CH381235A

CH381235A - Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten

Info

Publication number: CH381235A
Application number: CH1502863A
Authority: CH
Inventors: Roch Josef Dipl Dr Chem
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1959-03-26
Filing date: 1959-03-26
Publication date: 1964-08-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten
Es sind bisher nur sehr wenige Purinderivate bekannt, die zwei substituierte Aminogruppen im Kern enthalten. Sie werden teils durch Halogenaustausch (zum Beispiel 2,6 - Dialkylaminoalkylaminodialkyl- amino-purine, Journ. Amer. Chem. Soc., Band 67, 1945, Seite 1271) teils durch Chlorierung in Gegenwart tertiärer Amine (z. B. 2,6-bis-Dialkylamino- purine, Journ. Amer. Chem. Soc., Band 74, 1952, Seite 3624) erhalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der Formel
EMI1.1
worin R' Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, einer der Substituenten Rl-R3 ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Rings ist, ein weiterer der Reste Rl bis R3 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinooder Guanidinogruppe und der dritte.

der Reste Rt bis R3 Wasserstoff, Halogen, eine freie oder substituierte Hydroxyl-, Thio- oder Aminogruppe, ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Rings ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Hydrazino- oder Guanidinogruppe bedeuten, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man halogenhaltige Purine der Formel
EMI1.2
worin 1-2 der Reste Z-Z3 Halogenatome, 1-2 der Reste Z1-Z3 ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist und 0-1 der Reste Z1-Z3 Wasserstoff, eine freie oder substituierte OH-, SH-, NH2-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Hydrazino- oder Guanidinogruppe bedeuten,

mit Ammoniak oder einer Verbindung der Formel
H-R worin R eine substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Hydrazino- oder Guanidinogruppe bedeutet, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen von -20 bis +2500 C, gegebenenfalls unter Druck, umsetzt.

Als Beispiele für bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbare halogenhaltige Purine seien folgende genannt:
2-Chlor-6, 8-dipiperidino-7-methyl-purin,
2-Chlor-6-hydrazino-8-morpholino-7 methyl-purin.

Zu den für die Umsetzung mit den halogenhaltigen Purinen geeigneten Verbindungen der Formel HR gehören beispielsweise primäre oder sekundäre Amine, Guanidine, Hydrazine, Dialkylaminoalkylamine und Aminoalkohole.

Es wird unter Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalihydroxyds, Alkalicarbonats oder tertiären Amins, gegebenenfalls unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung H-R, wenn diese sich als säurebindendes Mittel eignet, gearbeitet.

Die Umsetzung kann in Ab- oder Anwesenheit von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie jedoch in an der Umsetzung nicht teilnehmenden Lösungsmitteln, z. B.

Aceton, Dioxan, Benzol und Dimethylformamid, durchgeführt. Wenn der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels den durch einfachen Vorversuch zu ermittelnden, für den Ablauf der Umsetzung günstigsten Temperaturbereich nicht erreichen lässt, kann unter Druck gearbeitet werden.

Auch Wasser und Alkohole können, vor allem in Abwesenheit von Alkalien und bei niederen Reaktionstemperaturen, als Lösungs- und Verdünnungsmittel dienen, da sie unter den Reaktionsbedingungen mit den halogenhaltigen Purinen praktisch nicht reagieren. Ferner kann die Verbindung der Formel H-R, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, im Überschuss als Lösungs- oder Verdünnungsmittel Verwendung finden.

Als Reaktionsbeschleuniger für das erfindungsgemässe Verfahren haben sich z. B. Kupfer und Kup fersalze'sowie Kaliumjodid als besonders geeignet erwiesen.

Wenn das als Ausgangsstoff verwendete halogenhaltige Purin zwei Halogenatome als Substituenten enthält, kann der Austausch dieser zwei Halogen atome gegen den Rest R der Verbindung H-R auch stufenweise durchgeführt werden. Es wurde nämlich gefunden, dass bei niederen oder mittleren Tempera turen praktisch nur ein oder zwei Halogenatome aus getauscht werden und sich erst bei höheren Temperaturen alle vorhandenen Halogenatome durch andere
Gruppen ersetzen lassen.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Purinderivate sowie ihre in Wasser leicht löslichen Salze zeigen sehr wertvolle, grösstenteils bei Purinderivaten völlig unerwartete, pharmakologische Eigenschaften, beispielsweise wirken sie coronarerweiternd, analgetisch und sedativ.

