CH382157A - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung insbesondere von 1-Dehydro- 6a-fluor-16a-oxyhydrocortison (6a-Fluor-llss,lda,17a, 21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion), 1-Dehydro-6a, 9a-difluor-16a-oxyhydrocortison (6a, 9a-Difluor-1 1ss, 16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion) sowie den 11-Keto-Analogen.
Die nach dem erfindungsgemässen neuen Verfahren erhaltenen Verbindungen weisen folgende Formel 1 auf: -
EMI0001.0012
in welcher Y Wasserstoff oder Fluor, und X ein Carbonylrest (>C = O) oder ein ss-Oxymethylenrest
EMI0001.0015
ist.
Die neuen Verbindungen sind hochaktive Neben nierenrindenhormone mit stärkerer glucocorticoider und entzündungswidriger Aktivität als Hydrocortison oder Cortison. Ausserdem weisen diese Verbindungen diuretische Wirksamkeit sowie Salzverlust verur sachende Eigenschaften auf, durch welche sie ins- besondere für die Behandlung von chronischen congestiven Herzleiden, Leberzirrhose, Nieren- und Nebennieren (adrenogenitale)-syndromen sowie von Eklampsia und Präeklampsia geeignet sind.
Die Verbindungen können oral, parenteral oder lokal angewendet werden. Sie können dem Körper in üblichen Dosierungsformen wie Pillen, Tabletten und Kapseln für orale Anwendung oder üblichen flüssigen Formen, wie sie bei natürlichen und synthetischen Corticosteroidhormonen für Injektionszwecke ver wendet werden, verabreicht werden. Für örtliche An wendungen können sie in Form von Salben, Cremen, Lotionen und dergleichen mit oder ohne Zusatz von Antibiotika, Germiciden und dergleichen verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Stereoide der Formel I ist dadurch gekenn zeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI0001.0028
worin R Wasserstoff oder der Acylrest einer Carbon- säure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,
der fermen- tativen Hydroxylierung in einem Nährmedium durch eine Species von Actinomyces aus der Gruppe Strepto- myces roseochromogenus und Streptomyces Sp. unter worfen und das erhaltene Produkt abgetrennt wird.
Die Veresterung der derart erhaltenen 16-Hydroxy- verbindungen führt zu den 16,21-Diestern. Die ent sprechenden 11-Ketoanalogen dieser 16-Hydroxy- verbindungen können durch Oxydation der 11-Hy- droxygruppe mit einem Oxydationsmittel wie z. B. Chromsäure erhalten werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Ver fahren sind z. B. 1-Dehydro-6a-fluor-hydrocortison und 1-Dehydro-6a,9a-difiuor-hydrocortison, welche wie in den nachstehenden Präparationen beschrieben, hergestellt werden können.
Beim erfindungsgemässen Verfahren können die Arbeitsbedingungen und Methoden verwendet werden, wie sie dem Fachmann bereits bekannt sind, z. B. aus US-Patent Nr. 2 602 769, wobei jedoch als Mikro organismus ein Organismus der Gattung Streptomyces eingesetzt wird.
Unter den für die Fermentationsstufe der vorliegenden Erfindung geeigneten Arten befinden sich Streptomyces roseochromogenus (Waksman Col- lection No. 3689), Streptomyces sp. (A.T.C.C. 11009) und Streptomyces roseochromogenus (A.T.C.C. 3347).
Die gewählte Art an Actinomyceten kann auf einem Medium gezüchtet werden, welches in ge eigneten Mengen assimilierbaren, keinem Steroid ent stammenden Kohlenstoff, z. B. Kohlenhydrate wie Dextrose, assimilierbaren Stickstoff, z. B. lösliche oder unlösliche Proteine, Peptone oder Aminosäuren, und mineralische Bestandteile, z. B. Natrium- oder Am moniumphosphat und Magnesiumsulfat enthält.
Das Medium weist vorteilhafterweise vor der Inoculierung ein pH zwischen etwa 6,5 und 7,8 auf, doch kann auch ein höheres oder tieferes pH ver wendet werden. Für das Wachstum der Actinomyceten wird ein pH zwischen etwa 6,8 und 7,4 und ein Temperaturbereich von etwa 20 bis 35 C, insbesondere 20 bis 32 C bevorzugt.
