Verfahren zur Herstellung von Pregnadienen Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Pregnadienen der Formel
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worin R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, Y eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und X Wasser stoff, ein Chlor- oder ein Fluoratom oder X und Y zusammen drei Wasserstoffatome oder ein Wasser stoffatom und eine 9,11-Doppelbindung oder eine 9,11-Oxidogruppe bedeuten.
In den Estern sind die Säurereste, z. B. solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyc- lischen Carbonsäuren, beispielsweise der Ameisen säure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethyl- essigsäure, der Capronsäuren, wie i3-Trimethylpro- pionsäure, der Oenanth-,
Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.
B. der Öl säure. Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- und -hexyl-car- bonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclobutyl- methylcarbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclo- hexyl- oder Phenyl-essigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure,
Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy- essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor- phenoxy-essigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furän-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbon- säure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäu- ren,
von f-Keto-carbonsäuren, z. B. der Acetessib , Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessig- säure, von Aminosäuren, wie der Diäthylaminoessib säure, Asparaginsäure usw. Anstelle von Carbonsäure- resten können auch solche von Sulfonsäuren, ferner von Phosphor-, Schwefel- oder Halogenwasserstoff säuren vorliegen.
Besondere Bedeutung kommt den Estern der Phosphor- und Schwefelsäure oder solchen Estern zu, die eine wasserlöslichmachende Gruppe, wie eine Carboxyl- oder Aminogruppe aufweisen, da sie zur Herstellung von wässrigen Lösungen Verwendung fin den können. Die so erhaltenen Halbester leiten sich von Dicarbonsäuren ab, z.
B. von der Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Dimethylglutar-, Pimelin-, Aceton- dicarbon-, Acetylen-dicarbon-, Phthal-, Tetrahydro- phthal-, Hexahydrophthai-, Endomethylen-tetrahydro- phthal-, Endomethylen-hexahydrophthal-, Endoxy- hexahydrophthal-,
Endoxy - tetrahydrophthalsäure, Trimellithsäure, Pyromellithsäure, Camphersäure, Cyclopropan-, Cyclobutandicarbonsäure, Diglykol- säure, Äthylen-bisglykolsäure, Polyäthylenbisglykol- säuren, Thioglykolsäure, Furan-, Dihydrofuran-, Tetrahydrofurandicarbonsäuren, Chinolin-,
Cincho- meronsäure, sowie von den Polyäthylenglykolmono- alkyläther-halbestern der obigen Dicarbonsäuren.
Für die Gewinnung der Ester dienen z. B. die oben genannten Säuren, ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene; auch Umesterungsmetho- den lassen sich anwenden. Zur Herstellung der was- serlöslichen Salze können die Halbester in an sich bekannter Weise, z.
B. mit Alkalimetallhydroxyden, -karbonaten, -bikarbonaten, insbesondere mit Na triumbikarbonat, ferner mit organischen Basen, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Di- benzyläthylendiamin, Ephedrin, oder a-1-Phenyl-2- methyl-amino-propan umgesetzt werden. Der beson dere Vorteil dieser Halbester besteht darin, dass sie mit den genannten organischen oder anorganischen Basen verhältnismässig stabile wässrige Lösungen bil den.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe biologische Wirkung aus. Besonders zu nennen sind 16a-Methyl-9a-chlor-prednisolon, 16a-Methyl- 9a-chlor-prednison, in erster Linie 16a-Methyl-9a- fluor-prednisolon und 16a-Methyl-9a-fluor-prednison, sowie ihre 21-Ester, wie 21-Cyclopentyl-propionate, 21-Phenyl-propionate und die 21 -Ester von Dicarbon- säuren, z.
B. der Bernsteinsäure, Dimethylglutarsäure, Diglykolsäure, Tetrahydrophthalsäure, die im Leber glykogen- und Granulomtest eine hohe Wirkung auf weisen. Im Gegensatz zu den entsprechenden in 16a Stellung nicht methylierten Corticosteroiden zeigen die genannten Pregnadienverbindungen die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in unter geordnetem Masse.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man Allopregnane der Formel B
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mit einer dehydrierend wirkenden Selenverbindung behandelt. Wenn erwünscht, können erhaltene Hy- droxyverbindungen in<B>11-</B> undroder 21-Stellung ver estert bzw. erhaltene Ester hydrolysiert werden.
