CH380128A - Verfahren zur Herstellung neuer basischer Indol-Derivate - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer basischer   Indol-Denafe   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Indol-Derivaten der allgemeinen Formel I,
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 in welcher A für eine gerade oder verzweigte, aus 1 bis 5 KohIenstoffatomen bestehende, gesättigte Alkylenkette steht, R für eine Alkyl- oder Aralkylgruppe und R' für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkenyl- oder eine Aralkylgruppe steht.



   Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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<tb>  <SEP> OR
<tb>  <SEP> Alkyl
<tb> 7 <SEP> C <SEP> H2-N
<tb>  <SEP> 7N <SEP> 0Nj <SEP> Alkyl
<tb>  <SEP> R'
<tb>  in welcher R obige Bedeutung besitzt, als solche oder in Form eines quartären Salzes in Gegenwart eines Protonen-Acceptors mit einem Nitroalkan der allgemeinen Formel   H-A-NO2,    in welcher A obige Bedeutung besitzt, zu einer Nitroverbindung der allgemeinen Formel III
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 umsetzt und diese zum entsprechenden Amino-Derivat reduziert.



   Die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen obiger Formel I zeichnen sich durch interessante, therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aus. Insbesondere weisen sie Reserpin-antagonistische Eigenschaften auf. Sie besitzen auch vorwiegend zentral sympathicomimetische Eigenschaften. Ferner zeigen mehrere Vertreter dieser Körperklasse eine ausgeprägte   Mono    aminooxydase-hemmende Wirkung. Die neuen Verbindungen eignen sich z. B. als Stimulantien bei verschiedenen Formen psychischer Depression. Einige Vertreter dieser Körperklasse besitzen auch psychotrope Wirksamkeit. Sie sollen in die Therapie eingeführt werden.



   Die neuen, in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Indol-Derivate sind bei Raumtemperatur feste kristallisierte Verbindungen. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte, wasserlösliche Salze.



  In organischen Lösungsmitteln sind sie mässig bis leicht, in Wasser dagegen schwer löslich.



   Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) geben sie eine positive Farbreaktion. Die van Urksche Farbreaktion   (p - Dimethylamino - benzaldehyd    und verd. Schwefelsäure) fällt positiv aus.  



   Das Verfahren wird beispielsweise folgendermassen ausgeführt:
Eine Mannich-Base der Formel II, z. B. 4 Benzyloxy-gramin, wird in Gegenwart eines Protonen Acceptors mit einem Nitroalkan behandelt. Als Protonen-Acceptor können   Alkalihydroxyde, -alko-    holate oder vorzugsweise ein Alkalimetall verwendet werden. Man erhitzt am Rückfluss, gegebenenfalls unter inerter Atmosphäre, bis zurAbspaltung des sekundären Amins, filtriert, verdampft zur Trockne und reinigt das gebildete Nitro-Derivat durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie an einer Säule von Aluminiumoxyd. Die Reduktion des Nitro-Derivates zum entsprechenden Amin erfolgt z. B. mit einem Kupfer-Zink-Schwamm, oder katalytisch, vorzugsweise durch Schütteln in Methanollösung mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel.



   Man kann auch die Mannich-Base der Formel II   quartärisieren    und die quartäre Verbindung wie oben beschrieben weiter verarbeiten; diese Massnahme ist erforderlich, wenn die l-Stellung substituiert ist.



   Ausgangsprodukte der Formel II, in welcher R' einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylsubstituenten bedeutet, können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden: Man geht von einem   4-Alkoxy-oder      4-Aralkoxy-gramin    aus und setzt es mit einem Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylhalogenid um; die Reaktion erfolgt vorzugsweise in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkaliamides. Man kann aber auch ein   4-Alkoxy-oder    4-Aralkoxy-indol, das in 1Stellung den gewünschten Alkyl-, Alkenyl- oder   Araikylsubstituenten    bereits trägt, mit Formaldehyd und einem sekundären Amin zur entsprechenden Mannich-Verbindung umsetzen. Die Herstellung der in   stellung    unsubstituierten Ausgangsprodukte erfolgt in an sich bekannter Methode.



   Im nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.



   Beispiel
4-Benzyloxy-3-(2'-aminopropyl)-indol
Man löst 0,45 g Natrium in 150   cm3    Nitroäthan, fügt 27,5 g 4-Benzyloxy-gramin hinzu und kocht im Stickstoffstrom 61/2 Stunden unter Rückfluss. Nun wird filtriert, das Filtrat mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft, worauf man den Rückstand aus Chloroform zur Kristallisation bringt. Das erhaltene 4-Benzyloxy-3-(2'-nitropropyl)-indol bildet gelbliche,   schiffchenförrnige    PIatten vom Smp.   108-109".   



   15,5 g   4-Benzyloxy-3-(2'-nitropropyl)-indol    werden in 400   cm3    mit Ammoniak gesättigtem Methanol mit Raney-Nickel aus 10 g Legierung, 100 mg Platinchlorwasserstoffsäure und Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Dann wird die Lösung filtriert und das spontan kristallisierende Filtrat auf etwa 100   cm3    eingeengt, wobei   4-Benzyloxy-3-(2' -aminopropyl)-indol    in kleinen Prismen vom Smp.   148-149ç3    kristallisiert.



   Kellersche Farbreaktion: olivbraun. van Urksche Farbreaktion: blau.



   Nach demselben Verfahren können noch z. B. folgende Verbindungen hergestellt werden:    3-(2'-Aminobutyl) 4benzyloxy-indol,    Smp. 134 bis   137    aus ChloroformjBenzol.



   Kellersche Farbreaktion: gelbgrün. van Urksche Farbreaktion: hellblau. l-n-Butyl-4-benzyloxy-tryptamin, dessen Bioxalat aus Äthanol in Drusen vom Smp.   180-182     kristallisiert.



   Kellersche Farbreaktion: gelbbraun. van Urksche Farbreaktion: negativ.



      1-Methyl -4- benzyloxy-3-(2'-aminopropyl)-indol,    Nadeln vom Smp.   109-110     aus Essigester.



   Kellersche Farbreaktion: olivgrün. van Urksche Farbreaktion: negativ.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Indol-Derivaten der allgemeinen Formel I, EMI2.1 in welcher A für eine gerade oder verzweigte, aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bestehende, gesättigte Alkylenkette steht, R für eine Alkyl- oder Aralkylgruppe und R'für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkenyl- oder eine Aralkylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI2.2 <tb> OR <tb> <SEP> I <SEP> ,Alkyl <tb> <SEP> CH2N/ <tb> <SEP> II <tb> als solche oder in Form eines quartären Salzes in Gegenwart eines Protonen-Acceptors mit einem Nitroalkan der allgemeinen Formel H-A-NO2 zu einer Nitroverbindung der allgemeinen Formel III EMI2.3 umsetzt und diese zum entsprechenden Amino-Derivat reduziert.