Die Wachstumsperiode, welche erforderlich ist, bevor das zu fermentierende Steroid den Actinomyce- ten ausgesetzt wird, scheint nicht kritisch zu sein; so kann das Steroid beispielsweise entweder vor der Sterilisation des Mediums, zur Zeit der Inoculierung des Mediums oder später, z. B. 24 bis 48 Stunden später zugesetzt werden. Der Zusatz des zu fermentie renden Steroidsubstrates kann in jeder geeigneten Art erfolgen, wie z. B. durch Dispersion des Steroid- substrates, entweder allein mit einem Dispergiermittel oder in Lösung in einem organischen Lösungsmittel.
Es können ebenso submerse wie Oberflächen-Kulturen verwendet werden, doch wird submerse Kultur bevor zugt.
Die Temperatur während der Fermentations- periode des Stereoides kann dieselbe sein wie die jenige, welche für das Wachstum des Organismus als günstig befunden wurde. Sie braucht nur innerhalb des Bereiches gehalten zu werden, welcher das Leben, das aktive Wachstum oder die Enzymaktivität der Streptomyceten aufrechterhält. Die für die Fermentation des Steroids erforderliche Zeit variiert etwas je nach dem Verfahren. Wird das Steroid dem Mikroorganismus nach wesentlichem Wachstum des Pilzes, z.
B. nach 16-24 Stunden bei optimaler Temperatur zugesetzt, so beginnt die Konversion des Steroidsubstrates sofort und ist in 2-10 Tagen im wesentlichen beendet, wobei 5 Tage im allgemeinen genügen.
Nach Beendigung der Steroidfermentation wird das erhaltene, umgewandelte Steroid aus dem Reak tionsgemisch durch Extraktion dieses Fermentations- reaktionsgemisches inkl. der Gärflüssigkeit und dem Mycel mit einem organischen Lösungsmittel für Steroide, z. B. Methylisopropylketon, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Trichloräthylen, Äther, Amyclacetat, Benzol und der gleichen gewonnen.
Die Gärflüssigkeit und das Mycel können voneinander getrennt und anschliessend ge trennt mit den geeigneten Lösungsmitteln extrahiert werden. Diese Extrakte können sodann vereint werden, entweder vor oder nach dem Waschen mit einer alkalischen Lösung, wie z.B. Natriumbikarbonat, ge trocknet werden, beispielsweise über wasserfreiem Natriumsulfat, und das erhaltene, umgewandelte Steroid kann durch Umkristallisation aus organischen Lösungsmitteln, Verreiben oder Chromatographie ge reinigt werden, um die gebildeten Steroide von den übrigen Umwandlungsprodukten zu isolieren.
Die Umwandlung von 1-Dehydro-ba-fluorhydro- cortison und 1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortison nach dem oben beschriebenen Fermentationsverfahren ergibt 6a-Fluor-llss,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregna- dien-3,20-dion resp. 6a,9a-Difluor-llss,16a,17a,21- tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Die derart erhaltenen 16-Hydroxyverbindungen können zu den entsprechenden 16,21-Diestern ver- estert werden. Diese Reaktion kann unter den üblichen Veresterungsbedingungen durchgeführt werden, z. B.
durch Umsetzung der Oxyverbindung mit dem Säure halogenid der gewählten Säure, wie beispielsweise dem Säurechlorid oder -bromid oder dem Anhydrid einer Carbonsäure oder durch Umsetzung mit der ge wählten Säure in Gegenwart eines Veresterungs- katalysators oder durch Umesterung mit einem Ester. Reaktionen, welche die labile llss-Oxygruppe oder 6-Fluorgruppe anzugreifen vermögen, sollten ver mieden werden. Derart erhaltene Verbindungen sind z.
B. die 16,21-Diacyloxyverbindungen, mit dem Acyl- rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, z. B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Trimethyl- essig-, 2-Methylbutter-, 3-Äthylbutter-, Capron-, Önanth-, Capryl-, a-Äthylisovalerian-, Bernsteinsäure, einer cyclischen Säure, wie z.