Als dehydrierend wirkende Selenverbindungen kommen vor allem Selendioxyd, z. B. in sublimierter Form, oder selenige Säure in Betracht. Die verfahrens gemäss auszuführende Reaktion findet z. B. in einem wässrigen oder nichtwässrigen Lösungsmittel statt. Als organische Lösungsmittel werden vor allem solche verwendet, welche bei der für die Reaktion gewählten Temperatur mit der dehydrierend wirkenden Selen verbindung nicht oder nur in untergeordnetem Aus mass reagieren.
Als Lösungsmittel haben sich beson ders tertiäre Alkohole, wie tert.-Butanol oder tert.- Amylalkohol, in Gegenwart von Basen, wie tertiären organischen Aminen, z. B. Pyridin oder Collidin, be währt. Die Reaktionsmischung erwärmt man gege benenfalls unter Druck oder kocht sie am Rückfluss. Nach Ablauf der Reaktion kann das Gemisch vom gebildeten Selen abfiltriert und aus dem Filtrat das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert werden.
Die Verfahrensprodukte mit freien Hydroxygrup- pen lassen sich in bekannter Weise in ihre Ester, insbe sondere in ihre 21 -Ester, überführen. In diesen Estern sind die Säurereste z. B. diejenigen der eingangs genannten Säuren.
In erhaltenen Verbindungen mit veresterten Hy- droxygruppen können diese durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwen dung saurer oder basischer Mittel, oder durch Umeste- rung in freie Hydroxygruppen verwandelt werden.
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden: Die durch Einwirkung von Methylmagne- siumjodid auf ein d 1 6-20-Keton in Gegenwart von Cu(I)- chlorid und Umsetzung mit Acetylchlorid erhaltenen j17(-"0) - 16a-Methyl-20-acetoxy-allopregnane werden mit einer Persäure oxydiert und das erhaltene 17,
20- Oxido-20-acetat alkalisch hydrolysiert. Das erhaltene 17a-Hydroxy-20-keton wird dann in 21-Stellung bro- miert, das 21-Bromid mit einem Alkalimetallacetat umgesetzt und schliesslich die freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung mit Bromacetamid oder Bromsuccinimid zum Keton oxydiert.
Vor der Einführung der Doppelbindungen im Ring A kann, falls erwünscht, eine vorhandene I1- Ketogruppe zur 11 i.,-Hydroxygruppe reduziert wer den. Man verwendet zu dieser Reduktion vorteilhaft komplexe Metallhydride, z. B. Natriumborhydrid in einem wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Tetrahydrofuran. Während dieser Reduktion müssen vorhandene Ketogruppen in S und 20-Stellung vorübergehend geschützt werden. Dies kann z. B. durch Ketalisierung oder durch Um wandlung in Semicarbazone geschehen.
Aus den Ke- talen und Semicarbazonen lassen sich die freien Ke- tone durch saure Hydrolyse, gegebenenfalls unter Zusatz eines Ketons, z. B. Aceton oder Brenztrauben- säure, wieder regenerieren.
Falls erforderlich, kann eine 11-Hydroxygruppe unter Ausbildung einer 9,11-Doppelbindung abgespal ten werden. Man verwendet dazu - dehydratisierende Mittel wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Me- thansulfochlorid usw. in Gegenwart basischer Stoffe, z.
B. Pyridin, Collidin und dergleichen. 11/)'-Hydroxy- gruppen lassen sich besonders leicht auch durch Be handlung mit Bromacetamid- oder Bromsuccinimid- Pyridin und anschliessender Schwefeldioxyd-Behand- lung abspalten. 1 l a-Sulfonsäureestergruppen, z. B.
Tosylate oder Mesylate, lassen sich auch mit guter Ausbeute durch Behandlung mit einer Lösung von Lithiumchlorid in Dimethylformamid abspalten. Die Reduktion einer 11-Keto- bzw. die Abspaltung einer 11-Hydroxygruppe kann vor oder nach Einführung z. B. der 21-Acetoxy- und,'oder 3-Ketogruppierung durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls erforderliche Umwandlung der 9,11-Doppelbindung in eine 9,11-Epoxyd- oder in eine 9a-Chlor- bzw. 9(t-Fluor-1 1-hydroxy- bzw. -I 1- ketogruppierung kann nach bekannten Methoden er- folgen. Man lagert z. B. an die 9,11-Doppelbindung unterbromige Säure in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Perchlorsäure, an, spaltet mit Hilfe basischer Mittel, z.
