CH381214A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von   Sulfonylharnsto en   
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues und vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von N- (3-Aminobenzolsulfonyl)-N'-alkyl-harnstoffen.



   N-   (3-Aminobenzolsulfonyl)-N'-alkyl-harnstoffe,    unter ihnen insbesondere der   N- (3-Aminobenzolsul-      fonyl)-N'-n-butyl-harnstoff,    sind oral wirkende Antidiabetika, die sich durch hohe Wirksamkeit und durch das Fehlen einer unerwünschten antibakteriellen Akti  vität    auszeichnen.



   Es wurde nun überraschend gefunden,   dal3    sich diese Verbindungen auf einem ungewöhnlichen und wirtschaftlich überaus vorteilhaften Weg herstellen lassen, welcher dadurch gekennzeichnet ist, dass man auf 3-Aminobenzolsulfonamid zuerst ein Alkalicyanat und danach in einem Verdünnungsmittel, z. B. Lösungsmittel, ein Alkylamin einwirken lässt.



   Der vorzugsweise gewünschte   N- (3-Aminobenzol-      sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff    wird gemäss diesem Verfahren gewonnen, indem man als Alkylamin n Butylamin anwendet.



   Als Lösungsmittel respektive Verdünnungsmittel sind besonders Methylisobutylketon, Methylisopropylketon oder Methyläthylketon geeignet.



   Durch die Einwirkung des Alkalicyanates entsteht N-   (3-Aminobenzolsulfonyl)-harnstoff,    welcher beim Umsatz mit Alkylamin primär ein Salz bildet, das sich in der Wärme sofort unter Abspaltung von Ammoniak in den gewünschten   N- (3-Aminobenzolsul-      fonyl)-N'-alkyl-harnstoff    umwandelt.



   Das Gelingen dieses Herstellverfahrens war   kei-    nesfalls vorauszusehen.



     N- (3-Aminobenzolsulfonyl)-harnstoffe    sind sehr empfindliche Verbindungen, weit empfindlicher als die isomeren   N- (4-Aminobenzolsulfonyl)-harnstoffe.   



   Die Herstellung der Metanilyl-harnstoffe auf klassischem Wege ist daher auch viel schwieriger als diejenige der entsprechenden Sulfanilyl-harnstoffe. So gelingt beispielsweise die Reduktion von   N- (3-Nitro-    benzolsulfonyl)-harnstoff oder gar die Verseifung eines N- (3-Acylaminobenzolsulfonyl)-harnstoffes in grösseren Ansätzen kaum oder nur unter extremen Schwierigkeiten, während diese Prozesse in der Sul  fanilyl-harnstoffreihe    glatt verlaufen.



   Um so überraschender ist es, dass die Herstellung nach dem erfindungsgemässen Verfahren, ohne Schutz der   m-Aminogruppe,    so glatt verläuft.



   Beispiel 1 A.   N- (3-Aminobenzolsulfonyl)-hamstoff   
30 Gewichtsteile 3-Aminobenzolsulfonamid werden in 230 Volumteilen Athanol gelöst, unter Rühren zum Sieden erhitzt und hierauf mit einer Mischung von 28,2 Gewichtsteilen Kaliumcyanat und 20 Teilen Wasser versetzt.



   Die so erhaltene Reaktionsmischung wird   wäh-    rend 4 Stunden bei Siedehitze gerührt. Das Kaliumcyanat geht mehr und mehr in   Lösung-es    verschwindet, während sich nach einiger Zeit in gleichem Masse Kaliumsalz von   N- (3-Aminobenzolsulfo-    nyl)-harnstoff ausscheidet. Der Ansatz wird abgekühlt, einige Stunden bei Eistemperatur gehalten,   hierauf genutscht    und getrocknet. Der getrocknete   Nutschrückstand-53    Gewichtsteile-schmilzt bei   180-189     C unter Zersetzung. Er ist leicht löslich in Wasser und setzt sich aus dem Kaliumsalz von   N- (3-Aminobenzolsulfonyl)-harnstoff    und wenig   über-    schüssigem Kaliumcyanat zusammen.