B. Cyclopropyliden- essig-, Cyclopentylameisen-, Cyclopentylessig-, ss Cyclohexylpropion-, Cyclohexylameisen-, Cyclohexyl- essigsäure, einer Aryl- oder Alkarylsäure, z.
B. Benzoe-, 2-, 3- oder 4-Methylbenzoe, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Dimethylbenzoe. Äthylbenzoe-, 2,4,6-Tri- methylbenzoe-, 2,4,6-Triäthylbenzoe-, a-Naphthoe- säure, 3-Methyl-a-naphthoesäure, einer Aralkylsäure, wie z.
B. Phenylessig-, Phenylpropion-, Diphenyl- essig-, Triphenylessigsäure, einer ungesättigten Säure, wie Acryl-, Malein-, Vinylessig-, Propiol-, Undecylen- säure usw.
Derart erhaltene Ester sind beispielsweise die 16,21-Diacylate wie 6a-Fluor-llss,16a,17a,21- tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat, 6a, 9a-Difluor- l lss,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion-16,21-diacetat und dergleichen.
Geeignete Mittel zur Oxydation der llss-Oxy- gruppe sind z. B. Chromsäure, Kaliumbichromat, Halogenamide und dergleichen. Die Oxydation kann auf zahlreiche Arten ausgeführt werden, beispielsweise durch Oxydation des llss-Oxysteroids in Essigsäure- Wasser-Lösung mit Chromtrioxyd unter Verwendung molarer Mengen oder eines geringen Überschusses, oder durch Oxydation mit einem Halogenamid oder lmid einer Säure,
wie z.B. N-Bromacetamid, N-Chlor- succinimid oder N-Brom-succinimid in Pyridin, Dioxan oder anderen geeigneten Lösungsmitteln.
Präparation <I>1</I> Einer Lösung von 5 g des 3-Äthylenketals des 3,11-Diketo-4,17(20)- [cis ]-pregnadien-21-carb onsäure - methylesters, hergestellt nach dem US-Patent Nr. 2 707 184 beschriebenen Verfahren, in 100 ml Chloro form, wurde eine gekühlte Lösung von 1,9 g Per benzoesäure, aufgelöst in 31,5 ml Chloroform zu gesetzt. Die Lösung wurde während 24 Stunden auf etwa 4'C und während weiterer 72 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten.
Dann wurde die Lösung mit einer 5 ,%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die Chloro- formschicht wurde abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, um einen festen Rück stand von 5,3 g zu ergeben.
Die Kristallisation dieses Feststoffes aus Methanol ergab 2,24 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 195 C, und nach zwei weitern Kristallisationen aus Methanol erhielt man das reine 3-Äthylen-ketal des 3,11-Diketo-5a,6a- oxydo - 17(20) - [cis] - pregnen-21-carbonsäuremethyl- esters, mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 209 C; [a]D+37" (CHC13).
Präparation <I>2</I> Einer Lösung von 1,73 g 3-Äthylen-ketal des 3,11 Diketo-5a,6ss-Oxydo-17(20)-[cis]-pregnen-21-carbon- säuremethylesters in 16 ml Methylenchlorid wurden 6 ml 48 0/10ige Fluorwasserstoffsäure zugesetzt. Dieses heterogene Gemisch wurde während zwei Stunden gerührt, mit 300 ml 5 %iger Natriumbicarbonatlösung leicht basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft, um 1,62 g rohen Fest stoff zu ergeben.
Die Reinigung durch Chromato- graphie ergab zwei Fraktionen: (A) 481 mg eluiert mit Methylenchlorid plus<B>50/.</B> Aceton, und (B) 921 mg eluiert mit Methylenchlorid plus 10 und 201/1. Aceton.
Die Kristallisation der Fraktion A aus Aceton- Skellysolve B-Hexanen ergab 390 mg 3,11-Diketo- 5a- oxy- 6ss-fluor-17(20)- allopregnen-21-carbonsäure- methylester mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 260 C. Die analysenreine Probe schmolz bei 260 bis 263 C.
