CH549001A - Verfahren zur herstellung neuer halogensteroide. - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer halogensteroide.

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CH549001A
CH549001A CH579270A CH579270A CH549001A CH 549001 A CH549001 A CH 549001A CH 579270 A CH579270 A CH 579270A CH 579270 A CH579270 A CH 579270A CH 549001 A CH549001 A CH 549001A
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide der Pregnanreihe der Formel
EMI1.1     
 worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R, zusammen mit R2 die Gruppe
EMI1.2     
 bedeuten, worin Z, und Z2 je einzeln einen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder   Zl    und Z2 zusammen eine Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeuten und X für ein Fluor- oder Chloratom steht.



   Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich insbesondere von gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie   p-Tri-    methyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-,   Caprvl-,    Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, der   blsäure,    oder einer Cyclopropan-, butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, einer Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure,

   von Phenoxyalkansäure, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure,   5-terL -Butyl-furan-2-carbonsäure,    5-Brom-furan-2 -carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie   zB.    Phosphor- oder Schwefelsäuren.



   Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.



   Die Kohlenwasserstoffreste Z, bzw. Z2 können gleich oder verschieden, gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt sein und sind vorzugsweise Niederalkyl-, wie Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppen, die Benzyl- oder die Phenyläthylgruppe. Wenn   Zl    und Z2 zusammen eine Alkylen- bzw. Alkenylengruppe bedeuten, so bildet diese zusammen mit dem benachbarten C-Atom eine insbesondere von 5- oder 6gliedrigen cycloaliphatischen Ketonen, wie Cyclopentanon oder Cyclohexanon abgeleitete Cycloalkylidengruppe, d.h. eine Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe. die auch ungesättigt und/ oder durch Alkylgruppen,   z.B.    Methylgruppen, substituiert sein kann.



   Von den neuen Verfahrensprodukten sind insbesondere das   4,66,2 1      -Difluor-1      6,1 7-dihydroxy-3 ,20-dioxo-pregnadien    und das   4,6-6-Chlor-21      -fluor-161,1 7x-dihydroxy-3,20-dioxo-    -pregnadien und ihre 16- oder   1 7-Ester    von niederaliphatischen Carbonsäuren, z.B. der Essigsäure, Propion-, Trimethylessig-, Valerian- oder Capronsäuren, oder entsprechende 16,17-Diester, ihre von niederaliphatischen Alkoholen abgeleiteten 16- oder 17-Monoäther oder die entsprechenden 16,17 Diäther und insbesondere ihre 16,17-Acetonide und 16,17 Ketale von Cyclopentanon und Cyclohexanon zu nennen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen und ovulationshemmenden Wirkung insbesondere eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung sowohl bei systemischer wie bei lokaler Applikation auf, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Peroral verabreicht wirken die Verbindungen im Rohwattegranulomtest an der männlichen Ratte schon bei Dosen von ca. 0,03 mg/ kg, lokal appliziert im gleichen Test bei Dosen von 0,001 mg pro Tier. Eine progestative Wirkung im Clauberg-Test am Kaninchen tritt bei subkutaner Applikation bereits mit Dosen von ca. 0,003 und die Ovulationshemmung bei der Ratte in Dosen von   ca. 0.03    bis 1   mglkg    auf.



   Besonders hervorzuheben ist das   Ä      q-6-Chlor-21-fluor-      -16.1 7-dihydrnxy-3?)-dioxo-pregnadien- 16,1 7-acetonid,    welches im Clauberg-Test eine maximale gestagene Wirkung mit 0,01 mg/kg subkutan und eine ausgesprochene ovulationshemmende Wirkung mit 0.1   mgfkg    subkutan zeigt.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind deshalb als antiinflammatorische Mittel und zur Steuerung der Fertilität geeignet.