   Der Rückstand wird in 106 Teilen Wasser gelöst und durch Filtration von geringen mechanischen Verunreinigungen befreit. Die Lösung zeigt einen pH-Wert von 10. Durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure wird der pH auf 3,7 gestellt, wobei, vor allem nach Kratzen, Kristallisation eintritt. Nach Kühlen im Eisbad wird das Ausgeschiedene abgenutscht und getrocknet. 



   Ausbeute : 33 Gewichtsteile, bestehend aus 32 Gewichtsteilen   N- (3-Aminobenzolsulfonyl)-harnstoff,    das sind   8 6 O/o    der Theorie und 1 Teil Kaliumchlorid.



   Das so anfallende Produkt lässt sich direkt, ohne besondere Reinigung, weiterverarbeiten.



   Die Substanz schmilzt bei   158-161     C unter Zersetzung. Sie löst sich in   NaHCO3-Lösung    unter   CO2-    Entwicklung. Sie ist auch ziemlich gut löslich in Wasser und lässt sich beispielsweise aus sehr wenig Wasser oder   50 /o wässerigem ALkohol umkristallisieren,    wobei allerdings selbst bei vorsichtigem Arbeitenkurzes und nicht zu hohes Erwärmen (max.   800 C)-    oft, bei grösseren Ansätzen regelmässig, Zersetzung des Produktes eintritt.



  Mikroanalyse berechnet für :   C7H903N3S    Molgewicht 215,22 (Analysenprobe aus   50 tigern wässrigem Äthanol    umkristallisiert) :
C ber. : 39,070/a gef. : 38,91  /o
H     4, 22 /o p    4,19 /o
N        19,53   I/o           19,50 ouzo
S        14,87  /o   14,65 I/o B. Butylammoniumsalz von   N- (3-Aminobenzol-       sulfonyl)-harnstoff   
31 Gewichtsteile roher   N- (3-Aminobenzolsulfo-    nyl)-harnstoff A werden in 250-500 Volumteilen Aceton gelöst und durch Filtration von der geringen Menge des   ungelöst    gebliebenen Alkalisalzes befreit.



  Die acetonische Lösung wird mit 10,5 Gewichtsteilen n-Butylamin versetzt, worauf sofort das obengenannte Butylammoniumsalz ausfällt. Dieses wird abgenutscht und getrocknet.



   Ausbeute 38-40 Gewichtsteile, das sind   94-990/o    der Theorie.



   Das Salz ist sehr leicht löslich in Wasser, dagegen kaum löslich in Ketonen. Es schmilzt bei   141-144     C.



  Mikroanalyse berechnet für   CtfH2003N4S    Molgewicht 288,30
C ber. : 45,82 /o gef. : 45,681/o
H     6, 990/o      6,97   zoo   
N        19,44"/o        19,51"/o
S          11,      10"/ (t s.    11,21 I/o C.   N- (3-Aminobenzolsulfonyl)-N'-n-butyl-hamstoff   
In einer mit weitem Rückflusskühler und Gasableitung versehenen Rührapparatur werden 15 Gewichtsteile des Butylammoniumsalzes B in etwa 175 Volumteilen Methyl-iso-butylketon suspendiert, und es wird Stickstoffgas durch die Suspension geleitet.



  Die Suspension wird nun während 9-15 Minutenbei grösseren Ansätzen auch länger-unter kräftigem Rühren auf Siedetemperatur erhitzt (Badtemperatur etwa   120     C). Das Butylammoniumsalz geht mehr und mehr in Lösung, und es entweicht Ammoniakgas.



  Nach der angegebenen Zeit ist das Butylammoniumsalz gewöhnlich vollständig in Lösung gegangen, d. h. fertig umgesetzt.