Aus dieser Verbindung wurde in üblicher Weise das 3-Äthylenketal hergestellt, das einen Schmelzpunkt von 170 bis 173 C besass.
Präparation <I>3</I> Einer Lösung von 1,96 g 3,11-Diketo-5a-oxy-6ss fluor-17(20)-allopregnen-21-carbonsäuremethylester-3- äthylenketal in 850 ml wasserfreiem Äther wurden 3,7 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Das Gemisch wurde während einer Stunde gerührt und anschliessend wurden langsam 200 ml Wasser beigefügt, wobei sich die Ätherschicht abtrennte. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden der Ätherschicht zugesetzt.
Die vereinte Äther-Äthyl- acetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne ver dampft. Der rohe Feststoffrückstand wurde aus Aceton- Skellysolve B-Hexanen kristallisiert und ergab 1,30 g 5a-11ss,21-Trioxy-6ss-fluor-17(20)-allopregnen-3-on-3- äthylenketal mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 205 C. Zusätzliche 226 mg wurden aus der Mutter lauge erhalten und wiesen einen Schmelzpunkt von 175 bis 185 C auf.
In an sich bekannter Weise wurde aus obiger Ver bindung das 21-Acetat hergestellt, das einen Schmelz punkt von 149 bis 153 C aufwies.
Präparation <I>4</I> Einer Lösung von 0,77 g 5a,11ss-Dioxy-6ss-fluor-21- acetoxy-17(20)-allopregnen-3-on-3-äthylen-ketal in 35 ml tertiärem Butylalkohol wurden 1 ml Pyridin, 1,9 ml einer molaren Lösung von N-Methylmorpholin- oxydperoxyd in tertiärem Butylalkohol und 13,1 mg Osmiumtetroxyd (9,1 ml Lösung in tert.-Butanol, welche 1,44 mg Osmiumtetroxyd pro ml enthält) zu gesetzt.
Die Lösung wurde während 21/2 Stunden um gerührt unter Beifügung von 15 ml 5%igem Natrium- hydrosulfit. Nach zusätzlichem zehnminütigem Rühren wurde der Lösung 0,7 g fein gemahlenes synthetisches Magnesiumsilicat zugesetzt, während 20 Minuten ge mischt und nach dieser Zeit abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von weniger als 50 C zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne ver dampft.
Dieser Rückstand wurde aus Aceton Skellysolve B-Hexanen kristallisiert und ergab 0,47 g 5a, l Iss,17a- Trioxy-6ss-fluor- 21-acetoxy- allopregnan- 3,20 - dion- 3-äthylenketal mit einem Schmelzpunkt von 220 bis 228 C.
Hydrolyse dieses Produktes ergab 5a,11ss,17a-Tri- oxy-6ss-fluor-21-acetoxy-allopregnan-3,20-dion mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 240 C. Präparation <I>5</I> Eine Lösung von 100 mg 5a,llss,17a-Trioxy-6ss- fluor-21-acetoxyallopregnan-3,20-dion in 4,9 ml Essig säure und 0,1 ml Wasser wurde während einer Stunde am Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wurde über Florisil (syn thetisches Magnesiumsilikat) chromatographiert und ergab mit Methylenchlorid plus 101>,ö Aceton eluiert eine Fraktion von 77 mg. Die Kristallisation aus Aceton-Skellysolve B-Hexanen ergab daraus 38 mg 6f-Fluor- I IP,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20- dion (6ss-Fluorhydrocortisonacetat) mit einem Schmelz punkt von 210 bis 218 C.
Infrarot- und Ultraviolett- Daten stimmten mit der Struktur überein.
Präparation <I>6</I> Isomerisierung von 6ss- zu 6a-Fluorhydrocortison- acetat.
Eine Lösung von<B>0,132</B> g 6ss-Fluorhydrocortison- acetat in 12 ml Chloroform und 0,1 ml absolutem Alkohol wurde in einem Eis-Kochsalz-Bad auf minus I0 C abgekühlt. Ein Strom von wasserfreier Salzsäure wurde während 2% Stunden langsam in die Lösung eingeleitet; während dieser Zeit wurde eine Temperatur von zwischen -5 und -15 C aufrechterhalten. Die Lösung wurde dann mit 25 ml Chloroform verdünnt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net und unter vermindertem Druck bei 60 C zur Trockne eingedampft.