B. Kaliumacetat oder Lithiumacetat, Brom wasserstoffsäure ab und lässt auf die gebildeten 9,11ss Epoxyde Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure einwir ken. Durch Oxydation, z. B. mit Chromsäure-Pyridin- Komplex, kann man die entsprechenden 11-Ketone erhalten.
Es können Stoffmischungen zur Applikation in der Human- oder Veterinär-Medizin, die die genann ten neuen Verbindungen und einen festen oder flüssi gen Arzneimittelträger enthalten, gebildet werden. Die Stoffmischungen können nach an sich bekannten Me thoden hergestellt werden, z. B. unter Verwendung von für die parenterale, enterale, topicale Applikation geeignetem pharmaceutischem, organischem oder an organischem Trägermaterial. Es kommen solche Stoffe in Frage, die mit den Verfahrensprodukten nicht rea gieren, wie z. B.
Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalko- hole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimittelträger. Man bereitet insbe sondere Präparate für die parenterale Verabreichung, vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige oder wäss- rige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; für die enterale Applikation können sinngemäss ausserdem Tabletten oder Dragees, für die topicale Anwendung ausserdem Salben oder Cremen hergestellt werden.
Gegebenenfalls kann man die Präparate sterilisieren oder Hilfsstoffe, wie Kon- servierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgie- rungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer, zusetzen.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Suspension von 500 mg 16a-Methyl-9a- fluor-21-acetoxy-allopregnan- I lfJ,17a-diol-3,20-dion in 25 cm"- wasserfreiem t-Butanol, 150 mg Selen dioxyd und 0,05 cm3 Pyridin wird 70 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht.
Nach dem Kühlen verdünnt man die Mischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester, filtriert über Celit (Marken produkt) und wäscht das Filter gut mit Essigsäure- äthylester nach.
Die vereinigten Athylacetatlösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und dann filtriert. Den getrockneten Rückstand adsorbiert man an eine Säule von 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd und eluiert diese mit Benzol-Äther und Äther, vereinigt die Fraktionen, dampft sie zur Trockne ein und kri stallisiert aus Aceton-Hexan um, wobei das 41,4-16a- Methyl-9a-fluor-21-acetoxy-pregnadien-l lss,17a-diol- 3,
20-dion erhalten wird.
Eine Lösung von 100 mg des so erhaltenen Ace tats in 20 em3 Methanol wird mit Eis auf 0 abge kühlt und in einer Stickstoffatmosphäre mit 12,5 mg Natriummethylat versetzt. Man lässt 15 Minuten bei 0 stehen, neutralisiert die Lösung mit Essigsäure, engt bis beinahe zur Trockne ein und verdünnt mit Was ser. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das d1,4-16a-Methyl- 9a-fluor-pregnadien-1 Iss,17a,21-triol-3,20-dion.
Anstelle von Natriummethylat kann für die Ver- seifung die gleiche Menge Natrium- oder Kaliumhy- droxyd verwendet werden.
. In analoger Weise lässt sich das 16a-Methyl-9a- fluor-21-acetoxy-allopregnan - 17a - o1 - 3,11,20-trion zum d 1,4-16a-Methyl-9a-fluor-21-acetoxy-pregnadien- 17a-ol-3,11,20-trion dehydrieren.
<I>Beispiel 2</I> Man kocht eine Mischung von 500 mg 16a- Methyl-21-acetoxy-allopregnan-l1ss,17a- diol - 3,20- dion, 25 cm3 wasserfreiem t-Butanol, 150 mg Selen dioxyd und 0,05 cm3 Pyridin 70 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss. Nach dem Kühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester und filtriert über Celit ,
wäscht das Filter gut mit Essigsäureäthylester nach und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Wasser behan delt, filtriert, der getrocknete Rückstand an eine Ko lonne von 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd adsor- biert und die kristallinen Fraktionen mit Benzol-Ather und Äther eluiert. Man vereinigt die Fraktionen, kri stallisiert sie aus Aceton-Hexan um und erhält das d 1,4-16a-Methyl-21-acetoxy-pregnadien-11 ss,17a-diol- 3,20-dion.