   Die genannten neuen Verbindungen sind ausserdem Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch   gelcenn-    zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 worin R1 und   R    die für Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure oder diese abgebenden Mitteln behandelt und die als Zwischenprodukt erhaltenen entsprechenden   7-Hydroxy-6G$-halogen-A4-3-ketone    gleichzeitig oder nachfolgend dehydratisiert. Wenn erwünscht, werden die erhaltenen Verbindungen zu Derivaten weiterverarbeitet, indem man in den Verbindungen enthaltene veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/ oder 16,17-Diole in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16- oder 17-Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16,17-Diäther oder in die   16,1 7-Ketale    überführt.

  Unter   Ver,vendung    von zweckmässigerweise konzentrierten Fluor- oder   Chiorwasser-    stoffsäuren in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Eisessig, Propionsäure, oder   Ketonen, wie Aceton, chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder schliesslich Äthern, wie z.B. Tetrahydrofuran, erhält man aus den genannten Epoxyden der Formel II die gewünschten   A6-6-Halogenderivate    der Formel I direkt.

  Bei der Behandlung der   6,7-Epoxyde    mit Halogenwasserstoffsäure abgebenden Mitteln erhält man intermediär die   70G-Hydroxy-6ss-halogenverbindungen.    Die   7,      -Hydroxy-6ss-fluorverbindungen    werden auch erhalten, wenn man die Epoxyde mit Fluorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran behandelt. Aus den   7a-Hydroxy-6p-halogenverbindun-    gen können die gewünschten   A6-6-Halogenverbindungen    durch die anschliessende Behandlung mit Halogenwasserstoffsäuren in einer niederen aliphatischen Carbonsäure,   z.B.   



  Eisessig, erhalten werden.



   Die nachträgliche Veresterung oder   Verätherung,    sowie Ketalisierung von allfälligen 16- und/oder 17-Hydroxygruppen in den erhaltenen Endstoffen wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man setzt die Steroidalkohole z.B. mit reaktiven funktionellen Derivaten von Säuren, insbesondere der oben angeführten, wie Anhydriden oder Säurehalogeniden, um, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin. Von den Verätherungsmethoden werden vorzugsweise solche verwendet, die alkalische Bedingungen vermeiden. Insbesondere werden Tetrahydropranyläther hergestellt.

  Zur Darstellung der   16, 17-Ketale,    z.B. der Acetonide oder Cyclopentanon- oder Cyclohexanon-ketale, setzt man die Ausgangsverbindungen mit den entsprechenden Ketonen in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Perchlorsäure, oder einer Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff, einem Amid, wie Dimethylformamid oder einem Alkohol, um. Die Bildung der Ketale kann aber auch durch Umsetzen der 16,17-Diole mit Ketalen der betreffenden Ketone, wie z.B. Dimethyl- oder Diäthylketalen, erzielt werden.



   Die gegebenenfalls auszuführende Freisetzung von veresterten Hydroxygruppen in 16- oder 17-Stellung oder die Spaltung von Ketalen geschieht zweckmässig durch saure Verseifung, z.B. durch Einwirkung von Salzsäure in Methanol.



   Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Ausgangsverbindungen der obigen Formel II z.B. dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 in die entsprechende 16,17-gesättigte 16,17-Dihydroxyverbindung oder einen Ester derselben umwandelt, und, wenn erwünscht, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 16,17-Stellung in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16oder 17-Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16,17-Di äther oder in die 16,17-Ketale überführt, wonach man die 6,7 Doppelbindung einführt und die erhaltenen   A4, 6-Pregnadiene    in an sich bekannter Weise, z.B. mit Phthalmonopersäure in die   6a,7x-Epoxyde    der Formel II überführt.

  Zur Einführung der 6,7-Doppelbindung behandelt man in an sich bekannter Weise z.B. mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, wie   Chloranil,    z.B. in tert.-Butanol oder Amylalkohol oder Dichlordicyanbenzochinon in Gegenwart von Salzsäure, oder man halogeniert die 3-Enoläther der Verbindung der Formel II und spaltet Halogenwasserstoff aus den 6-Halogenderivaten, z.B. mittels Calciumcarbonat oder Lithiumcarbonat in Gegenwart eines Lithiumhalogenids in Dimethylformamid, ab.



