CH381239A - Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd       Die     Verbindung        6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd    hat sich als ein wertvolles  Diuretikum erwiesen. Diese Verbindung ist durch       Behandeln    von     5-Chlor-2,4-disulfamyl-anilin    mit  Ameisensäure in grossem     überschuss    erzeugt wor  den, der grössere Teil der letzteren Verbindung  konnte nur mit Schwierigkeiten wiedergewonnen  werden.  



  überraschenderweise ist nun gefunden worden,  dass statt Ameisensäure die viel     billigere        Oxalsäure          vorteilhafterweise    benützt werden kann, von welcher  überdies ein beträchtlich kleiner     überschuss    erforder  lich ist. Auf diese Weise, u. a., ist es     möglich,    in  einer Apparatur mit gewissen Dimensionen viel  grössere     Partien    als bei Gebrauch von Ameisensäure  zu konvertieren. Es ist leicht einzusehen, was dies,  zusammen mit einem     kleineren    Verbrauch an Chemi  kalien, für den Prozess vom ökonomischen Stand  punkt aus bedeutet.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstel  lung von     6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-          1,1-dioxyd    ist dadurch     gekennzeichnet,    dass man       5-Chlor-2,4-disulfamylanilin    mit     Oxalsäure    umsetzt.  Die Reaktion kann durch     Erhitzen    auf eine Tempe  ratur im Bereich von 125-250  C durchgeführt wer  den, aber man gelangt zu den besten Ausbeuten,  wenn die Umsetzung bei einer Temperatur von 170  bis 200  C     erfolgt.     



  <I>Beispiel 1</I>  1 Gewichtsteil     5-Chlor-2,4-disulfamylanilin    wird  sorgfältig mit 2 Gewichtsteilen wasserfreier     Oxalsäure     vermischt. Das so erhaltene Gemisch wird in ein mit  einem     Rückflusskühler    versehenes Reaktionsgefäss  gebracht und hernach während 4 Stunden     in    einem  Ölbad, dessen Temperatur zwischen 190 und 200  C  gehalten wird, erhitzt. Nach dem Abkühlen wird  Wasser hinzugefügt, und das erhaltene 6-Chlor-7-         sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd        wird    ab  filtriert.

   Falls ein     reines    Produkt gewünscht     wird,          kann    es leicht durch     Rekristallisation    aus verdünn  tem     Alkohol    erhalten werden.    <I>Beispiel 2</I>  11,43 g     5-Chlor-2,4-disulfamylanilin    (0,04 Mole)  werden mit 50,5 g fein pulverisiertem     Oxalsäure-          dihydrat    (0,4 Mole) vermischt. Das Gemisch wird  dann unter Rühren mit einer     Aufheizungszeit    von  ungefähr 10 Minuten auf 130  C gebracht und die       Schmelze    während 1,5 Minuten bei 130  C gehalten.

    Bei einer Temperatur von 90  C werden dann 200 ml  Wasser hinzugefügt, das Gemisch auf Zimmertempe  ratur     abgekühlt,    der ausgefallene Niederschlag fil  triert und aus 300 ml kochendem Wasser     umkristal-          lisiert;    es wurde     ein    Rohprodukt mit einer Ausbeute  von 8,5 g erhalten.  



  4,25 g des so erhaltenen Rohproduktes werden  in einer Lösung von 4 g     Natriumbicarbonat    in  250     ml    Wasser suspendiert und während 2 Stunden  gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird     abfiltriert,     das klare Filtrat im Vakuum auf 50 ml konzentriert  und mit 2n     Chlorwasserstoffsäure    angesäuert..

   Der  sich     bildende    Niederschlag wird     abfiltriert,    mit  Wasser gewaschen, und nach     Umkristallisieren    aus  Wasser erhält man 800 mg     3-Carboxy-6-chlor-7-          sulfamyl    -1,2,4 --     benzothiadiazin-1,1-dioxyd-mono-          hydrat    mit einem     Schmelzpunkt    von 285-287 C.

      Analyse (als Monohydrat):  Berechnet: C 26,86 H 2,25     H20    5,04  Gefunden: C 26,67 H 2,28     H20    4,8  500 mg 3 -     Carboxy=    6 -     chlor-7-sulfamyl-1,2,4-          benzothiadiazin-1,1-dioxyd-monohydrat    werden in  8 ml Eisessig während 4 Stunden     unter        Rückfluss     erhitzt.

