Verfahren zur Herstellung von Polyencarbonsäuren
Dr. Karl Eiter, Köln-Stammheim, und Dr. Ernst Truscheit,
Es ist bekannt, dass man y-Brom-ss-alkoxy-croton- säureester mit Aldehyden, wie z. B. Benzaldehyd oder Zimtaldehyd, nach dem Verfahren von Refor
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Es ist weiterhin bekannt, dass man die so erhaltenen Lactone durch Kochen mit Lauge in die Säuren der Formel II überführen kann [vergleiche D. G. F. R. Kostermans Rec. Trav. chim. Pays-Bas, Bd. 70,79 (1951) und E. B. Reid u. a. Journal of the American Chemical Society, Bd. 73,1054 (1951)].
Verwendet man für die Umsetzung als Aldehyd den Cyclopentenaldehyd, so erhält man aus dem Lacton bei der Verseifung die Oxysäure der Formel III [F.
Kögl u. a., Rec. Trav. chim. Pays-Bas, Bd. 69,729 (1950)].
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. everkusen (Deutschland), sind als Erfinder genannt worden matsky entsprechend der folgenden Gleichung zu
Lactonen der allgemeinen Formel umsetzen kann.
Es wurde nun gefunden, dass man durch Umsetzen von y-Halogen-ss-methyl-crotonsäureestern mit in ou-Stellung den 2,6,6-Trimethyl-cyclohexen- (l)-yl (l)-rest tragenden Aldehyden unter milden Bedingungen in Gegenwart von Zink d-Lactone erhält und aus diesen durch Behandlung mit nucleophilen Agenzien in wasserfreiem Medium zu den entsprechenden isomeren ungesättigten Säuren gelangt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann im Falle der Verwendung von/5-Cyclocitral durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden :
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Vorzugsweise bedeutet R einen niederen Alkyl- rest, Ri ebenfalls einen, jedoch gegebenenfalls andem Alkylrest, und Hal ein Brom-oder Jodatom.
Geeignete y-Halogen-ss-methyl-crotonsäureester sind z. B. y-Brom-ss-methyl-crotonsäuremethylester und y-Jod-ss-methyl-crotonsäureisopropylester.
Geeignete, den 2,6,6-Trimethyl-cyclohexen-(l) yl- (l)-rest tragende Aldehyde sind z. B. a-bzw. ss- Cyclocitral und -Jonyliden-acetaldehyd.
Die Umsetzung kann unter den bekannten Bedingungen der Reformatsky-Synthese vorgenommen werden. Man lässt die beiden Ausgangssubstanzen, die erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel gelöst sein können, in Gegenwart von Zink miteinander reagieren. Es ist zweckmässig, den Halogenester im Überschuss einzusetzen, vorzugsweise etwa 1,2 bis 1,5 Mol pro 1 Mol Aldehyd. Das Zink wird zweckmässig in äquivalenten Mengen, bezogen auf den Halogenester, zugegeben. Als Lösungsmittel verwendet man z. B. Benzol, Toluol oder vorteilhafterweise polare Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Di äthyläther.
Die Umsetzung erfolgt dabei, wie gesagt, unter milden Reaktionsbedingungen, z. B. bei Temperaturen von 40 bis 70 und verhältnismässig grosser Verdünnung und lediglich kurzem Erhitzen zum Sieden nach Beendigung der Hauptreaktion. Das Reaktionsgemisch wird vorteilhaft mit schwachsauren Agenzien, z. B. wässriger Ammoniumchloridlösung, verdünnter wässriger Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, zersetzt. Unter diesen Bedingungen erhält man das b-Lacton in sehr guten Ausbeuten. Die ungesättigte Säure fällt nach der Behandlung des Lactons mit nucleophilen Agenzien, z. B. Alkoholaten oder Alkaliamiden, in wasserfreiem Medium in der Regel als Salz an. Die Aufspaltung des Lactons kann bei Zimmertemperatur, tieferen oder höheren Temperaturen erfolgen.
Das Alkoholat bzw. das Alkaliamid kann in etwa äquimolekularen Mengen oder einem leichten Überschuss zugesetzt werden.
