Verfahren zur Herstellung von 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure
Es wurde gefunden, dass man 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure (V) erhält, wenn man ss-Cyclocitral (I) mit γ-Halogen-ss-methyl-crotonsäurentitril (II) in Gegenwart von Zink umsetzt, das gebildete b-Imido- lacton (III) in das isomere γ,#-ungesättigte Carbonsäureamid (IV) überführt und dieses verseift.
Der Reaktionsverlauf wird durch folgendes Formelschema wiedergegeben:
EMI1.1
Als γ-Halogen-ss-methyl-crotonsäurenitrile kommen vorzugsweise die Brom-, Jod- und Chlorverbindungen in Frage.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel unter den Bedingungen der Reformatskyschen Reaktion, indem man z. B. das lS-Cyclocitral in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan. Benzol, Toluol oder Gemischen dieser Lösungsmittel mit Diäthyläther, löst, das für die Umsetzung erforderliche Zink in einer der üblichen Formen, z. B. als Zinkstaub, Zinkwolle oder Zinkspäne, zugibt und dann das - gegebenenfalls in einem der oben erwähnten Lösungsmittel gelöste - alogen-/3-methyl-crotonsäurenitril zusetzt, wobei man die Umsetzung vorteilhafterweise bei etwas erhöhter Temperatur, etwa im Bereich von 4el10o, vornimmt. Die Umsetzung kann aber auch so durchgeführt werden, dass man dem Zink ein Gemisch der gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelösten Reaktionskomponenten allmählich zusetzt.
Es kann dabei zur Erzielung guter Ausbeuten zweckmässig sein, das y-Halogen-ss-methylcrotonsäurenitril im Überschuss, bezogen auf das ss-Cyclocitral, einzusetzen. Dafür kommen 1,2-1,5 Mole Halogen-Komponente pro Mol ss-Cyclocitral in Frage. Das Zink wird am besten im Überschuss oder einer der Bromkomponente entsprechenden Menge eingesetzt.
Das bei dieser Umsetzung gebildete Reaktionsprodukt kann nach den üblichen Methoden der Reformatsky-Synthese aufgearbeitet werden, z. B. durch eine Behandlung mit verdünnten Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure. Dabei enthält die saure wässrige Phase das Imidolacton als Salz gelöst, während ein in geringerer Ausbeute entstehendes Hydroxynitril leicht mit Äther extrahiert werden kann. Das Salz des Imidolactons kann nach üblichen Methoden isoliert werden, z. B. indem man die wässrige Lösung mit Natriumchlorid sättigt und das ausgesalzene Produkt mit einem Lösungsmittel, wie Ameisensäuremethyloder -äthylester, Essigsäuremethyl- oder -äthylester, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ausschüttelt. Aus dem Salz kann man das freie Imidolacton nach üblichen Verfahren, z.
B. durch eine Behandlung mit wässrigen Alkalien, wie Natronlauge, Kalilauge oder Lösungen von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, erhalten.
Das bei der Reformatsky-Reaktion anfallende Reaktionsgemisch kann jedoch auch durch eine Behandlung mit wässriger Ammoniumchloridlösung aufgearbeitet werden. In diesem Falle fällt das gebildete Imidolacton als eine praktisch äther- und wasserunlösliche, zinkhaltige Verbindung an.
Die Überführung des freien Imidolactons in das entsprechende Amid kann durch eine Wärmebehandlung erfolgen. Zweckmässigerweise erfolgt diese Wärmebehandlung im Temperaturbereich zwischen 50 und 2000, vorzugsweise um 130-1700, unter Ausschluss von Sauerstoff, z. B. im Hochvakuum oder in einer Inertgasatmosphäre. Das Amid kann auch durch Erhitzen des freien Imidolactons in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, erhalten werden.
Verwendet man für die Herstellung des Amids nicht das freie Imidolacton, sondern die bei der Aufarbeitung des bei der Reformatskyschen Umsetzung anfallenden Reaktionsgemisches mit wässrigem Ammoniumchlorid erhaltene zinkhaltige Verbindung oder das Säuresalz des Imidolactons, so kann man das Amid aus diesen Verbindungen auch durch Einwirkung von nucleophilen Agenzien erhalten, indem man diese Verbindungen z. B. einige Zeit mit alkoholischer Alkalilauge oder mit Alkoholat in abs. Alkohol bei Zimmertemperatur oder etwas erhöhter Temperatur behandelt.