   Das Lösungsmittel wird     dann    im Vakuum      entfernt und der Rückstand aus Wasser     umkristalli-          siert.    Es werden 375 mg, entsprechend einer Aus  beute von     86()/o,        6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothia-          diazin-1,1-dioxyd        mit    dem Schmelzpunkt von 355  C       (Zers.)    erhalten.  



  <I>Beispiel 3</I>  100 mg     5-Chlor-2,4-disulfamylanilin    werden mit  400 mg fein     pulverisiertem        Oxalsäuredihydrat    ver  mischt und das     Gemisch    in einem     offenen    Probe  röhrchen bei einer     ölbadtemperatur    von 190-195  C  während 15 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen  wird das pulverisierte Produkt zweimal mit je 10     ml     Wasser     extrahiert    und dann in verdünntem     Ammo-          niumhydroxyd    gelöst.

   Die erhaltene Lösung wird mit  5 mg      Norit     entfärbt, hernach filtriert und mit  2,5n     Chlorwasserstoffsäure        angesäuert.    Das aus  fallende     6-Chlor    - 7 -     sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-          1,1-dioxyd    wird     abfiltriert,    mit Wasser gewaschen,  und nach dem Trocknen an der Luft erhält man  58 mg Endprodukt mit einem     Schmelzpunkt    von 350  bis 352  C     (Zers.).     



  <I>Beispiel 4</I>  11,43 g     5-Chlor-2,4-disulfamylanilin    (0,04     Mol)     und 50,5 g fein pulverisiertes     Oxalsäuredihydrat     (0,4     Mol)    werden vermischt und auf einem Ölbad  bei einer Temperatur von 190-195  C unter Rühren  in einer     3-Halsflasche,    die mit einem     Rückflusskühler     versehen ist, erhitzt. -Das Reaktionsgemisch wird  dann wie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet,  wobei     man.    13,8 g eines Materials erhält, welches  grösstenteils aus     3-Carboxy-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-          benzothiadiazin-1,1-dioxyd    besteht.  



  2 g dieses Materials werden dann in Ameisen  säure während 4 Stunden unter     Rückflussbedingungen     behandelt, wobei man reines     6-Chlor-7-sulfamyl-          1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd    erhält.  



  Eine     2-g-Probe    des ursprünglichen Reaktions  gemisches wird in Eisessig während 4 Stunden unter       Rückflussbedingungen    erhitzt, und man erhält rohes       6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd.       <I>Beispiel 5</I>  Ein gut vermahlenes     Gemisch    von 11,43 g       5-Chlor-2,4-disulfamylanilin    und 50,44 g     Oxalsäure-          dihydrat    wird bei 126  C während     1i/2    Minuten zum  Schmelzen erhitzt. Das Gemisch wird dann auf  110  C abgekühlt, mit 200 ml Wasser behandelt und  hernach auf Zimmertemperatur gekühlt.

   Der gebil  dete Niederschlag wird     abfiltriert,        mit    Wasser ge  waschen, und man erhält 10,5g Rohprodukt, das  auf Grund von physikalischen Messungen aus unrei  nem 3 -     Carboxy-6-chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzothia-          diazin-1,1-dioxyd    besteht. 1,35 g des so erhaltenen  Produktes wurden mit 7     ml        Diphenyläther    bei 220  bis 230  C während 3/4 Stunden unter ständiger Ent  wicklung von Kohlendioxyd erhitzt. Das Gemisch  wird hernach auf Zimmertemperatur abgekühlt und  mit 10     ml    Äther versetzt. Es werden 1,15g Nieder  schlag erhalten, der     abfiltriert    und mit Äther gewa  schen wird.  



  1 g des so erhaltenen Materials wird in 15 ml  Wasser gelöst und 2 ml 2,5n     Natriumhydroxyd    hinzu  gefügt. Die Lösung wird mit Essigsäure auf einen       pH    von 7,8 gebracht, der gebildete Niederschlag ab  filtriert und das Filtrat mit 2,5n Chlorwasserstoff  stark sauer gemacht. Nach 2 Stunden wird weiterer  Niederschlag     abfiltriert    und     mit    Wasser gewaschen,  wobei man 150 mg     6-Chlor-7-sulfamyl-1,2,4-benzo-          thiadiazin-1,1-dioxyd    mit einem     Schmelzpunkt    von       347-353     C     (Zers.)    erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-7-sulf- amyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, dadurch ge kennzeichnet, dass man 5-Chlor-2,4-disulfamylanilin mit Oxalsäure zur Reaktion bringt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Tempe ratur zwischen 170-200 C erfolgt.