Es war überraschend, dass man nach dem erfindungsgemässen Verfahren zu Verbindungen der Vitamin-A-Reihe und nicht der Retro-Vitamin-A Reihe gelangt, da es aus Recueil des Travaux chimiques des Pays-Bas, Bd. 71, 908 und 909 (1952) bekannt war, dass bei der Reformatsky-Reaktion von P-Jonyliden-acetaldehyd mit y-Brom-ss-methyl-croton- säureäthylester normalerweise eine ungesättigte Verbindung der Retro-Vitamin-A-Reihe entsteht.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte sind wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese des Vitamins A und seiner biologisch wirksamen Derivate. So kann man z. B. unmittelbar die 2-cis Vitamin-A-Säure darstellen, welche in bekannter Weise in die all-trans-Vitamin-A-Säure umgelagert werden kann.
Beispiel 1
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Intensiv Kühler, Tropftrichter, Thermometer und Einleitungsrohr für Stickstoff versetzt man 30 g Zinkstaub mit etwa 115 des Gemisches von 60,8 g/3-Cyclocitral, 320 ml abs. Tetrahydrofuran und 80 g rBrom-ss- methyl-crotonsäuremethylester. In Stickstoffatmo sphäre wird anfangs unter Rühren so lange leicht erwärmt, bis die lebhafte Reaktion einsetzt. Man lässt den Rest des oben beschriebenen Reaktionsgemisches nun in der Weise aus dem Tropftrichter zufliessen, dass der Kolbeninhalt ohne äussere Erwär- mung lebhaft siedet.
Wenn alles zugesetzt und die Reaktion abgeklungen ist, erwärmt man noch 10 bis 15 Minuten zum Sieden und kühlt dann den Kolbeninhalt auf 0O ab, lässt unter starkem Rühren kalt gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zufliessen, überführt den Kolbeninhalt in einen Scheidetrichter und äthert mehrfach aus. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Unter vermindertem Druck destilliert man das Lösungsmittel und etwa 6,5 g nicht umgesetztes ss-Cyclocitral ab. Der Ab dampfrückstand wird in dem 2-bis 3fachen Volumen tiefsiedenden Petroläthers gelöst und die Lösung tief gekühlt.
Den gebildeten Kristallbrei saugt man scharf ab, wäscht mit wenig kaltem Petroläther nach und erhält so 70,5 g farbloses b-Lacton der 5- [2', 6', 6' Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-5-hydroxy-3-methyl- penten- (2)-säure- (l), das nach dem Umkristallisieren aus Ather + Petraläther bei 81 schmilzt. Ausbeute : 84"au der Theorie (berechnet auf das umgesetzte ss-Cyclocitral). Das Ultraviolette-Absorptionsmaximum liegt bei 217 mlt (log e = 4,1).
Analyse : CX5H2202 Molekulargewicht 234,3 ber. : C 76,88 /o H 9,47"/. 0 13,66 /o gef. : C 77,06 /n H 9,40 /o O 13,900/9
Die Lösung von 30 g des so erhaltenen Lactons in 180 ml abs. Athanol erwärmt man mit der Lösung von 7,5 g Natrium in 180 ml abs. Äthanol 1 Stunde am Rückflusskühler auf dem siedenden Wasserbad. Man verdampft den grössten Teil des Athanols unter reduziertem Druck und löst den Rückstand in Wasser. Durch Zugabe von 100/piger Phosphorsäure wird die 2-cis-ss-Jonylidenessigsäure gefällt. Ausbeute : etwa 30 g (nahezu quantitativ), Fp. : 103 bis 104 (aus Äther + Petroläther).
Analyse : C1tH22o2 Molekulargewicht 234,3 ber. : C 76, 88,'/D H 9, 470/o 0 13, 660/o akt. H 0,43 O/o gef. : C 76,94 /o H 9,61 /o O 13,90% akt. H 0,46 ouzo
Beispiel 2
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Einleitungsrohr für Stickstoff werden 6,8 g Zinkstaub (zweckmässig mit verdünnter Salzsäure angeätzt, nacheinander mit Wasser, Athanol, Aceton und abs. Ather gewaschen und bei 12 Torr und 80 bis 90 getrocknet) zunächst mit etwa dem fünften Teil des Gemisches von 15,7 g y-Brom-ss-methoxy-crotonsäure- methylester, 11,5 g ss-Jonylidenacetaldehyd (analysenrein) und 85 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt.
