bei 60' C einge  engt bis zum Beginn der Ausfällung. Nach dem Kühlen  in einem Eisbad wurden 100 ml Wasser unter Rühren  zugesetzt. Das kristalline Produkt wurde filtriert, mit  Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 1,59 g  praktisch reines     6a-Fluor-9a-brom-llss,17a-dioxy-21-          acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt  188-191' C     (Zers.).     



  Verwendet man an Stelle des     N-Bromacetamids          N-Jodsuccinimid    in der obigen Reaktion, so erhält  man das entsprechende     9a-Jodprodukt.     



       Präparation   <B><I>15</I></B>  Ein Gemisch von 1,749 g     6a-Fluor-9a-brom-1        Iss,          17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion        (1-De-          hydro-6a-fluor-9a-bromhydrocortisonacetat),    1,749 g       Kaliumacetat    und 50m1 Aceton wurde während  18 Stunden unter Rühren am     Rückfluss    erhitzt. Das  Reaktionsgemisch wurde sodann auf etwa die Hälfte  seines ursprünglichen Volumens eingeengt und in  300 ml Wasser gegossen.

   Man erhielt 1,303 g     6a-Fluor-          9ss,    l     lss-oxydo-17a-oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-          dion    vom Schmelzpunkt 234-238' C     (Zers.).    Die  Analysenprobe schmolz nach Umkristallisation aus  Aceton bei 257-260' C;     [a]D:        -E-70'    (Aceton).  



       Präparation   <I>16</I>  Zu 5,2 g     flüssigem        Fluorwasserstoff,    der in einem       Trockeneisbad    gekühlt worden war, wurde     portionen-          weise    eine Aufschlämmung von 2,276 g     6a-Fluor-9ss,     11     ss-oxydo-17a-oxy-    21-     acetoxy-1,4-        pregnadien-    3,20     -          dion    in 9 g     Tetrahydrofuran    (über     NaOH    destilliert)  und 28 ml     Methylenchlorid,

      das ebenfalls im Trocken  eisbad gekühlt worden war, zugesetzt. Das     Steroid     löste sich vollständig auf. Nach 17stündigem Stehen  bei 0-5' C wurde das Reaktionsgemisch langsam und  unter Rühren in ein Gemisch von 500 ml Wasser und  25g     Natriumbicarbonat    gegossen. Das Gemisch wurde  einige Minuten weitergerührt und das Produkt sodann  mit drei     100-ml-Portionen        Methylenchlorid    extrahiert.

    Die     Methylenchloridlösung    wurde mit Wasser ge  waschen, getrocknet und über synthetischem     Magne-          siumsilikat        chromatographiert.    Die mit 15 und     20 /,     Aceton in     Skellysolve        B-Hexanen        eluierte    Fraktion  wurde aus     Äthylacetat-Skellysolve        B-Hexanen    um  kristallisiert und ergab 1,342 g eines bei 238-242' C  schmelzenden Produktes. Die Analysenprobe schmolz  bei 239-242' C;     [a]D:    +91' (Aceton).  



  Verwendet man an Stelle des     Fluorwasserstoffs          wässrige        Salzsäure,.so    erhält man das entsprechende       da-Chlorprodukt.              PI'äpai'üfioii   <B><I>1</I></B>  Durch eine Lösung von 1,4 g     6a,9a-Difluor-l        lss,17a-          dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion        (1-Dehy-          dro-6a,9a-difluorhydrocortisonacetat)    in     140m1    Me  thanol wurde während 15 Minuten Stickstoff geleitet.

    Dann wurde dieser Lösung eine Lösung von 1,4 g       Kaliumbikarbonat    in 17,5 ml Wasser, die ebenfalls mit  Stickstoff behandelt worden war, zugesetzt. Nach  fünfstündigem Rühren unter Stickstoffatmosphäre  wurde die Base durch Zusatz von 1,5 ml Essigsäure  in 40 ml Wasser neutralisiert. Das Gemisch wurde  sodann unter vermindertem Druck bei 55  C bis zum  Beginn der Kristallisation eingeengt.