   Die oben formelmässig angegebene 16,17-Dehydroverbindung ihrerseits kann vorteilhaft in der Weise hergestellt werden, dass man ein Steroid der folgenden Partialformel
EMI2.2     
 worin Z Wasserstoff oder eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, mit einem Diazogruppen-übertragenden Mittel umsetzt, das erhaltene 21-Diazo-20-keton der Partialformel
EMI2.3     
 mit Fluorwasserstoff umsetzt, und, wenn erwünscht, auf beliebiger Stufe funktionell abgewandelte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt. Diazo-übertragende Mittel sind in erster Linie Sulfonylazide, z.B. p-Tosylazid oder p-Carboxyphenylsulfonylazid. Die Umsetzung mit diesen Mitteln wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base vorgenommen, z.B.



  starker organischer Basen, wie Triäthylamin, oder anorganischer Basen, wie Natriumhydrid, und die Reaktion wird in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, ausgeführt. Die Umsetzung des erhaltenen Diazoketons mit Fluorwasserstoff wird in einem Lösungsmittel, demgegenüber die Diazofunktion inert ist, z.B.



  einem tertiären Alkohol, ausgeführt. Ausgehend z.B. von   A516-3l,3-Acetoxy-20-oxo-pregnadien    kann man nach dieser Methode in guter Ausbeute das   a'6-38-Hydroxy-20-oxo-21-    -fluor-pregnadien herstellen, das zunächst in 3-Stellung nach Oppenauer oxydiert und anschliessend mit Osmiumtetroxyd zum   A4-1 6,1 7-Dihydroxy-3 ,20-dioxo-21 -fluor-pregnen    umgesetzt wird.



   Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen können für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.

 

   Die genannten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
In eine Mischung von 400 ml Dioxan, 10 g 3,20-Dioxo   -1 6l 7a-dihydroxy-21 -fluor-A4-pregnen- 16,1 7-acetonid    und 7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon wird während 15 Minuten unter Rühren und Wasserkühlung Salzsäure eingeleitet. Nach weiteren 30 Minuten wird abgenutscht und mit Toluol nachgewaschen, worauf man das Filtrat mit Wasser wäscht, trocknet und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert, wo  bei man das   3,20-Dioxo-1 fa,1 7a-dihydroxy-21 -fluor-A4,6-      -pregnadien-16,17-acetonid    vom F. 256-257,5  erhält.



   Zu einer Lösung von 11,53 g des oben erhaltenen Diens in 720 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren 11,53 g   86S^ige    m-Chlorperbenzoesäure. Nach 24 Stunden wird mit Toluol verdünnt, mit 2 n Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand filtriert man in Methylenchloridlösung durch 200 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachwaschen mit 6 Liter Toluol Essigester   (9:

  :1)-Gemisch.    Nach Eindampfen des Eluates im Vakuum wird aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert. 7,01 g des so erhaltenen 3,20-Dioxo-6,7-epoxy   - 16a,17a-dihydroxy-21      -fluor-A4-pregnen-      16,1 7-acetonids    werden in 700 ml Chloroform gelöst, worauf man unter Eiskühlung und Rühren Salzsäure bis zur Sättigung einleitet und anschliessend 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlässt.



  Dann wird unter Rühren auf 1,2 Liter gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, abgetrennt, mit Methylenchlorid nachextrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand filtriert man in Toluollösung durch 210 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachwaschen mit 9 Liter Toluol. Durch Umlösen des Rückstandes des im Vakuum eingedampften Filtrates aus Methylenchlorid-Äther erhält man das   3,20-Dioxo-6-chlor-16a,l7a-    -dihydroxy-21   -fluor-#4,6-pregnadien-16,17-acetonid    vom F.   238-2410   
Der verwendete Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 45 g   3ss-Hydroxy-20-oxo-21-fluor-#5,16-    -pregnadien und 48 g Aluminiumisopropylat in 1,5 Liter Toluol und 360 ml Cyclohexanon wird während zwei Stunden im Stickstoffstrom gekocht.