Unter Rühren in Stickstoffatmosphäre wird erwärmt, bis die Reaktion beginnt ; dann lässt man unter leichtem Erwärmen den Rest des Gemisches aus dem Tropftrichter allmählich zufliessen, so dass der Kolbeninhalt leicht siedet. Wenn alles zugesetzt und der Zinkstaub nahezu verbraucht ist, wird das Reaktionsgemisch ohne äussere Erwärmung noch 10 bis 15 Minuten nachgerührt und sodann bei 0 mit gesät- tigter wässriger Ammoniumchloridlösung zersetzt.
Das Reaktionsprodukt wird ausgeäthert. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherauszüge über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Man erhält etwa 16 g eines cognacfarbenen öligen Rückstandes, aus dem das 8-Lacton der 9- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-3, 7-dimethyl-5-hydroxy-nonatrien- (2, 6,8)-säure (1) durch chromatographische Reinigung an einer Aluminiumoxydsäule (standardisiert nach Brockmann) als schwachgelbe dickflüssige Substanz vom Kp. o, ooi 130 bis 140 (Luftbadtemperatur) gewonnen wird.
Die Ultraviolettabsorptionsmaxima liegen bei 273 mu (e = 10 900) und 223 msu (c = 16 800). Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigt eine Carbonylbande bei 1720 cm-i sowie die für die symmetrisch substituierte
I HC=CH-trans-Athylenbindung charakteristische Ab
I sorption bei 963 cm-i.
Analyse : CoHz802 Molekulargewicht 300,44 ber : C 79,95% H 9,400/o gef. : C 79,5911/o H 9,360/o
Die Lösung von 1,5 g des so erhaltenen 8-Lactons der 9- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-3, 7 dimethyl-5-hydroxy-nonatrien- (2, 6,8)-säure- (l) in 20 ml absolutem Athanol wird mit der Lösung von 140 mg metallischem Natrium in 20 ml absolutem Athanol 1-2 Stunden bei Raumtemperatur stehengahssen. Dann wird der grösste Teil des Athanols unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung einmal mit Ather ausgeschüttelt.
Die wässrige Phase wird in der Kälte mit verdünnter Phosphorsäure angesäuert und die kristallin anfallende 2-cis-Vitamin A-Säure (Neovitamin-A-Säure) ausgeäthert. Nach dem Waschen der Atherphase mit Natriumchloridlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Athers erhält man etwa 1,4 g 2-cis-Vitamin-A Saure (Neovitamin-A-Säure) vom Fp. 176 bis 178 , A,.., = 351 m, M (s = 40 000). Diese Daten stimmen mit den aus der Literatur bekannten [z. B. C. D. Robeson et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 77,4118 (1955)] überein.
Das Infrarotabsorptionsspektrum zeigt eine Carbonyl-Bande bei 1670 cm-i sowie die für die symmetrisch substituierte CH=CH-trans-Athylenbindung charakteristische Absorption bei 968 cm-1.
Process for the preparation of polyenecarboxylic acids
Dr. Karl Eiter, Cologne-Stammheim, and Dr. Ernst Truscheit,
It is known that y-bromo-ss-alkoxy-crotonic acid esters with aldehydes, such as. B. benzaldehyde or cinnamaldehyde, according to the method of Refor
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It is also known that the lactones obtained in this way can be converted into the acids of the formula II by boiling with lye [compare D. G. F. R. Kostermans Rec. Trav. chim. Pays-Bas, Vol. 70, 79 (1951) and E. B. Reid et al. a. Journal of the American Chemical Society, Vol. 73, 1054 (1951)].
If cyclopentenaldehyde is used as the aldehyde for the reaction, the oxyacid of the formula III is obtained from the lactone in the saponification [F.
Kögl u. a., Rec. Trav. chim. Pays-Bas, Vol. 69,729 (1950)].
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. everkusen (Germany), have been named as inventors according to the following equation to matsky
Can convert lactones of the general formula.