Beispiel 1 a) 2-Chlor-6-diäthylamino-8-piperidino-7 methyl-purin
Eine Lösung von 7,0 g (etwa 0,025 Mol) 2,6-Di- chlor-8-piperidino-7-methyl-purin und 7,3 g (0,1 Mol) Diäthylamin in 100 cm Aceton wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdampfen etwa der Hälfte des Lösungsmittels wurde das Reaktionsgemisch in 300 cm3 Wasser eingegossen, wobei sich das 2- Chlor - 6-diäthylamino-8-piperidino-7-methyl- purin zunächst schmierig abschied. Nach etwa 14stündigem Stehen wurde die inzwischen erstarrte Verbindung abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur i. V. getrocknet. Ausbeute 7,6 g (96% d. Th.). Nach einmaligem Umkristallisieren aus Methanol: farblose flache Nadeln, F. 108-110 C.

Analog der Substanz a), gegebenenfalls in Dioxan, wurden auch die folgenden Purinderivate hergestellt: b) 2-Chlor-6-hydrazino-8-morpholino-7 methyl-purin, Zers. oberhalb 2500 C. c) 2-Chlor-6-hydrazino-8-piperidino-7 methyl-purin, Zers. um 250 C. d) 2-Chlor-6-(y-methoxy-propylamino)-8- piperidino-7-methyl-purin, F. 114-116 C. e) 2-Chlor-6-guanidino-s-piperidino-7- methyl-purin, F. 130-132" C.

ss 2-Chlor-6-(y-dimethylamino-propylamino)- piperidino-7-methyl-purin, F. 91-93 C. g) 2-Amino-6-morpholino-8-chlor-purin, Zers. bei etwa 3000 C (Herstellung in flüssigem Ammoniak unter Druck).

Beispiel 2 a) 2-Methyläthanolamino-6,8-dipiperidino-7- methyl-purin
3,4 g (0,01 Mol) 2-Chlor-6, 8-dipiperidino-7- methyl-purin wurden mit 20 cm Methyläthanolamin etwa 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Beim Eingiessen des erhaltenen Gemisches in 250 cm3 Wasser schied sich das Reaktionsprodukt als fast farbloser amorpher Niederschlag ab. Ausbeute 3,1 g (83% d. Th.). Zur Analyse wurde die Substanz einmal aus sehr verdünnter Salzsäure umgefällt und zweimal aus Methanol-Wasser (1 : 1) umkristallisiert: farbloses mikrokristallines Pulver, F. 180-182" C.

Cf9H3lN7O (373,5) ber.: C 61,10 H 8,37 gef.: C 61,18 H 8,43
Analog der Substanz a) durch Erhitzen auf höhere Temperatur, gegebenenfalls unter Druck, wurden auch die folgenden 2,6,8 -Triamino-7-methyl-purine hergestellt: b) 2-Methyläthanolamino-6 , 8-dimorpholino-7- methyl-purin, F. 148-150 C. c) 2-(ss-Oxyäthylamino)-6, 8-dipiperidino-7 methyl-purin, F. 220-2220 C. d) 2-Dimethylamino-6,8-dimorpholino-7- methyl-purin, F. 167-169" C. e) 2-Benzylmethylamino-6, 8-dipiperidino-7- methyl-purin, F. 153-156 C.

ss 2-Diäthanolamino-6,8-dipiperidino-7- methyl-purin, F. 194-196 C. g) 2-Isoamylamino- 6, 8-dipiperidino-
7-methyl-purin, F. 189-190 C. h) 2-(ss,-Dioxypropylamino)-6, 8-dipiperidino-7 methyl-purin, F. 242-2440 C. i) 2-Methylcyclohexylamino-6, 8 -dimorpholino
7-methyl-purin, F. 231-233 C. h) 2, 8-Dianilino-6-piperidino-purin-hydrochlorid,
Zers. bei etwa 300O C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der Formel EMI3.1 worin R' Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, einer der Substituenten R-R3 ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist, ein weiterer der Reste R-R3 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinooder Guanidinogruppe und der dritte der Reste Rt bis R3 Wasserstoff, Halogen, eine freie oder substituierte Hydroxyl-, Thio- oder Aminogruppe, ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Hydrazino- oder Guanidinogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

dass man halogenhaltige Purine der Formel EMI3.2 worin 1-2 der Reste Zl-Z3 Halogenatome, 1-2 der Reste Z1-Z3 ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist und 0-1 der Reste Zl-Z3 Wasserstoff, eine freie oder substituierte OH-, SH-, NH2- Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Hydrazino- oder Guanidinogruppe bedeuten, mit Ammoniak oder einer Verbindung der Formel H-R, worin R eine substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Hydrazino- oder Guan-. idinogruppe bedeutet, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen von -20 bis +2500 C, umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Druck durchführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als säurebindendes Mittel Alkalihydroxyd, Alkalicarbonate, Alkalialkoholate oder tertiäre Amine verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Austausch mehrerer Halogenatome stufenweise durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Lösungs- bzw. Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, niedermolekularen Alkoholen, Aceton, Dioxan, Benzol, Xylol oder Dimethylformamid, vornimmt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel H-R im Überschuss anwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Kupferpulver bzw. Kupfersalze oder Kaliumjodid als Reaktionsbeschleuniger verwendet.