   Der Kristallbrei  wurde im Eisbad gekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt  und filtriert und ergab 0,892 g     6a,9a-Difluor-1        1ss,17a,          21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion        (1-Dehydro-6a,9a-          Difluorhydrocortison)    mit einem Schmelzpunkt von  232-242 C     (Zers.).    Die Analysenprobe schmolz bei  250-257  C     (Zers.);        [a]D:        -t-84     (Aceton).  



  Ersetzt man in     Präparation    17 das     1-Dehydro-6a,          9a-difluorhydrocortisonacetat    durch     1-Dehydro-6a-          fluor-9a-chlorhydrocortisonacetat    aus     Präparation    16,  so erhält man     1-Dehydro-6a-fluor-9a-chlorhydrocorti-          son.     



  Ersetzt man das     1-Dehydro-6a,9a-difluorhydro-          cortisonacetat    durch     1-Dehydro-6a-fluor-9a-bromhy-          drocortisonacetat    aus     Präparation    14, so erhält man       1-Dehydro-6a-fluor-9a-bromhydrocortison.     



  Die Entfernung der     Acetatgruppe    aus     1-Dehydro-          6a-fluor-9a-bromhydrocortisonacetat    unter Bildung  von     1-Dehydro-6a-fluor-9a-bromhydrocortison    kann  jedoch auch unter sauren Bedingungen erfolgen, bei  spielsweise in     methanolischer    Salzsäure.  



       Präparation   <I>18</I>  Eine Lösung wurde bereitet, welche 0,5 g     6a,9a-          Difluor        -11ss,17a-        dioxy    - 21-     acetoxy    -1,4 -     pregnadien        -          3,20-dion        (1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortisonace-          tat),    0,15g     Chromtrioxyd,    10 ml Eisessig und 0,5 ml  Wasser enthielt. Dieses Gemisch wurde während 8  Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde  das überschüssige Oxydationsmittel durch Zusatz von  Methanol zerstört und das Gemisch in 50 ml Eiswasser  gegossen.

   Der entstandene Niederschlag wurde auf ei  nem Filter gesammelt und dreimal aus     Äthylacetat-          Skellysolve        B-Hexanen    umkristallisiert und ergab 6a,       9a-Difluor-17a-oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,11,20-          trion.     



  Die Oxydation von     1-Dehydro-6a-fluor-9a-chlor-          hydrocortisonacetat    aus     Präparation    16 nach der in       Präparation    18 beschriebenen Methode ergibt     1-De-          hydro-6a-fluor-9a-chlorcortisonacetat.     



  Die Oxydation von     I-Dehydro-6a-fluor-9a-brom-          hydrocortisonacetat    aus     Präparation    14 ergibt     1-De-          hydro-6a-fluor-9a-bromcortisonacetat.     



       PYäprPQlion   <I>19</I>       6ss-Epimere.     



  Ersetzt man das Ausgangsmaterial in     Präparation     11 durch     6ss-Fluorhydrocortison    und behält die 6ss-    Konfiguration in den folgenden Stufen durch sorg  fältige Einhaltung annähernd neutraler Reaktions  bedingungen bei, so erhält man     6ss-Epimere    wie z. B.

         1-Dehydro-6ss,9a-Difluorhydrocortison,1-Dehydro-6l-          fluor-9a-chlorhydrocortison,        1-Dehydro-6ss-fluor-9a-          bromhydrocortison,        1-Dehydro-6ss,9a-difluorcortison,          1-Dehydro-6ss-fluor-9a-chlorcortison    und     1-Dehydro-          6,8-fluor-9a-bromcortison.    Die derart erhaltenen     6ss-          Epimeren    ergeben bei Behandlung mit Säuren oder  Basen gemäss dem Verfahren in     Präparation    9 die       6a-Epimeren.     



  <I>Beispiel 1</I>  6a,     9a-Difluor-    l     lss,17a,        21-trioxy-1,4-pregnadien-          3,20-dion-21-methansulfonat.     Einer Lösung von 0,925 g     6a,9a-Difluor-1        lss,17a,21-          trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion    in 10 ml     Pyridin,    die  zuvor auf 0-5  C gekühlt worden war, wurden 0,9 ml       Methansulfonylchlorid    zugesetzt. Das Reaktionsge  misch wurde während 17 Stunden bei 0-5  C gerührt  und anschliessend in 100 ml kalte,     5 öige    Salzsäure ge  gossen, um das feste     Mesylat    auszufällen.