Das Kristallisieren des Rück standes aus Aceton-Skellysolve B-Hexanen ergab 42 mg 6a-Fluorhydrocortisonacetat mit einem Schmelz punkt von 203 bis 210 C.
Durch alkalische Hydrolyse erhält man daraus 6a-Fluorhydrocortison vom F. 192 bis<B>201'C;</B> [a]D: -I-127 (Chloroform).
Präparation <I>7</I> Fünf 100-ml-Portionen eines Mediums, welches 1 ö Glucose, 2 /o Maisquellwasser (60 ,ö Feststoffe) und Leitungswasser enthält, wurden in 250 ml Erlen meyer-Kolben auf ein pH von 4,9 eingestellt. Dieses Medium wurde während 45 Minuten unter einem Druck von 1,05 kg/cm2 sterilisiert und mit einer 1- bis 2-tägigen Kultur von Septomyxa affinis, A.T.C.C. 6737 geimpft.
Die Erlenmeyer-Kolben wurden sodann während 3 Tagen bei Zimmertemperatur (26-28'C) geschüttelt. Nach dieser Zeit wurde dieses 500-ml- Volumen als Inoculum für 10 Liter desselben Glucose- Maisquellwassermediums verwendet, welches ausser dem 10 ml eines Schaumverhütungsmittels (ein Gemisch von Specköl und Octadecanol) enthielt. Das Fer- mentiergefäss wurde in ein Wasserbad gestellt, auf 28 C gebracht und der Inhalt gerührt (300 Um drehungen pro Minute) und belüftet (0,3 Liter Luft auf 5 Liter Gärflüssigkeit).
Nach einer Inkubationszeit von 24 Stunden, nachdem ein gutes Wachstum erzielt worden war, wurden 5 g 6a-Fluorhydrocortisonacetat und 0,5 3-Ketobisnor-4-cholen-22-al, die in 25 ml Dimethylformamid gelöst waren, zugesetzt und die Inkubation bei der gleichen Temperatur (28 C) fort gesetzt und während weiteren 72 Stunden belüftet (End-pH 8,3). Das Mycel wurde sodann abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Das Waschwasser wurde mit dem Filtrat vereint und das Ganze mit drei 2-Liter- Portionen eines Gemisches von Methylenchlorid- Äthylacetat (3:1) extrahiert. Das Verdunsten des Lösungsmittels ergab 5,25 g eines rohen Feststoffes, welcher zweimal mit 4 ml Methylenchlorid verrieben wurde und 2,4 g 1-Dehydro-6a-fluorhydrocortison vom Schmelzpunkt 198 bis 203 C ergab. Die Analysen probe schmolz, aus Aceton umkristallisiert, bei 202 bis 204 C; [a]D: -E-73 (Dioxan).
Acetylierung dieser Verbindung mit Essigsäure anhydrid ergibt 1-Dehydro-6a-flluorhydrocortison- acetat vom Schmelzpunkt 238 bis 242 C; [a]D: -E- <B>102'C</B> (Aceton).
Präparation <I>8</I> Einer Lösung von 1,05 g 1-Dehydro-6a-fluor- hydrocortisonacetat in 10 ml Pyridin wurden 0,517 g N-Bromacetamid zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre während 15 Minuten stehengelassen und anschliessend auf 5 C gekühlt. Unter Rühren wurde sodann Schwefeldioxyd über die Oberfläche geleitet, bis die Lösung keinen Farb- umschlag mit einem angesäuerten Kaliumiodid-Stärke- papier mehr ergab.
Die Temperatur des Reaktions gemisches wurde während der Schwefeldioxydbehand- lung nicht über 20 C ansteigen gelassen. Das Gemisch wurde sodann in 100 ml Eiswasser gegossen, worauf die Ausfällung von 977 mg 6a-Fluor-17a-oxy-21- acetoxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelz punkt 186 bis 196 C (Zers.) erfolgte. Die Analysen probe schmolz bei 213 bis 216 C (Zers.); [a]D: -E- 34 C (Aceton).