It has now been found that by reacting γ-halo-ß-methyl-crotonic acid esters with aldehydes bearing the 2,6,6-trimethyl-cyclohexen (1) -yl (1) radical in the ou position, under mild conditions obtained in the presence of zinc d-lactones and obtained from these by treatment with nucleophilic agents in an anhydrous medium to the corresponding isomeric unsaturated acids.
In the case of the use of / 5-cyclocitral, the process according to the invention can be represented by the following reaction scheme:
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R preferably denotes a lower alkyl radical, Ri likewise denotes an alkyl group, but optionally on the alkyl group, and Hal denotes a bromine or iodine atom.
Suitable y-halo-s-methyl-crotonic acid esters are, for. B. γ-bromo-ß-methyl-crotonic acid methyl ester and γ-iodine-ß-methyl-crotonic acid isopropyl ester.
Suitable aldehydes bearing the 2,6,6-trimethyl-cyclohexen- (l) yl (l) radical are, for. B. a or. ss- cyclocitral and -ionylidene acetaldehyde.
The reaction can be carried out under the known conditions of the Reformatsky synthesis. The two starting substances, which if necessary can be dissolved in an inert solvent, are allowed to react with one another in the presence of zinc. It is advisable to use the halogen ester in excess, preferably about 1.2 to 1.5 mol per 1 mol of aldehyde. The zinc is expediently added in equivalent amounts, based on the halogen ester. The solvent used is, for. B. benzene, toluene or, advantageously, polar solvents such as tetrahydrofuran or diethyl ether.
The reaction takes place, as I said, under mild reaction conditions, for. B. at temperatures of 40 to 70 and relatively high dilution and only brief heating to boiling after completion of the main reaction. The reaction mixture is advantageously treated with weakly acidic agents, e.g. B. aqueous ammonium chloride solution, dilute aqueous sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or acetic acid, decomposes. Under these conditions, the b-lactone is obtained in very good yields. The unsaturated acid falls after the treatment of the lactone with nucleophilic agents, e.g. B. alcoholates or alkali amides, usually as a salt in an anhydrous medium. The lactone can be broken down at room temperature, lower or higher temperatures.
The alcoholate or the alkali amide can be added in approximately equimolecular amounts or in a slight excess.
It was surprising that the process according to the invention leads to compounds of the vitamin A series and not the retro-vitamin A series, since it is from Recueil des Travaux chimiques des Pays-Bas, Vol. 71, 908 and 909 (1952 ) it was known that the Reformatsky reaction of p-jonylidene acetaldehyde with ethyl y-bromo-ss-methyl-crotonic acid normally produces an unsaturated compound of the retro-vitamin A series.
The products obtained according to the invention are valuable intermediate products for the synthesis of vitamin A and its biologically active derivatives. So you can z. B. directly represent the 2-cis vitamin A acid, which can be rearranged in a known manner into the all-trans vitamin A acid.
example 1
In a three-necked flask equipped with a stirrer, intensive condenser, dropping funnel, thermometer and inlet tube for nitrogen, 30 g of zinc dust are mixed with about 115 of the mixture of 60.8 g / 3-cyclocitral, 320 ml abs. Tetrahydrofuran and 80 g of methyl r-bromo-ss-methyl-crotonic acid. In the nitrogen atmosphere, the mixture is initially warmed up gently with stirring until the lively reaction begins. The remainder of the reaction mixture described above is now allowed to flow in from the dropping funnel in such a way that the contents of the flask boil vigorously without external heating.
When everything has been added and the reaction has subsided, the mixture is heated to boiling for another 10 to 15 minutes and then the contents of the flask are cooled to 0O, saturated aqueous ammonium chloride solution is allowed to flow in with vigorous stirring, the contents of the flask are transferred to a separating funnel and etherified several times. The ethereal phase is dried over sodium sulfate. The solvent and about 6.5 g of unreacted β-cyclocitral are distilled off under reduced pressure. The residue from steam is dissolved in 2 to 3 times the volume of low-boiling petroleum ether and the solution is deeply cooled.
The crystal pulp formed is filtered off sharply, washed with a little cold petroleum ether and 70.5 g of colorless b-lactone of 5- [2 ', 6', 6 'trimethyl-cyclohexen- (1') -yl- (1 ')] - 5-hydroxy-3-methylpentene- (2) -acid- (l), which melts at 81 after recrystallization from ether + petroleum ether. Yield: 84 "on theory (calculated on the converted ss-cyclocitral). The ultraviolet absorption maximum is 217 mlt (log e = 4.1).