Aus dem 2-trans-ss-Jonylidenacetamid kann man die entsprechende ungesättigte Säure durch übliche Verseifungsmethoden erhalten, z. B. durch mehrstündiges Kochen mit überschüssiger alkoholischer Kali- oder Natronlauge.
Zweckmässigerweise werden alle Umsetzungen unter Sauerstoffausschluss, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, vorgenommen.
Die erfindungsgemäss erhaltene 2-trans-ss4onyl- idenessigsäure ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Vitamin A, ss-Carotin und ss-Caroti- noiden.
Beispiel a) In einem Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Thermometer, Tropftrichter, Rührer und Einleitungsrohr für Stickstoff, erwärmt man das Gemisch aus 15,2 g lS-Cyclocitral und 20 ml abs. Tetrahydrofuran mit 11 g Zinkstaub (zweckmässig mit 2 % iger Salzsäure angeätzt, mit Wasser, Athanol, Aceton und schliesslich mit abs. Ather gewaschen und im Vakuum bei 1000 getrocknet) unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf etwa 70 und lässt dann das Gemisch von 22 g y-Brorn-l ?-methyl-crotonsäure- nitril und 20 ml abs. Tetrahydrofuran allmählich unter leichtem Erwärmen zutropfen, so dass der Kolbeninhalt lebhaft siedet.
Die Reaktionstemperatur beträgt 73-75 . Wenn alles zugetropft und die Reaktion abgeklungen ist, erhitzt man zur Vervollständigung der Umsetzung noch 15-20 Minuten zum Sieden. Danach wird der Kolbeninhalt auf etwa 07 abgekühlt und unter Rühren mit etwa 100 ml Äther versetzt. Nun lässt man unter Aussenkühlung 200 bis 250 ml n Salzsäure zufliessen, überführt den Kolbeninhalt in einen Scheidetrichter, setzt noch etwa 100 bis 150 ml Wasser hinzu, schüttelt gut durch, trennt die Phasen und schüttelt die Ätherphase (Anteil A) noch zweimal mit n Salzsäure aus. Die vereinigten wässrigen Phasen (Anteil B) werden bei 0 mit festem Natriumhydrogencarbonat bis zur schwachalkalischen Reaktion versetzt.
Man äthert das sich abscheidende ölige Reaktionsprodukt aus, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft den Äther unter vermindertem Druck. Man erhält etwa 19,5 g
6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl-(1')]
4-methyl-5,6-dihydro--2imino-1,2-pyran (83-84% d. Th.) als zähes gelbes Ö1.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt das für zwei konjugierte Doppelbindungen charakte ristische Maximum bei 223 m, 4 (± = 15 500). Das Infrarot-Absorptionsspektrum besitzt die für die =N-H-Gruppe charakteristische Absorption bei 3200 cm-l, die für die -C=N-Bindung charakteristische Absorption bei 1660 cm-1 und die für die dazu in Konjugation stehende -C=C-Bindung charakteristische Absorption bei 1615 cm-l.
Die über Natriumsulfat getrocknete Ätherphase (Anteil A) hinterlässt nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck etwa 6 g eines gelbbraunen öligen Rückstandes, der das 6-[21,6',6'-Tnmethyl-cyclohexen-( l')-yl-(l')l- 1 -hydroxy-3 -methyl-penten- (3)-säurenitril-(5) enthält. b) Man sättigt die nach Aufarbeitung des Reformatsky-Ansatzes nach dem Verfahren des Beispiels a) erhaltene salzsaure wässrige Phase (Anteil B) mit Natriumchlorid und schüttelt das ausfallende gelbe harzige Produkt mit Ameisensäuremethylester aus. Die so erhaltene Lösung wird mehrfach mit gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 22,5 g Hydrochlorid des
6-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohxen-(1')-yl-(1')]
4-methyl-5, 6-dihydro-2-imino- 1 ,2-pyrans als zähes, harziges, gelbbraunes Produkt. Ausbeute: 83,5% d. Th. c) I. In einem Vakuumsublimations-Apparat erhitzt man 4 g des gemäss b) erhaltenen Pyrans 4-5 Stunden bei 0,08 Torr auf 135-1400 (Ölbadtempe- ratur) und erhält etwa 3,8 g (= 95 % d. Th.) gelbliches 2-trans-13-Jonylidenacetamid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther in farblosen Kristallen vom Fp. 131 bis 132 anfällt.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt zwei Maxima bei 307 m (# = 13 000) und 250 m (E = 1 1 200).