100 mg des so erhaltenen Acetats werden in 20 em3 Methanol gelöst, in einer Stickstoffatmosphäre auf 0 gekühlt und mit 12,5 mg Natriummethylat ver setzt. Nach 15minutigem Stehen bei 0 neutralisiert man die Lösung mit Essigsäure, dampft sie im Va kuum zur Trockne ein und verdünnt mit Wasser. Man filtriert den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Aceton um und erhält das 41,4-16a-Methyl-pregna- dien-1 lss,17a,21-triol-3,20-dion.
<I>Beispiel 3</I> Man löst 500 mg 41,4-16a-Methyl-pregnadien- 11 ss,17a,21-triol-3,20-dion in 50 cm3 Pyridin, ver mischt mit 0,5 cm3 Trimethylessigsäurechlorid, lässt die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und giesst sie in Wasser. Man extrahiert mit Methylen- dichlorid, wäscht den Extrakt mit verdünnter Salz säure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Durch Umkristallisieren des Rück standes aus Aceton-Hexan erhält man das 21-Tri- methylacetat des 41,4 -16a - Methyl-pregnadien-1 1ss, 17a,21-triol-3,20-dions.
<I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 500 mg 16a-Methyl-9a- chlor-21-acetoxy-allopregnan-1 lss,17a-diol-3,20-dion, 25 cm-' wasserfreiem t-Butanol, 150 mg Selendioxyd und 0,05 cm3 Pyridin wird in Stickstoffatmosphäre 70 Stunden am Rückfluss gekocht.
Man kühlt, ver dünnt die Mischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester, filtriert über Celit und wäscht den Rückstand gut mit Essigsäureäthylester nach. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab, trocknet ihn und adsorbiert ihn an 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd.
Die durch Eluieren mit Benzol-Äther und Äther und Umkristal- lisieren aus Aceton-Hexan erhaltenen Fraktionen er geben das 41,4-16a-Methyl-9a-chlor-21-acetoxy-pre- gnadien-11,B,17a-diol-3,20-dion.
In analoger Weise lassen sich das 16a-Methyl- 9 a-chlor-21-acetoxy-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trion und die entsprechende in 9a-Stellung nicht haloge- nierte Verbindung zum A1.4-16a-Methyl-9a-chlor-21- acetoxy-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion bzw. 41,4 16a - Methyl - 21-acetoxy-pregnadien-17a-ol-3,11,20- trion dehydrieren.
<I>Beispiel 5</I> 3,5 g 41.4-16a-Methyl-pregnadien-11ss,17a,21- triol-3,20-dion werden in 50 cm3 Pyridin mit 2,0 g Bernsteinsäureanhydrid unter Stickstoff während 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen trägt man auf verdünnte, eis kalte Salzsäure aus, nutscht ab, wäscht mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser aus, trocknet und kristal lisiert aus Methanol um. Man erhält das 41,4_16a- Methyl - pregnadien-11/1,17a-diol-3,20-dion-21L-hemi- succinat.
<I>Beispiel 6</I> Zu 1,00 g 16a-Methyl-allopregnan-17a-ol-3,20- dion-21-acetat in 50 ml Amylenhydrat und 1,5 ml Eisessig werden innert 10 Stunden bei Rückflusstem- peratur und hochtourigem Rühren 1,8 g Selendioxyd, 50 ml Amylenhydrat zugetropft und weitere 35 Stun den unter Rühren gekocht.
Durch Filtration über Tier kohle wird ausgeschiedenes Selen entfernt, das Filtrat in 100 ml Essigester verdünnt und mit gesättigter Kochsalz-, Natriumjodid-Natriumthiosulfat- und Na- triumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus rohem 41,4-16a-Methyl-pregnadien-17a- ol-3,20-dion-21-acetat, welches nach Chromatogra- phie an Aluminiumoxyd aus Aceton-Äther in Kristal len vom Smp. 178-180 erhalten wird.