  Nach Abkühlen giesst man auf gesättigte Seignettesalz-lösung und extrahiert mehrmals mit Toluol. Die organischen Lösungen werden mit gesättigter Seignette-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. worauf man die hochsiedenden Anteile bei   80"    im Hochvakuum abdestilliert. Durch Chromatographie des Rückstandes an 2 kg    < eFlorisil     erhält man aus den mit Toluol-Essig   ester-(9:l)-Gemisch    eluierten Fraktionen das 3,20-Dioxo-21   -fluor-ZN4 l6-pregnadien,    das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther bei   163,5-165     schmilzt.



   Zu einer Lösung von 7 g des oben erhaltenen 3,20-Dioxo   -2l-fluor-A4,16-pregnadiens    in 100 ml Benzol und 10 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung 5,8 g Osmiumtetroxyd und lässt   14%    Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird auf eine Lösung von 89,5 g Natriumsulfit und 89,5 g Kaliumhydrogencarbonat in 875 ml Wasser und 575 ml Methanol unter Nachspülen mit 100 ml Benzol gegossen. Nach Sstündigem Rühren versetzt man mit 3,75 Liter Chloroform und lässt während 30 Minuten rühren. Dann wird abgetrennt und noch zweimal mit Chloroform nachextrahiert. Die organischen Phasen werden mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

  Nach Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aceton filtriert man das Kristallisat in Methylenchloridlösung durch 100 g    Florisil     unter Nachwaschen mit 3 Liter eines Toluol-Essig   ester-(4:l)-Gemisches.    Durch Kristallisation des Rückstandes des im Vakuum eingedampften Eluates aus einem Me   thylenchlorid-Methanol-Äther-Gemisch    wird das 3,20-Dioxo-   - 1      6a 1 7 -dihydroxy-21      -fluor-A 4-pregnen    erhalten. Es schmilzt nach erneutem Umlösen bei 220,5 - 221,50.



   Zu einer siedenden Lösung von 38,32 g   3,20-Dioxo-16a,-      17a-dihydroxy-2l-fluor-4-pregnen    in 9,5 Liter Aceton gibt man 38 ml konzentrierte Salzsäure. Nach 3minutigem Kochen wird noch 21 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.



  Dann giesst man auf 20 Liter halbgesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrmals mit Toluol. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch unter Zugabe von etwas Pyridin erhält man das 3,20-Dioxo   - I 6x,17 ,-dihydroxy-21      -fluor-A4-pregnen-16,17-acetonid    vom Smp. 260-263,5.



   Beispiel 2
Zu einer Mischung von 10,14 g   3,20-Dioxo-16n,17z-dihy-      droxy-21-fluor-A4-pregnen-16,17-cyclopentanonid    und 300 ml einer 2 n Lösung von Salzsäure in Dioxan gibt man unter Rühren bei   17     7,5 g 2,3-Dichlor 5,6-dicyano-benzochinon unter Nachwaschen mit 20 ml Dioxan. Nach 30 Minuten wird abgenutscht und mit Toluol und Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser,   1 -proz.    Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.



  Den Rückstand filtriert man in Toluol-Lösung durch 100 g    Florisil     unter Nachwaschen mit 3 Liter Toluol-Essigester   (4:1)-Gemisch.    Nach Eindampfen der Filtrate im Vakuum erhält man das   3,20-Dioxo-16&alpha;,17&alpha;-dihydroxy-21-fluor-A4-6-    -pregnadien-16,17-cyclopentanonid, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei   209-214     schmilzt.