Das Infrarot-Absorptionsspektrum zeigt die für die
EMI3.1
-Gruppe charakteristischen Absorptionen bei 3160, 3350 und 1615 cm-1, die für die -C=O-Bindung charakteristische Absorption bei 1660 cm-l, die für die dazu in Konjugation stehenden -C=C-Bendungen charakteristische Absorption bei 1493 cm-1 und die für die symmetrische substituierte HC=CH-trans-Äthylenbindung charakteristische Absorption bei 972 cm-1.
Analyse C16H23ON (Mol. Gew. 233,4) ber.: C 77,20 % H 9,94 % N 6,00 % gef.: C 77,34 % H 9,84% N 5,72%
II. 4,5 g des unter c) I. verwendeten Imidolactons werden in einem Rundkolben 20 Minuten bei 0,08 Torr auf 1600 erhitzt. Nach dem Erkalten erstarrt der Kolbeninhalt zu einer braunen kristallinen Masse, aus der man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther 3,8 g 2-trans-A-Jonylidenacetamid erhält (= 84,5 % d. Th.).
III. 4 g des unter c) I. verwendeten Imidolactons werden in 40 cms abs. Benzol unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss 20-25 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach dem Verdampfen des Benzols unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand sofort durch. Man erhält daraus nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ather und Petroläther etwa 3,4 g 2-trans-fl-C15-Amid (= 85 o d. Th.).
IV. Die Lösung von 5 g des nach der Verfahrensweise b) erhaltenen Imidolactonhydrochlorids in 15 ml abs. Äthanol wird bei 0 mit der Lösung von etwa 1 g metallischem Natrium in 30 ml abs.
Athanol vereinigt, worauf sofort ein Niederschlag von Natriumchlorid gebildet wird. Man belässt das Gemisch 5-12 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann den grössten Teil des Äthanols unter vermindertem Druck, versetzt den Rückstand mit Wasser und äthert mehrfach aus. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Ather und Petroläther erhält man etwa 2,8 g (= 65 % d. Th.) 2-trans-ss-Jonylidenacetamid. d) 5 g 2-trans-ss-Jonylidenacetamid löst man in 15 cm3 Äthanol, setzt die Lösung von 15 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser und 25 ml Äthanol hinzu und erhitzt das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20-25 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden.
Danach verdampft man den Alkohol zum grössten Teil unter vermindertem Druck, verdünnt den Rückstand mit Wasser, schüttelt einmal mit Äther aus und säuert die wässrige Phase bei 0 mit 10% der Phosphorsäure an. Die 2-trans-ss-C15-Säure fällt sofort in kristalliner Form an; man äthert den Niederschlag aus, trocknet die Lösung über Natriumsulfat, verdampft den Äther und erhält etwa 4,5 g (= 90% d. Th.) 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther bei 127-128 schmilzt.
Der Mischschmelzpunkt mit reiner 2-trans-p-Jonyl- idenessigsäure, die nach andern bekannten Verfahren erhalten wurde [z. B. nach C. D. Robeson und Mitarbeitern im Journal of the American Chemical Society , Bd. 77 (1955), 4111], zeigt keine Depression.
Process for the preparation of 2-trans-ss-ionylideneacetic acid
It has been found that 2-trans-ß-ionylideneacetic acid (V) is obtained if ß-cyclocitral (I) is reacted with γ-halo-ß-methyl-crotonic acid titrile (II) in the presence of zinc, the b- Imidolactone (III) is converted into the isomeric γ, # -unsaturated carboxamide (IV) and this is saponified.
The course of the reaction is shown by the following equation:
EMI1.1
The bromine, iodine and chlorine compounds are preferably suitable as γ-halo-β-methyl-crotononitriles.
The implementation usually takes place under the conditions of the Reformatsky reaction by z. B. the IS-cyclocitral in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane. Benzene, toluene or mixtures of these solvents with diethyl ether, dissolves, the zinc required for the reaction in one of the usual forms, e.g. B. as zinc dust, zinc wool or zinc shavings, and then the alogen- / 3-methyl-crotononitrile - optionally dissolved in one of the above-mentioned solvents - the reaction is advantageously carried out at a slightly elevated temperature, for example in the range of 4el10o . The reaction can, however, also be carried out in such a way that a mixture of the reaction components, optionally dissolved in a solvent, is gradually added to the zinc.