In analoger Weise erhält man aus dem d9(11)_ 16a-Methyl-allopregnen -17a - ol-3,20-dion-21-acetat und aus dem 16a-Methyl-allopregnan-lla,17a-diol- 3,20-dion-21-acetat das 41,4,9(11)-16a-Methyl-pregna- trien-17a-ol-3,20-dion-21-acetat und das 41.4-16a- Methyl-pregnadien-1l a,17a-diol-3,20-dion-21-acetat. <I>Beispiel 7</I> 0,
09 g 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-hydrocor- tison-21-acetat werden in 25 cms abs. Methanol gelöst und unter Stickstoff und bei 0 mit 0,011 g Natriummethylat versetzt. Man lässt die Lösung 15 Minuten bei 0 stehen und neutralisiert sodann mit verdünnter Essigsäure, dampft im Vakuum ein und fügt Wasser hinzu.
Das ausgefällte Produkt wird abgenutscht und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält reines 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-hydro- cortison. <I>Beispiel 8</I> 3,92 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydrocor- tison und 2,1 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 50 cm 3 trockenem Pyridin in Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten auf siedendem Wasserbad er wärmt. Man lässt die Reaktionslösung abkühlen, trägt sie unter Rühren in verdünnte, eiskalte Salzsäure ein und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser ausge waschen, getrocknet und aus Methanol-Aceton umkri stallisiert. Man erhält 4,1 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a- methyl-hydrocortison-21-hemisuccinat; es schmilzt bei 165-166 .
<I>Beispiel 9</I> 4,1 g 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-hydrocorti- son und 2 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 50 cm' Pyridin unter Stickstoff während 30 Min. auf sieden dem Wasserbad erwärmt. Das abgekühlte Reaktions gemisch trägt man unter Rühren auf ein Eis-Salzsäure- Gemisch aus und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird ab- genutscht, mit verdünnter Salzsäure und Wasser ge waschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert.
Man erhält 4,6 g 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl- hydrocortison-21-hemisuccinat.
<I>Beispiel 10</I> 0,39 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydrocor- tison werden in 20 cm? Pyridin gelöst und nach Zusatz von 0,15 g Cyclopropylcarbonsäurechlorid 30 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Man giesst in Eiswasser und extrahiert das ausgefallene Reaktionsprodukt mit einem Tetra hydrofuran-Chloroform-Gemisch (2: 3). Der Extrakt wird sodann mit verdünnter Salzsäure pyridinfrei gewaschen, dann mit Wasser, verdünnter Sodalösung und nochmals mit Wasser durchgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der kri stalline Rückstand wird mit Methylenchlorid digeriert und liefert reines 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl- hydrocortison-21-cyclopropylcarbonsäure-ester.
In derselben Weise erhält man aus 1-Dehydro-9a- chlor-16a-methyl-hydrocortison und Cyclopropylcar- bonsäurechlorid in Pyridin 1-Dehydro-9a-chlor-16a- methyl-hydrocortison-21-cyclopropylcarbonsäureester. <I>Beispiel 11</I> 2,00 gJ9(11@-16ca-Methyl-allopregnen-17a-ol-3,20- dion-21-acetat werden in 80 cm3 Amylenhydrat unter Erwärmen gelöst.
Nach Zusatz von 1 cm3 Eisessig und 0,2 cm3 Quecksilber lässt man unter Überleiten von Stickstoff und intensivem Rühren bei Siedetemperatur innerhalb von 10 Stunden eine Auflösung von 2,64 g Selendioxyd in 50 cm3 Amylenhydrat zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter stetem Rühren weitere 40 Stunden am Rückfluss gekocht; nach 6-8 Stunden lässt sich in einer Probe des Reak tionsgemisches mittels Chromatographie kein Aus gangsmaterial mehr nachweisen.
Das Reaktionsge misch wird gekühlt, das ausgeschiedene Selen durch Filtration über Aktiv-Kohle entfernt und mit 500 cm3 Essigester ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate wäscht man nacheinander mit gesättigter Kochsalz-, mit Natriumjodid-, Natriumthiosulfat- und mit Na triumbikarbonat-Lösung, schliesslich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der dunkelbraune Rückstand (0,2 g) wird durch Chro- matographie aus Silicagel gereinigt und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 0,7 g @1.-@.a(il>_16a- Methyl-pregnatrien-17r,f-ol-3.20-dion-21-acetat, das zwischen 210-211 schmilzt; 7.""" (Feinsprit) 240 my (E = 15 700). <I>Beispiel 12</I> 0,80 g flüssiges Schwefeltrioxyd werden in Stick stoffatmosphäre bei -10 bis -5 in 30 cm3 trockenes Pyridin tropfenweise eingetragen.