   Zu einer Lösung des oben erhaltenen Diens in 350 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren 5,9 g 86%ige m Chlorperbenzoesäure. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird mit Toluol verdünnt, mit 2 n Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe   3,20-Dioxo-6,7-epoxy-16x,17a-dihydroxy-21-      -fluor-#4-pregnen-16,17-cyclopentanonid   wird in 590 ml Chloroform gelöst, worauf man unter Eiskühlung Salzsäure bis zur Sättigung einleitet. Nach sechsstündigem Stehen bei Zimmertemperatur verdünnt man mit Methylenchlorid und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Der Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung wird an 250 g    Florisil     chromatographiert.

  Aus den mit Toluol-Essigester   (49:1)-    Gemisch eluierten Fraktionen erhält man das 3,20-Dioxo-6    -chlor-l 6a,l 7a-dihydroxy-21 -fluor-A496-pregnadien-16,17-cy-    clopentanonid, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei   233-234"    schmilzt.



   Der verwendete Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer Mischung von 10 g   3,20-Dioxo-16x,17a-dihy-      droxy-21 -fluor-A4-pregnen    und 100 ml Cyclopentanon gibt man unter Rühren 0,5 ml 70-proz. Perchlorsäure. Nach 20 Minuten ist alles in Lösung gegangen. 80 Minuten später wird auf 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand filtriert man, gelöst in   Toluol-Essigester-(4:1)-Gemisch,    durch 100 g    Florisil ,    unter Nachwaschen mit demselben Lösungsmittelgemisch.

  Aus dem im Vakuum eingedampften Filtrat wird das   3,20-Dioxo-1 6a,l7r;-dihydroxy-71-fluor-a4-pregnen-    -16,17-cyclopentanonid erhalten, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei   218-229"    schmilzt.

 

   Beispiel 3
Eine Mischung von 1,6 g   3,20-Dioxo-6-chlor-16sc,17oc-di-      hydroxy-2l -fluor-A4,6-pregnadien- 16,1 7-acetonid    und 54 ml 90-proz. Ameisensäure lässt man während 22 Stunden in einem Bad von   42"    stehen. Dann wird im Vakuum eingedampft, in Toluol gelöst und erneut im Vakuum eingedampft.



  Den Rückstand versetzt man mit einer Mischung bestehend aus 90 ml Methanol, 2,7 ml 60-proz. Perchlorsäure und 27 ml Tetrahydrofuran. Nach 15stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Va     kuum    eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther erhält man das 3,20-Dioxo-6   -chlor-16cc-17-dihydroxy-21      -fluor-A4'6-pregnadien    vom Smp.



     212-214".   



   Beispiel 4
1,18   g 3 ,20-Dioxo-6,21      -difluor-16a-acetoxy-17a-hydroxy-      -A4X6-pregnadien    werden in einer Mischung von 270 ml Aceton, 30 ml Methanol und 1,2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, worauf man 7 Tage bei Zimmertemperatur stehen   lässt.   



  Dann wird auf 100 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in einem   Toluol-Essigester-(9:l)-Gemisch    löst und unter Nachwaschen mit 500 ml desselben Gemisches durch 30 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates im Vakuum wird aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man das   3,20-Dioxo-6,21-difluor-16a,      17z-dihydroxy-A4^6-pregnadien-16,17-acetonid    vom Smp. 235   237     erhält.



   Beispiel 5
Zu einer Lösung von 3,262 g   3,20-Dioxo-6-chlor-16a,170s-      -dihydroxy-21-fluor-A4s6-pregnadien    in 30 ml Acetophenon gibt man unter Rühren 0,15 ml 70-proz. Perchlorsäure. Nach 16 Stunden wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.

 

  Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Entfernung des überschüssigen Acetophenons erwärmt man den Rückstand im Hochvakuum auf 80 bis   90".    Darauf wird an 120 g    Florisilup    chromatographiert. Mit   Toluol-Essigester-(49:l)-Gemisch    wird das   3,20-Dioxo-6-chlor-16a,17lx-dihydroxy-21-fluor-      -a46-pregnadien-16,17-acetophenonid    eluiert. Nach Umlösen aus Äther-Pentan erhält man 2,04 g vom   Smp. 153-154".