In order to achieve good yields, it can be useful to use the γ-halo-ß-methylcrotononitrile in excess, based on the ß-cyclocitral. 1.2-1.5 moles of halogen component per mole of β-cyclocitral are suitable for this. The zinc is best used in excess or in an amount corresponding to the bromine component.
The reaction product formed in this reaction can be worked up by the usual methods of Reformatsky synthesis, eg. B. by treatment with dilute acids, e.g. B. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or acetic acid. The acidic aqueous phase contains the imidolactone dissolved as a salt, while a hydroxynitrile which is produced in a lower yield can easily be extracted with ether. The salt of imidolactone can be isolated by customary methods, e.g. B. by saturating the aqueous solution with sodium chloride and shaking the salted-out product with a solvent such as methyl or ethyl formate, methyl or ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran or dioxane. The free imidolactone can be obtained from the salt by conventional methods, e.g.
B. by treatment with aqueous alkalis, such as sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution or solutions of potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
The reaction mixture obtained in the Reformatsky reaction can, however, also be worked up by treatment with aqueous ammonium chloride solution. In this case, the imidolactone formed is obtained as a zinc-containing compound that is practically insoluble in ether and water.
The conversion of the free imidolactone into the corresponding amide can take place by means of a heat treatment. This heat treatment is expediently carried out in the temperature range between 50 and 2000, preferably around 130-1700, with the exclusion of oxygen, e.g. B. in a high vacuum or in an inert gas atmosphere. The amide can also be obtained by heating the free imidolactone in an inert solvent such as benzene, toluene or xylene.
If you do not use the free imidolactone for the preparation of the amide, but rather the zinc-containing compound or the acid salt of imidolactone obtained in the work-up of the reaction mixture obtained in the Reformatsky reaction with aqueous ammonium chloride, the amide can also be obtained from these compounds by the action of nucleophilic agents obtained by making these compounds e.g. B. some time with alcoholic alkali or with alcoholate in abs. Alcohol treated at room temperature or slightly elevated temperature.
The corresponding unsaturated acid can be obtained from the 2-trans-ss-Jonylidenacetamid by conventional saponification methods, for. B. by boiling for several hours with excess alcoholic potash or sodium hydroxide solution.
Conveniently, all reactions are carried out with the exclusion of oxygen, e.g. B. in a nitrogen atmosphere.
The 2-trans-ss4onylidene acetic acid obtained according to the invention is an important intermediate product for the synthesis of vitamin A, ß-carotene and ß-carotenoids.
Example a) In a three-necked flask equipped with a reflux condenser, thermometer, dropping funnel, stirrer and inlet tube for nitrogen, the mixture of 15.2 g of IS-cyclocitral and 20 ml of abs. Tetrahydrofuran with 11 g of zinc dust (conveniently etched with 2% hydrochloric acid, washed with water, ethanol, acetone and finally with absolute ether and dried in vacuo at 1000) while stirring in a nitrogen atmosphere to about 70 and then leaves the mixture of 22 g y-brorn-l? -methyl-crotonic acid nitrile and 20 ml abs. Gradually add the tetrahydrofuran dropwise with slight warming so that the contents of the flask boil vigorously.
The reaction temperature is 73-75. When everything has been added dropwise and the reaction has subsided, the mixture is heated to boiling for 15-20 minutes to complete the reaction. The contents of the flask are then cooled to about 07 and about 100 ml of ether are added while stirring. Now, with external cooling, 200 to 250 ml of n hydrochloric acid are allowed to flow in, the contents of the flask are transferred to a separating funnel, about 100 to 150 ml of water are added, the phases are shaken well, and the ether phase (part A) is shaken twice more with n hydrochloric acid out. Solid sodium hydrogen carbonate is added to the combined aqueous phases (Part B) at 0 until a weakly alkaline reaction.
The oily reaction product which separates out is etherified, the ethereal solution is washed with water, dried over sodium sulphate and the ether is evaporated off under reduced pressure. About 19.5 g are obtained
6- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl- (1')]
4-methyl-5,6-dihydro-2imino-1,2-pyran (83-84% of theory) as a viscous yellow oil.
The ultraviolet absorption spectrum shows the characteristic maximum for two conjugated double bonds at 223 m.4 (± = 15,500). The infrared absorption spectrum has the absorption at 3200 cm-1 which is characteristic of the = NH group, the absorption at 1660 cm-1 which is characteristic of the -C = N bond and the C = C bond conjugated to it characteristic absorption at 1615 cm-l.