   Das Produkt  wurde     filtriert.    Es wog 0,832 g und hatte einen Schmelz  punkt von 157  C     (Zers.).    Es wurde ohne weitere  Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.  



  6a, 9a,     21-Trifluor-1        lss,17a-dioxy-1,4-pregnadien-          3,20-dion        (1-Dehydro-6a,9a,21-trifluor-21-desoxyhy-          drocortison).     



  Ein Gemisch von 0,5g     6a,9a-Difluor-l        lss,17a,21-          trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methan-sulfonat     und 37g     Kaliumfluorid    in 10 ml     Dimethylsulfoxyd     wurde während 17 Stunden unter Rühren auf einem  Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde so  dann gekühlt, in 150 ml Wasser gegossen und mit vier       100-ml-Portionen        Äthylacetat    extrahiert.

   Nach dem  Trocknen über Natriumsulfat wurde die     Äthylacetat-          lösung    zur Trockne verdampft und der Rückstand  (452 mg) durch     Chromatographieren    über eine Ko  lonne von synthetischem     Magnesiumsilikat    und Kri  stallisation aus     Aceton-Skellysolve        B-Hexanen    gerei  nigt.

   Man erhielt 63 mg     6a,9a,21-Trifluor-I        lss,17a-          dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion    vom Schmelzpunkt  267-272  C     (Zers.).    Die Analysenprobe schmolz nach       Umkristallisierung    aus     Äthylacetat    bei 273-277" C.  Analyse: Berechnet für     C--,H",O,,F3:    F 14,31  Gefunden     C--,H"        ,0'F3:    13,06.  



  Das Produkt kann wie folgt zum     6a,9a,21-Trifluor-          17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion        (1-Dehydro-6a,          9a,21-trifluor-21-desoxycortison)    oxydiert werden.  



  Es wird eine Lösung bereitet, welche 0,5 g     6a,9a,21-          Trifluor-l        lss,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,0,15    g       Chromtrioxyd,    10 m1 Eisessig und 0,5 ml Wasser ent  hält. Dieses Gemisch wird während 8 Stunden bei  Raumtemperatur gerührt. Dann wird das über  schüssige Oxydationsmittel durch Zusatz von Methanol  zerstört und das Gemisch in 50 ml Eiswasser gegossen.  Der entstandene Niederschlag wird auf einem Filter  gesammelt und aus     Äthylacetat    umkristallisiert, wobei  man     6a,9a,21-Trifluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-          trion    erhält.

        <I>Beispiel 2</I>       6a,21-Difluor-9a-chlor-llss,17a-dioxy-1,4-pregna-          dien-3,20-dion        (1-Dehydro-6a,21-difluor-9a-chlor-21-          desoxyhydrocortison).     



  Verfährt man wie im obigen Beispiel 1, jedoch unter  Verwendung von     1-Dehydro-6a-fluor-9a-chlorhydro-          cortison    als Ausgangsmaterial, so erhält man     1-Dehy-          dro-6a,21-difluor-9a-chlor-21-desoxyhydrocortison.     



  Die Oxydation von     1-Dehydro-6a,21-difluor-9a-          chlor-21-desoxyhydrocortison    nach dem im Anschluss  an Beispiel 1 beschriebenen Verfahren führt zu     1-De-          hydro-6a,21-difluor-9a-chlor-21-desoxycortison.     



       1-Dehydro-6a,21-difluor-9a-chlor-21-desoxycortison     kann jedoch auch nach dem im Beispiel 1 beschriebe  nen Verfahren hergestellt werden, indem man     1-Dehy-          dro-6a-fluor-9a-chlorcortison    als Ausgangsmaterial  verwendet.  



  <I>Beispiel 3</I>       6cc,21-Difluor-9a-brom-1        lss,17a-dioxy-1,4-pregna-          dien-3,20-dion        (1-Dehydro-6a,21-difluor-9a-brom-21-          desoxyhydrocortison).     



  Verfährt man wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch  unter Verwendung von     1-Dehydro-6a-fluor-9a-brom-          hydrocortison    als Ausgangsmaterial, so erhält man       1-Dehydro-6a,21-difluor-9a-brom-21-        desoxyhydrocor-          tison.     