Analysis: CX5H2202 Molecular weight 234.3 calcd .: C 76.88 / o H 9.47 "/. 0 13.66 / o found.: C 77.06 / n H 9.40 / o O 13.900 / 9
The solution of 30 g of the lactone thus obtained in 180 ml of abs. Ethanol is heated with the solution of 7.5 g of sodium in 180 ml of abs. Ethanol for 1 hour on the reflux condenser on the boiling water bath. Most of the ethanol is evaporated off under reduced pressure and the residue is dissolved in water. The 2-cis-ss-ionylideneacetic acid is precipitated by adding 100% phosphoric acid. Yield: about 30 g (almost quantitative), melting point: 103 to 104 (from ether + petroleum ether).
Analysis: C1tH22o2 molecular weight 234.3 calc.: C 76, 88, '/ D H 9, 470 / o 0.13, 660 / o act. H 0.43 O / o found. : C 76.94 / o H 9.61 / o O 13.90% act. H 0.46 ouzo
Example 2
In a three-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser, dropping funnel and inlet tube for nitrogen, 6.8 g of zinc dust (appropriately etched with dilute hydrochloric acid, washed successively with water, ethanol, acetone and absolute ether and dried at 12 Torr and 80 to 90) initially with about the fifth part of the mixture of 15.7 g of methyl y-bromo-ss-methoxy-crotonate, 11.5 g of s-jonylidene acetaldehyde (analytically pure) and 85 ml of abs. Tetrahydrofuran added.
The mixture is heated with stirring in a nitrogen atmosphere until the reaction begins; then the remainder of the mixture from the dropping funnel is allowed to flow in gradually with gentle warming so that the contents of the flask boil gently. When everything is added and the zinc dust has almost been used up, the reaction mixture is stirred for a further 10 to 15 minutes without external heating and then decomposed at 0 with saturated aqueous ammonium chloride solution.
The reaction product is extracted with ether. After the combined ether extracts have been dried over sodium sulphate, the solvent is evaporated off under reduced pressure. About 16 g of a cognac-colored oily residue are obtained, from which the 8-lactone of 9- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl- (1')] -3, 7- dimethyl-5-hydroxy-nonatrien- (2, 6,8) acid (1) is obtained by chromatographic purification on an aluminum oxide column (standardized according to Brockmann) as a pale yellow, viscous substance with a boiling point of 130 to 140 (air bath temperature).
The ultraviolet absorption maxima are 273 mu (e = 10,900) and 223 msu (c = 16,800). The infrared absorption spectrum shows a carbonyl band at 1720 cm-i as well as that for the symmetrically substituted one
I HC = CH-trans-ethylene bond characteristic Ab
I absorption at 963 cm-i.
Analysis: CoHz802 molecular weight 300.44 calculated: C 79.95% H 9.400 / o found. : C 79.5911 / o H 9.360 / o
The solution of 1.5 g of the 8-lactone of 9- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl- (1')] - 3, 7 dimethyl-5- Hydroxy-nonatrien- (2, 6,8)-acid- (l) in 20 ml of absolute ethanol is combined with the solution of 140 mg of metallic sodium in 20 ml of absolute ethanol for 1-2 hours at room temperature. Most of the ethanol is then evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up in water and the solution is extracted once with ether.
The aqueous phase is acidified in the cold with dilute phosphoric acid and the crystalline 2-cis-vitamin A acid (neovitamine A acid) is extracted with ether. After washing the ether phase with sodium chloride solution, drying over sodium sulfate and evaporating the ether, about 1.4 g of 2-cis-vitamin A acid (neovitamine A acid) with a melting point of 176 to 178, A, .., = are obtained 351 m, M (s = 40,000). These data agree with those known from the literature [e.g. B.C.D. Robeson et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 77, 4118 (1955)].
The infrared absorption spectrum shows a carbonyl band at 1670 cm-i and the absorption at 968 cm-1, which is characteristic of the symmetrically substituted CH = CH-trans-ethylene bond.