The ether phase (portion A), dried over sodium sulfate, leaves after evaporation of the solvent under reduced pressure about 6 g of a yellow-brown oily residue which contains the 6- [21,6 ', 6'-methyl-cyclohexen- (l') -yl- (1 ') 1- 1 -hydroxy-3-methyl-pentene- (3) -aciditrile- (5) contains. b) The hydrochloric acid aqueous phase (portion B) obtained after working up the Reformatsky approach by the process of example a) is saturated with sodium chloride and the yellow resinous product which precipitates is shaken out with methyl formate. The solution thus obtained is shaken several times with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent under reduced pressure, 22.5 g of des hydrochloride are obtained
6- [2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohxen- (1 ') - yl- (1')]
4-methyl-5, 6-dihydro-2-imino-1, 2-pyrans as a tough, resinous, yellow-brown product. Yield: 83.5% of theory Th. C) I. In a vacuum sublimation apparatus, 4 g of the pyran obtained according to b) are heated for 4-5 hours at 0.08 torr to 135-1400 (oil bath temperature) and about 3.8 g (= 95%) are obtained. d. Th.) yellowish 2-trans-13-Jonylidenacetamid, which is obtained after recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether in colorless crystals with melting points 131 to 132.
The ultraviolet absorption spectrum shows two maxima at 307 m (# = 13,000) and 250 m (E = 1 1 200).
The infrared absorption spectrum shows the for the
EMI3.1
-Group of characteristic absorptions at 3160, 3350 and 1615 cm-1, the absorption characteristic of the -C = O bond at 1660 cm-1, the absorption characteristic of the conjugated -C = C bonds at 1493 cm- 1 and the characteristic absorption at 972 cm-1 for the symmetrical substituted HC = CH-trans-ethylene bond.
Analysis C16H23ON (mol. Wt. 233.4) calc .: C 77.20% H 9.94% N 6.00% found: C 77.34% H 9.84% N 5.72%
II. 4.5 g of the imidolactone used under c) I. are heated to 1,600 at 0.08 torr for 20 minutes in a round bottom flask. After cooling, the contents of the flask solidify to a brown crystalline mass, from which 3.8 g of 2-trans-A-ionylidene acetamide are obtained by recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether (= 84.5% of theory).
III. 4 g of the imidolactone used under c) I. are abs in 40 cms. Benzene was heated at the reflux condenser for 20-25 hours under nitrogen and with exclusion of moisture. After evaporation of the benzene under reduced pressure, the residue immediately crystallizes through. After recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether, about 3.4 g of 2-trans-fl-C15-amide (= 85% of theory) are obtained.
IV. The solution of 5 g of the imidolactone hydrochloride obtained by procedure b) in 15 ml of abs. Ethanol is at 0 with the solution of about 1 g of metallic sodium in 30 ml of abs.
Ethanol combined, whereupon a precipitate of sodium chloride is formed immediately. The mixture is left at room temperature for 5-12 hours, most of the ethanol is then evaporated off under reduced pressure, the residue is treated with water and etherified several times. The ethereal solution is dried over sodium sulfate. After evaporation of the ether under reduced pressure and recrystallization of the residue from a mixture of ether and petroleum ether, about 2.8 g (= 65% of theory) of 2-trans-ss-ionylidene acetamide are obtained. d) 5 g of 2-trans-ss-ionylidene acetamide are dissolved in 15 cm3 of ethanol, the solution of 15 g of potassium hydroxide in 10 ml of water and 25 ml of ethanol is added and the mixture is heated to boiling in a nitrogen atmosphere for 20-25 hours on a reflux condenser.
The alcohol is then evaporated for the most part under reduced pressure, the residue is diluted with water, extracted once with ether and the aqueous phase is acidified at 0 with 10% of the phosphoric acid. The 2-trans-ss-C15 acid is obtained immediately in crystalline form; the precipitate is etherified, the solution is dried over sodium sulfate, the ether is evaporated and about 4.5 g (= 90% of theory) of 2-trans-ss-ionylideneacetic acid are obtained, which after recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether melts at 127-128.
The mixed melting point with pure 2-trans-p-ionylidene acetic acid, which was obtained by other known methods [e.g. B. after C. D. Robeson and coworkers in the Journal of the American Chemical Society, Vol. 77 (1955), 4111], shows no depression.