Präparation <I>9</I> Zu einer Lösung von 1,27 g 6a-Fluor-17a-oxy-21- acetoxy-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion in 19,5 ml Methylenchlorid wurden 38 ml tert. Butylalkohol, eine Lösung von 3 ml 72 ,öige Perchlorsäure in 22,5 ml Wasser und eine Lösung von 0,55g N-Bromacetat- amid in 9,6 ml tert. Butylalkohol zugesetzt.
Nach 15 Minuten langem Rühren wurde eine Lösung von 0,55 g Natriumsulfit und 30 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck bei<B>60'C</B> eingeengt bis zum Beginn der Ausfällung. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wurden 100 ml Wasser unter Rühren zugesetzt. Das kristalline Produkt wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 1,59 g praktisch reines 6a-Fluor-9a-brom-llss, 17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 188 bis 191 C (Zers.).
Präparation <I>10</I> Ein Gemisch von 1,749 g 6a-Fluor-9a-brom-llss, 17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-De- hydro-6a-fluor-9a-bromhydrocortison-acetat), 1,749 g Kaliumacetat und 50 ml Aceton wurde während 18 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf etwa die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt, gekühlt und in 300 ml Wasser gegossen.
Man erhielt 1,303 g 6a-Fluor-9ss,llss-oxydo-17a-oxy-21-acetoxy-1,4-preg- nadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 234 bis 238'C (Zers.). Eine Analysenprobe schmolz nach Um kristallisation aus Aceton bei 257 bis 260 C; [a]D: +70"C (Aceton).
Präparation <I>11</I> Zu 5,2 g flüssigem Fluorwasserstoff, der in einem Trockeneisbad gekühlt worden war, wurde portionen- weise eine Aufschlämmung von 2,276 g 6a-Fluor-9ss, llss-oxydo-17a-oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-3,20- dion in 9 g Tetrahydrofuran (über NaOH destilliert) und 28 ml Methylenchlorid, das ebenfalls im Trocken eisbad gekühlt worden war, zugesetzt. Das Steroid löste sich vollständig auf.
Nach 17-stündigem Stehen bei 0 bis 5''C wurde das Reaktionsgemisch langsam und unter Rühren in ein Gemisch von 500 ml Wasser und 25 g Natriumbicarbonat gegossen. Das Gemisch wurde einige Minuten weitergerührt und das Produkt sodann mit drei 100-ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridlösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und über synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die mit 15 ml Skellysolve-B-Hexanen mit 20 ,ö Aceton eluierte Fraktion wurde aus Äthylacetat-Skellysolve B-Hexa- nen umkristallisiert und ergab 1,342 g 1-Dehydro-6a, 9(t-difluorhydrocortisonacetat vom Schmelzpunkt 238 bis 242 C.
Eine Analysenprobe schmolz bei 239 bis 242 C; [a]D: +91 C (Aceton).
Hydrolyse dieser Verbindung mit Kaliumbicarbo- natlösung ergab 6a,9a-Difluor-llss,17a,21-trioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a,9a-difluorhydro- cortison) vom Schmelzpunkt 232 bis 242 C (Zers.). Eine Analysenprobe schmolz bei 250 bis 257 C (Zers.). [a]D : -f- 84'C (Aceton).
<I>Beispiel</I> 6a-Fluor- l1ss,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion.
100 ml 2 ,ö Maisquellwasser mit 60 ,ö Feststoffen wurden mit Natronlauge auf ein pH von 6,8 bis 7,4 gebracht und während 30 Minuten bei einem Druck von 1,05 kg/cm= sterilisiert. Diesem Gemisch wurde eine auf ähnliche Art sterilisierte Lösung von 2 g Cerelose (technische Qualität der Textrose) in 4 ml Wasser zugesetzt.
Das sterile Medium wurde mit einer Suspension von Sporen und Mycelium von Streptomyces roseochromogenus (Waksman Sammlung No. 3689) geimpft und auf einer rotierenden Schüttel vorrichtung während 24 Stunden bewegt, während welcher Zeit ein gutes Wachstum der Organismen stattfand. Dieser 24-stündigen Kultur wurden 20 mg 6a-Fluor-11ss,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion (1-Dehydro-6a-fluorhydrocortison) in 0,2 ml Form- amid zugesetzt.