  Die Oxydation des     1-Dehydro-6a,21-difluor-9a-          brom-21-desoxyhydrocortisons    nach dem im Anschluss  an Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ergibt     1-Dehy-          dro-6a,21-difluor-9a-brom-21-desoxycortison.     



       1-Dehydro-6a,21-difluor-9a-brom-21-desoxycorti-          son    kann jedoch auch nach dem im Beispiel 1 beschrie  benen Verfahren hergestellt werden, indem man     1-De-          hydro-6a-fluor-9a-bromcortison    als Ausgangsmaterial  verwendet.  



  <I>Beispiel 4</I>       6a,9a,21-Trifluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-        3,11,20-          trion        (1-Dehydro-6a,9a,21-difluor-21-desoxycortison).     



  Auf die gleiche Art wie in Beispiel 1 beschrieben,  erhält man bei Behandlung von     6a,9a-Difluor-17a,21-          dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion    mit     Methansulfo-          nylchlorid    in     Pyridinlösung        9a,9a-Difluor-17a,21-          dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-methansulfonat.     Durch Erhitzen dieses     21-Methansulfonats    mit     Ka-          liumfluorid    in     Dimethylsulfoxyd    erhält man     6a,9a,21-          Trifluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,

  20-trion.       <I>Beispiel 5</I>       6(3-Epimere.     



  Ersetzt man das Ausgangsmaterial in Beispiel 1  durch     1-Dehydro-6ss,9a-difluorhydrocortison    oder an  dere     1-Dehydro-6ss-fluor-9a-halogenhydrocortison    oder       -cortisone    und behält die     6ss-Konfiguration    in den  nachfolgenden Stufen durch sorgfältige Aufrecht  erhaltung annähernd neutraler Reaktionsbedingungen  bei, so erhält man die     6ss-Epimeren    wie z.

   B.     6ss,9a,21-          Trifluor-llss,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion,        6ss,          21-Difluor-9a-chlor-l        lss,17a-dioxy-1,4-pregnadien-3,20-          dion,        6ss,21-Difluor-9a-brom-1        lss,17a-dioxy-1,4-pregna-          dien-3,20-dion,    6ss,21-Difluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-         3,11,20-trion,        6ss,21-Difluor-9a-chlor-17a-oxy-1,4-preg-          nadien-3,11,20-trion,        6ss,21-Difluor-9a-brom-17a-oxy-          1,4-pregnadien-3,11,

  20-trion.    Die derart erhaltenen 6ss  Epimeren ergeben durch Behandlung mit Säure die  entsprechenden     6a-Epimeren.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydro-6,21-di- fluor-9a-halogensteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0007.0074 in welcher R eine Oxy- oder Ketogruppe und X, F, Cl oder Br ist, mit einem organischen Sulfonylhalogenid zum entsprechenden 21-Sulfonat umsetzt und dieses 21-Sulfonat mit einem Fluorierungsmittel in das ent sprechende 21-Fluorsteroid überführt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass 1-Dehydro-6-fluor-9a-halogenhy- drocortison als Ausgangsmaterial verwendet und 1-Dehydro-6,21-difluor-9a-halogen-21-desoxyhydro- cortison erhalten wird. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass 1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocorti- son mit Methansulfonylchlorid umgesetzt und das erhaltene 21-Methansulfonat mit Kaliumfluorid in 1-Dehydro -6a,9a, 21-trifluor-21- desoxyhydrocortison übergeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das erhaltene 1-Dehydro-6a,9a,21- trifluor-21-desoxyhydrocortison zum entsprechenden Cortison-Derivat oxydiert wird. 4.

   Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass als Oxydationsmittel Chromtrioxyd in Essigsäure verwendet wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass 1-Dehydro-6-fluor-9a-halogenhydro- cortison-21-organisches Sulfonat mit einem Fluorie- rungsmittel in 1-Dehydro-6,21-difluor-9a-halogen-21- desoxyhydrocortison übergeführt wird. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass 1-Dehydro- 6a-fluor-9a-halogenhydrocortison-21-methansulfonat mit Kaliumfluorid zu 1-Dehydro-6a,21-difluor-9a-ha- logen-21-desoxyhydrocortison umgesetzt wird.