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von neuen Halogensteroiden der Pregnanreihe der Formel EMI4.1 worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R1 zusammen mit R2 die Gruppe EMI4.2 bedeuten, worin Z1 und Z2 je einzeln einen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder Z1 und Z2 zusammen eine Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeuten und X für ein Fluor- oder Chloratom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.3 mit Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure oder diese abgebenden Mitteln behandelt und die als Zwischenprodukt erhaltenen entsprechenden 7a-HYdroxy-6p-halogen-A4-3-ketone gleichzeitig oder nachfolgend dehydratisiert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten Halogenwasserstoffsäuren in konzentrierter Form und in Gegenwart von niederen aliphatischen Carbonsäuren zwecks der gleichzeitigen Dehydratisierung verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure-abgebenden Mitteln behandelt und die erhaltenen 7-Hydroxy-6 -halogenverbindungen durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure in einer niederen aliphatischen Carbonsäure dehydratisiert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 16,17-Stellung mit reaktiven funktionellen Derivaten von Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen oder von niederaliphatischen oder monocyclischen aromatischen Sulfonsäuren oder von Phosphor- oder Schwefelsäuren verestert.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Anhydriden oder Säurehalogeniden von niederen aliphatischen Carbonsäuren verestert.
    5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxy gruppe in 16- und 17-Stellung unter Vermeidung alkalischer Bedingungen veräthert.
    6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit freien Hydroxygruppen in 16- und 17-Stellung zur Darstellung der Ketale mit den entsprechenden Ketonen in Gegenwart einer Säure umsetzt.
    7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit niederaliphatischen Ketonen umsetzt.
    8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Aceton umsetzt.
    9. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man mit Cyclopentanon oder Cyclohexanon umsetzt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit veresterten Hydroxygruppen unter sauren Bedingungen in Freiheit setzt.
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SU1645738A SU453832A3 (ru) 1970-04-17 1971-04-14 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНСТЕРОИДОВ ПРЕГНАНОВОГО РЯДА1Изобретение относитс к способу иолучени новых галогенстероидов прегнанового р да, содержащи.х двойные св зи в положени .х 4 и 6 и обладающих высокой физиологической активностью.5Известен сиособ получени галогенстероидов воздействием галогенводорода на соответствующий эпоксистероид, с иоследующей дегидратацией образовавщегос галоидгидрина. ю Примеиив этот сиособ, авторы получили ио- вые галогенстероиды ирегнанового р да, обладающие ценными свойствами.Предлагаемый сиособ получени галогеи- 15 стероидов прегианового р да формулы I\=2t L•Огде Z — два алифатических, ароматических или аралифатических углеводородных остатка, или группа ~.C==Z— циклоалкилидеиова / /группа и X — атом фтора или хлора, заключаетс в том, что в соединении формулы II' dH.FCHoF20где RI и Rj каждый — свободна или этери- ф:1щирова'Н«а в сложный -или в простой эфир оксигруипа или Ri вместе с R2 — груипа2530где RI и R2 имеют указанные значени , расщепл ют эпоксидное кольцо действием гало- геиводорода НХ, где X имеет указанное значение, или при помощи агента, выдел ющего этот галогеиводород, и получаемый галоген- гндрин, одновременно или последовательно дегидратируют обработкой галоген водородной кнслотой.
DE19712118287 DE2118287A1 (de) 1970-04-17 1971-04-15 Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide
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FI711048A FI47481C (fi) 1970-04-17 1971-04-16 Analogiamenetelmä uusien tulehdusta estävästi ja gestageenisesti vaiku ttavien 21-fluori-6-halogeeni-16,17-dihydroksi-pregna-4,6-dieeni-3,20- dionijohdannaisten valmistamiseksi.
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