Verfahren zur Herstellung neuer basischer Indol-Derivate
Die yorliegende Erfindung betrifft ein Verfah ren zur Herstellung von neuen basischen Indol Derivaten der allgemeinen Formel I,
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in welcher A für eine gerade oder verzweigte, aus 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bestehende, gesättigte Alkylenkette steht, R1 eine niedere Alkyl- oder Alkenyl- oder eine Aralkylgruppe, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder aber mit dem Stickstoffatom zusammen einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man aus einem Indol Derivat der allgemeinen Formel II
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in welcher A, Rt, R2 und R5 obige Bedeutung besitzen und R für eine Alkyl- oder Aralkylgruppe steht, die Alkyl- bzw. Aralkylgruppe R durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse abspaltet.
Die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen obiger Formel I zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere weisen sie Serotonin-antagonistische Eigenschaften auf. Weiterhin wirken die Präparate fördernd auf spinale Reflexe und zeigen vorwiegend zentrale sympathicomimetische Eigenschaften. Die neuen Verbindungen eignen sich z. B. als Stimulantien bei verschiedenen Formen psychischer Depression. Sie sollen in die Therapie eingeführt werden.
Die neuen in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Indolderivate sind bei Raumtemperatur feste kristallisierte Verbindungen. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie beständige, kristallisierte, wasserlösliche Salze. In organischen Lösungsmitteln sind sie mässig bis leicht, in Wasser dagegen schwer löslich.
Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) geben sie eine positive Farbreaktion. Die van Urksche Farbreaktion (p - Dimethylamino-benzaldehyd und verd. Schwefelsäure) fällt positiv aus.
Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt:
Aus der Verbindung II wird die Schutzgruppe R nach bekannten Methoden abgespaltet, beispielsweise im Falle der Benzylgruppe durch Behandlung mit katalytisch erregtem Wasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Äthanol usw., oder im Falle der Methylgruppe durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig.
Die erhaltene Verbindung der Formel I kann nach üblichen Verfahren, insbesondere durch Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Zur Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel II kann man gemäss der Vorschrift von Schweizer Patentschrift Nr. 368802 oder Nr. 373381 verfahren; auch kann man von einem Indol-Derivat der allgemeinen Formel III,
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worin R für eine Alkyl- oder Aralkylgruppe steht und R' und Ru'je eine Alkylgruppe bedeuten, ausgehen und in dieses am Indol-Stickstoffatom den gewünschten Substituenten Rt einführen. Dazu löst man vorzugsweise das Ausgangsmaterial in flüssigem Ammoniak, der 1 äquivalent Kaliumamid enthält, und fügt nach kurzem Stehen das gegebenenfalls in Ather gelöste Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid hinzu.
Dabei ist ein Überschuss an den sehr reaktionsfähigen Allyl- und Benzylhalogeniden zu vermeiden, weil sonst gleichzeitig Quartärisierung des tertiären Stickstoffatoms der Seitenkette stattfinden kann. Nach üblicher Aufarbeitung wird das erhaltene Produkt an einer Säule von Aluminiumoxyd chromatographiert.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Ausgangsprodukte besteht darin, dass man ein 1, 4- disubstituiertes Indol durch Behandeln mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid in den entsprechenden Indol-(3)-aldehyd überführt, den Aldehyd in Gegenwart eines wasserabspaltenden Kondensationsmittels wie Ammoniumacetat oder Piperidin mit einem Nitroalkan der Formel H-A-NO2 erhitzt, die entstandene Nitrovinyl-Verbindung mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und den Komplex und überschüssiges - Reduktionsmittel mit Methanol zersetzt.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1 1 -Methyl4-hydroxy-N-dimethyl-tryptarnin
1,92 g 1-Methyl-4-benzyloxy-N-dimethyl-trypt- amin werden in 15 cm3 Methanol gelöst und mit 500 mg eines Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxyd-Träger und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Hierauf filtriert man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel. l-Methyl-4-hydroxy -N- dimethyl-yptamin kristallisiert aus Methanol/Äther in unregelmässigen Platten vom Smp. 125-127 .
Van Urksche Farbreaktion: grün.
Kellersche Farbreaktion: grau.
Das Ausgangsprodukt wird folgendermassen hergestellt:
Zu einer Lösung von Kaliumamid in flüssigem Ammoniak, bereitet aus 165 mg Kalium fügt man 900 mg 4-Benzyloxy-N-dimethyl-tryptamin, rührt 30 Minuten bei600, fügt 650 mg Methyljodid hinzu und verdampft nach weiteren 15 Minuten den Ammoniak. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform ausgeschüttelt, die Chloroformschicht abgetrennt und das Chloroform eingedampft.
Das so gewonnene Rohprodukt wird an einer Säule von Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das l-Methyl-4-benzyloxy-N-dimethyltryptamin mit Benzol ins Filtrat gewaschen wird. Die Substanz kristallisiert aus Ather/Petroläther in Stäbchen vom Smp. 62-670.
Beispiel 2 I-Bengyl4-hydroxy-N-dimethyl-tryptamin
Eine Lösung von 2 g 1-Benzyl-4benzyloxy-N- dimethyl-tryptamin in 30 cm3 Methanol schüttelt man mit 0,7 g Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxyd-Träger und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme, filtriert hierauf und verdampft das Filtrat zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert aus Benzol in Aggregaten gedrungener Prismen. l-Benzyl-4-hydroxy-N-dimethyl -tryptamin schmilzt bei 112-118 .
Kellersche Farbreaktion: olivgrün.
Van Urksche Farbreaktion: schwach, grünstichig blau.
Das Ausgangsprodukt wird folgendermassen hergestellt:
Zu einer Lösung von Kaliumamid - bereitet aus 1 g Kalium - in flüssigem Ammoniak fügt man 3,3 g 4-Benzyloxy-N-dimethyl-tryptamin, rührt noch etwa 30 Minuten bei -60", fügt dann 2,1 g Benzylbromid hinzu und verdampft nach weiteren 30 Minuten den Ammoniak. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform ausgeschüttelt, das Chloroform über Natriumsulfat getrocknet, verdampft und der Rückstand an einer Säule von Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das l-Ben- zyl-4-benzyloxy-N-dimethyl-tryptamin mit Benzol, das 0,10/o Äthanol enthält, ins -Filtrat gewaschen wird. Nadeln vom Smp. 87-88 aus Benzol/Petrol äther.
Nach demselben Verfahren können noch folgende Verbindungen hergestellt werden: l-n-Butyl-4-hydroxy-tryptamin, dessen Oxalat aus Methanol mit Smp. 271-273 kristallisiert.
Kellersche Farbreaktion: olivgrün.
Van Urksche Farbreaktion: hellolivgrün.
1-Methyl-4-hydroxy-(2' (2t ; aminopropyl) -indol, Drusen vom Smp. 133-134 aus Essigester.
Kellersche Farbreaktion: dunkelolivgrün.
Van Urksche Farbreaktion: grün. l-Äthyl-4-hydroxy - N - dimethyltryptamin, rhombische Platten vom Smp. 105-107" aus Benzol/Petrol- äther.
Kellersche Farbreaktion: dunkelgrau.
Van Urksche Farbreaktion: smaragdgrün.