Zu dem erhaltenen Pyridin-Schwefeltrioxyd-Addukt in Pyridin lässt man unter fortdauernder Kühlung 3,6 g 9a-Fluor-1 6a-me- thylprednisolon, gelöst in 30 cm3 trockenem Pyridin, innerhalb von 30 Minuten zufliessen. Die Reaktions mischung wird zunächst 1-2 Stunden bei 0 gerührt, wobei das Pyridin-Schwefeltrioxyd-Addukt sukzessive in Lösung geht, und anschliessend weitere 2-3 Stun den bei Raumtemperatur gehalten.
Nun destilliert man das Pyridin im Vakuum bei maximal 40 Badtempe- ratur weitgehend ab. Der erhaltene Rückstand wird bis zur beginnenden Kristallisation wiederholt mit trok- kenem Äther digeriert, der Kristallbrei mit trok- kenem Äther überschüttet und über Nacht stehen gelassen. Man nutscht ab, löst das Kristallisat in 100 cm" Methanol und titriert die Lösung mit 1-n. Natrium-methylat auf pH 9.
Das bei der Titration aus fallende Natriumsulfat wird abgetrennt und das Filtrat bei maximal 40 Badtemperatur im Vakuum konzen triert, die eingeengte Lösung auf -40 bis -50 gekühlt und unter Rühren langsam in Äther ausgetragen. Die entstandene Kristallsuspension wird nach Kühlen über Nacht abgenutscht.
Man erhält 3-3,5g Natriumsalz des 9rt-Fluor-16a- methyl-prednisolon-21-hemisulfates, das in Wasser klar löslich ist und mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufär bung zeigt.
0,5g Natriumsalz des 9a-Fluor-16a-methyl-pred- nisolon-21-hemisulfates werden in 50 cm-' Methanol gelöst und durch eine mit verdünnter Salzsäure und Methanol vorbereitete Säule aus Amberlite IR-120>> (Markenprodukt) langsam durchfliessen gelassen; man wäscht mit Methanol nach, bis das ablaufende Filtrat im Ultraviolett bei 240 m,u. praktisch nicht mehr absorbiert. Das Filtrat wird im Vakuum bei maximal 40 Badtemperatur eingeengt, mit Äther verdünnt, wobei das 9a-Fluor-16a-methyl-predniso- lon-21-hemisulfat ausfällt.
Nach Stehenlassen über Nacht im Kühlschrank wird das Kristallisat abge- nutscht und getrocknet. Man erhält 0,4 g 9a-Fluor- 16a-methyl-prednisolon-21-hemisulfat, das in ver dünnter Natriumbicarbonatlösung klar löslich ist und mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung zeigt.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des Schwefeltrioxyd-Pyridin-Addukts mit 9a-Chlor-16a- methyl-prednisolon das 9a-Chlor-16a-methyl-predni- solon-21-hemisulfat und daraus das wasserlösliche Natriumsalz des 9a-Chlor-1 6a-methyl-prednisolon-21- hemisulfates,
mit 9a-Fluor-16a-methyl-prednison das 9a-Fluor-16a-methyl-prednison-21-hemisulfat und dar aus das wasserlösliche Natriumsalz des 9a-Fluor-16a- methyl-prednison-21-hemisulfats und mit 9a-Chlor- 16a-methyl-prednison das 9a-Chlor-16a-methyl-pred- nison-21-hemisulfat und daraus das wasserlösliche Natriumsalz des 9a-Chlor-16a.-methyl-prednison-21- hemisulfats.
<I>Beispiel 13</I> 1,177 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortisol werden in 10 cm3 Pyridin gelöst und nach Zusatz von 4,23 g ss-Phenyl-propionsäure-anhydrid unter Stick stoff während 30 Minuten auf 95 erwärmt. Die klare Reaktionslösung wird anschliessend im Vakuum bei 60-80 Badtemperatur möglichst weitgehend von Pyridin befreit. Man nimmt den Rückstand in Essig ester auf und wäscht die Lösung der Reihe nach mit i -Salzsäure, Wasser, 2 -Natriumbicarbonat und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie ein.