Die Inkubation des Steroids wurde unter stetiger Bewegung während 5 Tagen fortgesetzt, worauf das pH einen Wert von 8,6 aufwies. Das Gärmedium wurde sodann durch Zentrifugieren in Mycel und Gärflüssigkeit getrennt. Das Mycelium wurde zunächst mit zwei Portionen ä 25 ml Aceton und anschliessend viermal mit je 25 ml Methyliso- propylketon extrahiert. Die Gärflüssigkeit wurde vier real mit je 25 ml Methylisopropylketon extrahiert.
Alle Extrakte wurden vereint, mit 2%iger, wässriger Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand, der bei der papierchromatographischen Analyse die Gegenwart von 6a-Fluor-llss,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien- 3,20-dion ergab, wurde durch Chromatographie über synthetischem Magnesiumsilikat (Florisil) und Kri stallisation aus Aceton gereinigt und ergab 6a-Fluor- 1 lss,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Ersetzt man im obigen Beispiel das Ausgangs material durch 1-Dehydro-6a,9a-difluorhydrocortison, so erhält man 6a,9a-Difluor-1 lss,16a,17a,21-tetraoxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion.
Die Verbindung kann wie folgt in das 6a-Fluor- 1 lss,16a,17a,21-tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16, 21-diacetat überführt werden.
Eine Lösung von 1,2 g 6a-Fluor-llss,16a,17a,21- tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 20 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid wurde bei Raum temperatur (etwa 25 C) während 18 Stunden stehen gelassen und anschliessend in 200 ml Eiswasser ge gossen. Die entstandene Mischung wurde mit Me- thylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit ver dünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbikarbonat- lösung und Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen der Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Chromatographieren über synthetischem Ma gnesiumsilikat (Florisil) und Kristallisation aus Aceton gereinigt. Man erhielt 6a-Fluor-l1ss,16a,17a,21-tetra- oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat.
Die Oxydation zum 6a-Fluor-16a,17a,21-trioxy- 1,4-pregnadien-3,11,20-trion-16,20-diacetat kann auf folgendem Weg vorgenommen werden: Einer Lösung von 0,5 g 6a-Fluor-llss,16a,17a,21- tetraoxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-16,21-diacetat in 20 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 0,15 g Chrom- trioxyd in 0,5 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und während 4 Stunden bei Raumtemperatur (etwa 25 C) gehalten. Anschliessend wurde der Über schuss an Oxydationsmittel durch Zusatz von 0,5 ml Methanol zerstört, das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Der Extrakt wurde mit verdünntem Natriumbikarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert und ergab 6a-Fluor-16a,17a,21- trioxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-16,21-diacetat.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI0006.0001 worin Y Wasserstoff oder Fluor und X der Carbonyl- oder der ss-Oxymethylenrest ist, dadurch gekenn zeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI0006.0005 worin R Wasserstoff oder der Acylrest einer Carbon- säure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist,der fermen- tativen Hydroxylierung in einem Nährmedium durch eine Species von Aetinomyces aus der Gruppe Strepto- myces roseochromogenus und Streptomyces Sp. unter worfen und das erhaltene Produkt abgetrennt wird. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial 6a-Fluor- llss,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und das Endprodukt 6a-Fluor-l1ss,16a,17a,21-tetraoxy-1,4- pregnadien-3,20-dion ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das Ausgangsmaterial 6a,9a-Di- fluor-l1ss,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und das Endprodukt 6a,9a-Difluor-11j3,16a,17a,21-tetra- oxy-1,4-pregnadien-3,20-dion ist. 3.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die erhaltenen Produkte mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid, welches von einer Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ab geleitet ist, zum 16,21-Diacylat acyliert werden. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die erhaltenen Steroide der Formel EMI0006.0034 in welcher Y Wasserstoff oder Fluor ist, zum 11-Keto- steroid der Formel EMI0006.0037 oxydiert werden.
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