   Die Reaktionslösung wird zwecks Abtrennung geringer Mengen von ungelösten Verunreinigungen filtriert und hierauf im Vakuum bei einer Badtemperatur von etwa 50  C vollständig eingedampft.



   Der sirupöse   Eindampfrückstand    wird in 100 Volumteilen In Salzsäure und 150 Teilen Wasser gelöst. Wenig Methyl-iso-butylketon, welches sich aus dem Sirup nicht ausdestillieren liess, bleibt   ungelöst    und lässt sich durch Filtration-wobei das flüssige Keton im Filter hängen bleibt-oder sonstwie leicht abtrennen.



   Das rohe Produkt lässt sich vom angewandten Lösungsmittel auch durch direkte Extraktion der Reaktionslösung mit verdünnter wässriger Salzsäure vom organischen Lösungsmittel abtrennen, dadurch wird das bei grösseren Ansätzen problematische Eindampfen der Reaktionslösung unnötig.



   Die klare wässrige stark salzsaure Lösung wird unter ständiger pH-Kontrolle sehr langsam und vorsichtig mit verdünnter Natronlauge versetzt. Bei pH 1,5-1,8 beginnt sich bereits eine zunächst ölige Substanz auszuscheiden. Der Basenzusatz wird unterbrochen, und durch Reiben mit einem Glasstab oder durch   Impfen    wird die Kristallisation des Produktes eingeleitet. Hierauf wird weiter vorsichtig Natronlauge zugesetzt, bis ein pH von 4,0 erreicht ist.



   Das kristallin ausgeschiedene Produkt wird abgenutscht und getrocknet. Ausbeute : 10,3-12 Gewichtsteile entsprechend   73-85  /o    der Theorie.



  Schmelzpunkt :   114-116  C. Nötigenfalls lässt sìch    der so hergestellte   N- (3-Aminobenzolsulfonyl)-N-n-butyl-    harnstoff durch Lösen in sehr wenig warmem   Atha-    nol und Versetzen mit einer gleichen Menge warmem Wasser, welches etwas   Na2S204    enthält, umkristallisieren, wobei ein völlig farbloses Produkt erhalten wird. Der Schmelzpunkt bleibt praktisch unverändert.



  Mikroanalyse berechnet für   CtlH1703N3S    Molgewicht 271,27
C ber. : 48,70  /o gef. : 48,5Q"/o
H        6,32 /o        6,14"/.



   N        15,49"/es-15,62 < V.



   S     11, 80 /o   11, 99 /o   
Beispiel 2
Der Umsatz von   N- (3-Aminobenzolsulfonyl)-harn-    stoff mit Butylamin zum   N- (3-Aminobenzolsulfonyl)-      N'-butyl-harnstoff    lässt sich auch ohne Isolierung des Butylammoniumsalzes durchführen, indem man   N- (3-      Aminobenzolsulfonyl)-harnstoff    A, Beispiel 1, in Methyl-iso-butylketon suspendiert und/oder löst, hierauf die berechnete Menge Butylamin (Molverhältnis 1 : 1) zusetzt und die dabei entstehende feinverteilte Butylammonium-Salz-Suspension unter Rühren etwa 8-15 Minuten-bei grösseren Ansätzen gegebenenfalls auch   länger-bis    zum Eintritt praktisch vollständiger Lösung auf Siedetemperatur erhitzt.

   Die weitere Behandlung eines solchen Ansatzes und die Isolierung und Reinigung des Produktes erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel   1    C eingehend beschrieben wurde.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N- (3-Aminoben- zolsulfonyl)-N'-alkyl-harnstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 3-Aminobenzolsulfonamid zuerst ein Alkalicyanat und danach in einem Verdün- nungsmittel ein Alkylamin einwirken lässt.

   UNTERANSPRÜCHE l. Verfahren zur Herstellung von N- (3-Amino- benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylamin n-Butylamin verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verdünnungsmittel Methylisobutyl-keton, Methylisopropyl-keton oder Methyläthyl-keton verwendet.