Der Rückstand liefert nach Digerieren mit Äther-Methanol-Hexan-Gemisch 1-Dehydro-9a- fluor-16a-methyl-cortisol-21-ss-phenyl-propionat, das bei 211-213 schmilzt.
In analoger Weise gewinnt man aus ss-Phenyl-pro- pionsäure-anhydrid und 1-Dehydro-9a-fluor-16a-me- thyl-cortison, 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-corti- sol und 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-cortison in Pyridin das 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortison- 21-ss-phenyl-propionat,
das 1-Dehydro-9a-chlor-16a- methyl-cortisol-21-ss-phenyl-propionat und das 1-De- hydro - 9a - chlor- 16a-methyl-cortison-21-ss-phenyl- propionat.
<I>Beispiel 14</I> 1,177 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortisol, 5 cm3 n-Valeriansäureanhydrid und 10 cm3 Pyridin werden unter Stickstoff während 30 Minuten auf 95 erwärmt. Die klare, etwas gelbliche Reaktionslösung dampft man im Vakuum bei 60 Badtemperatur ein, wonach die Hauptmenge des Reaktionsproduktes aus kristallisiert, das abgenutscht, mit Hexan ausgewa schen und getrocknet wird.
Die Ausbeute beträgt 1,2 g 1-Dehydro - 9a-fluor - 16a-methyl-cortisol-21-n-väle- rianat, das bei 215-216 schmilzt; (Feinsprit) 240 mg (a = 15,500).
Analog gewinnt man aus n-Valeriansäureanhydrid und 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortison, 1-De- hydro-9a-chlor-16a-methyl-cortisol und 1-Dehydro-9a- chlor-16u-methyl-cortison in Pyridin 1-Dehydro-9a- fluor-16u-methyl-cortison-21-n-valerianat, 1-Dehydro- 9a-chlor-16a-methyl-cortisol-21-n-valerianat und 1- Dehydro - 9a - chlor -16a-methyl-cortison-21-n-valeri- anat.
Dieselben Reaktionsprodukte erhält man auch bei Verwendung von n-Valeriansäurechlorid anstelle von n-Valeriansäureanhydrid und Stehenlassen bei 20-30 unter Stickstoff während 15-20 Stunden. <I>Beispiel<B>15</B></I> 50 cm-' Methanol werden unter stetem Durchlei ten von trockenem, reinem Stickstoff während 15 Minuten zum Sieden erhitzt.
Man fügt rasch 0,434 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortisol-21-acetat hin zu und anschliessend 0,15 g bei 100 im Vakuum getrocknetes Kaliumacetat. Die klare Lösung wird 3 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt und hernach im Vakuum auf ein Drittel konzentriert. Man verdünnt mit 300 cm33 Wasser, extrahiert mit Chloro form, wäscht den Extralot mehrmals mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid angerührt, genutscht und getrocknet.
Man erhält 0,36 g 1-Dehydro-9a-fluor- 16a-methyl-cortisol, das bei 257-258 schmilzt; [a]n = +78 (Dioxan); A",,1, (Feinsprit) 240 m,u 15700).
<I>Beispiel 16</I> 3,92 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortisol, 2,8 g ss,p-Dimethyl-glutarsäureanhydrid und 30 cm Pyridin werden unter Stickstoff während 60 Minuten auf 95-100 erwärmt. Die klare Reaktionslösung dampft man im Vakuum ein, löst den kristallinen Rückstand in Essigester-Methanol (20: 1) und wäscht die Lösung zunächst mehrmals mit 1 -Salzsäure und Wasser. Hernach werden die sauren Reaktionspro dukte mit
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-Natriumbicarbonat ausgezogen, daraus mit Eisessig ausgefällt, in Essigester-Methanol (20:1) aufgenommen und der Extrakt nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt meh rere Stunden bei 0 stehen, nutscht ab und trocknet. Die Ausbeute beträgt 1,6 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a- methyl-cortisol-21-hemi-ss,/3-dimethyl-glutarat, das bei 206-208 schmilzt.
Nach derselben Weise gewinnt man durch Um setzen von ss,ss-Dimethyl-glutarsäureanhydrid mit 1-De- hydro-9a-fluor-16 a-methyl-cortison das 1-Dehydro- 9 a-fluor -16n. - methyl-cortison-21-hemi-P,ss-dimethyl- glutarat, mit 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-cortisol das 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-cortisol-21-hemi- ss,/-dimethyl-glutarat,
und mit 1-Dehydro-9a-chlor- 16a-methyl-cortison das 1-Dehydro-9a-chlor-16n,-me- thyl-cortison-21-hemi-ss,ss-dimethyl-glutarat.
Die in den Beispielen 1, 4 und 11 als Ausgangs material verwendeten Verbindungen lassen sich wie folgt herstellen: 1 g 16a-Methyl-allopregnan-11/3,17a-diol-3,20- dion-21-acetat wird in 10 cm-' Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0,75g N-Brom-succinimid wird die Lö sung während 1 _i Stunde bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf -10 abgekühlt und bei dieser Temperatur so lange trockenes Schwe- feldioxyd-Gas eingeleitet, bis eine Probe der Reak tionslösung angesäuertes Kaliumjodid-Stärke-Papier nicht mehr färbt.
Zur Reaktionslösung fügt man dann 40 cm-' Wasser, lässt bei Eiskühlung noch 1 Stunde rühren und nutscht vom ausgefallenen Reaktionspro dukt ab. Durch Kristallisation aus Methanol erhält man das .A ?(11)-16a-Methyl-allopregnen-17a-ol-3,20- dion-21-acetat, das mit Tetranitromethan eine Gelb färbung gibt und bei 219-224 schmilzt.
Zu einer Lösung von 1 g _1 ')(11@-16cc-Methyl-allo- pregnen-17a-ol-3,20-dion-21-acetat in 50 cm3 Aceton tropft man unter Rühren bei 15 eine Lösung von 1 g Bromsuccinimid in 25 cm-' Wasser. Anschliessend gibt man 20 cm3 einer 0,8-n. wässerigen Perchlorsäure- lösung zu. Nach 1/2 Stunden wird die Reaktionslösung durch Zugabe von Natriumbisulfitlösung entfärbt und anschliessend in Wasser gegossen.
Das ausgefallene 16a - Methyl-9 a-brom-allopregnan-11 ss,17a-diol-3,2 0- dion-21-acetat wird abgenutscht in 30 cm Methanol gelöst und mit einem Äquivalent 0,1-n. Natrium hydroxydlösung versetzt. Die erhaltene Mischung wird in Wasser gegossen, worauf das 16a-Methyl-9/3,llss- oxido-allopregnan-17a-ol-3,20-dion-21-acetat auskri stallisiert.
Zu einer Lösung von 0,5 g des obigen Epoxyds in 10 cm- Methylenchlorid fügt man 2 cms 48 % ige wässerige Fluorwasserstoffsäure und rührt das Reak tionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man dasselbe in verdünnte Natrillmhydrogencarbonat- lösung giesst.
Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewa schen und nach dem Trocknen im Vakuum einge dampft. Das 16a-Methyl-9a-fluor-allopregnan-l <I>l</I> f3, 17a-diol-3,20-dion-21-acetat wird durch Umlösen aus Methylenchlorid-Äther gereinigt.
In analoger Weise lässt sich das obige Epoxyd durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in das 16 a-Methyl-9ri-chlor-allopregnan-llss,17cc-diol-3,20- dion-21-acetat überführen.
Die Oxydation in 11-Stellung lässt sich wie folgt durchführen: Zu einer Lösung von 1 g 16a-Methyl-9a-fluor- allopregnan - l 1ss, 17a - diol - 3,
20 - dion-21-acetat in 30 cm3 Essigsäure wird eine Lösung von 150 mg Chromtrioxyd in 5 cms 80 % iger Essigsäure unter gutem Rühren und bei einer Temperatur unter 20 zugetropft. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst die Mischung in Eiswasser, trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan um.
Man erhält so das 16a-Methyl-9a-fluor-allopregnan-17a-ol- 3,11,20-trion-21-acetat.
In analoger Weise wird 16a-Methyl-9a-chlor- allopregnan-l1ss,17a-diol-3,20-dion-21-acetat zum 16a - Methyl - 9a - chlor-allopregnan-17a-ol-3,11,20- trion-21-acetat oxydiert.