CH382180A

CH382180A - Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Quartärsalze des Normorphins und seiner acylierten Derivate

Info

Publication number: CH382180A
Application number: CH7878759A
Authority: CH
Inventors: Zeile Karl Dr Prof; Kurt Dr Freter
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1958-10-30
Filing date: 1959-09-29
Publication date: 1964-09-30

Description


  Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller     Quartärsalze    des     Normorphins     und seiner     acylierten    Derivate    Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstel  lung neuer therapeutisch wertvoller     Quartärsalze    des       Normorphins    bzw. seiner durch     niedere        Acylreste    an  den beiden Sauerstoffatomen substituierten Derivate.  



  Es ist bereits bekannt, dass     N-Allylnormorphin     gegenüber Morphin antagonistisch wirkt, während  es für     sich    allein     analgetisch    wirksam ist. Seine Ver  wendung wird indessen durch die zahlreichen Neben  wirkungen, wie Unruhe, Übelkeit, Halluzinationen  usw. stark beeinträchtigt.  



  Es wurde gefunden; dass die Verbindungen der  Formel  
EMI0001.0011     
    in der R Wasserstoff oder einen niederen     Acylrest,     X Chlor, Brom oder Jod und     R1    und     R2    den     Allyl-,          Propyl-    und     Propargylrest    bedeuten,     durch    Um  setzung von     Normorphin    oder     N-R1-    oder     N-R2          Normorphin    oder deren am Sauerstoff     acylierten    Deri  vaten mit     Propyl-,

          Allyl-    oder     Propargylhalogeniden     hergestellt werden können. Diese Verbindungen be  sitzen eine wesentlich stärkere     antagonistische        Wirk-          samkeit    gegenüber Morphin als     N-Allyhnorphin,     während Nebenwirkungen bisher nicht     beobachtet     werden konnten. Die zentrale Wirkung dieser     Quar-          tärsalze    ist bei. bemerkenswert und konnte in keiner    Weise vorhergesehen werden, da     Quartärsalze    eine  solche Wirksamkeit sonst nicht aufweisen.  



  Die Herstellung der     Quartärsalze    erfolgt, indem  man     Normorphin        bzw.        N-R,oder        N-R,-        Narmor-          phin    oder deren am     Sauerstoff        acylierte    Derivate  mit     Propyl-,        Allyl-    oder     Propargylhalogeniden,    ent  weder in An- oder Abwesenheit eines     Lösungsmittels     bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur,

    im letzteren Falle     zweckmässigerweise    bei der     Siede-          temperatur    des Reaktionsgemisches,     umsetzt.    Es ist  stets .ein     überschuss    des     Halogenids        vorteilhaft,    der       bei    Abwesenheit eines Lösungsmittels zweckmässiger  weise die 10- bis 15fache Gewichtsmenge der einge  setzten Base beträgt. Die     Ausbeuten    betragen 60  bis     8011/o    der Theorie an     gereinigtem    Produkt.  



       Sind    die Reste     R1    und     R,    in der     Formel    ver  schieden, so führt die Abänderung der     Reihenfolge     der Einführung des Restes     R1    oder     R2    zu     stereo-          isomere.n        Formen.    So erhält man beispielsweise     aus          N-Propargylnormorphin    mit     Allylbromid    und aus       N-Allylnormorphin    mit     Propargylbromid        Quartär-          salze,

      die sich in ihrem     Schmelzpunkt    und der spezi  fischen Drehung nicht unterscheiden. Das     Gemisch     dieser beiden Salze zeigt auch     keine        Schmelzpunkt-          depression.    Die beiden Verbindungen unterscheiden  sich indessen in ihrem     Infrarotspektrum    in verschie  denen charakteristischen Banden.  



  Vergleicht man die     analgetische    Wirkung von  Gemischen von Morphin und     N-Allylnarmorphin     einerseits und Morphin und     N-Diallyl-normo.rphi-          niumbromid    ,anderseits, .so findet man,     dass    die       analgetische.    Wirksamkeit des Morphins durch       N-Allylnormorphin    nur teilweise     unterdrückt    wird,  während sie durch einen Zusatz des erfindungsgemäss  hergestellten     N-Diallyl-normorphiniuwbromidis    voll-      ständig verschwindet, wie die     nachstehende        Tabelle     zeigt.

   Das Substanzgemisch wurde subkutan     injiziert,     die     Anal:gesie        wunde    an Mäusen nach der Methode    von     Haffner    bestimmt und der prozentuale Anteil  der verwendeten Mäuse festgestellt, bei denen eine       Analgesie    nachweisbar war.

    
EMI0002.0008     
  
    Subkutan <SEP> injiziertes <SEP> Substanzgemisch <SEP> prozentualer <SEP> Anteil
<tb>  der <SEP> analges. <SEP> Mäuse
<tb>  2,5 <SEP> mg/kg <SEP> Morphin <SEP> + <SEP> 2,5 <SEP> mg/kg <SEP> N <SEP> Allylnormorphin <SEP> <B>00/0</B>
<tb>  5 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 5 <SEP>   <SEP>   <SEP> 20 <SEP> %
<tb>  10 <SEP> > > <SEP> + <SEP> 10 <SEP>   <SEP>   <SEP> <B>10,1/0</B>
<tb>  15 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 15 <SEP>   <SEP>   <SEP> 100/0
<tb>  20 <SEP> @ > <SEP> + <SEP> 20 <SEP>   <SEP>   <SEP> <B>00/0</B>
<tb>  2,5 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 2,

  5 <SEP>   <SEP> N <SEP> Diallylnormorphiniumbromid <SEP> 0 <SEP> 0/0
<tb>  5 <SEP> <B>D <SEP>  </B> <SEP> + <SEP> 5 <SEP> <B>  <SEP>   <SEP> 00/0</B>
<tb>  10 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 10 <SEP> <B>  <SEP> D <SEP> 01/0</B>
<tb>  15 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 15 <SEP>   <SEP>   <SEP> <B>0"/o</B>
<tb>  20 <SEP>   <SEP>   <SEP> + <SEP> 20 <SEP>   <SEP>   <SEP> <B>00/0</B>       Die erfindungsgemäss     erhältlichen    Verbindungen  wirken ausserdem, für sich allein     angewandt,    beim  Menschen     analgetisch.     



  <I>Beispiel 1</I>       N-Diallylnormorphiniumbromid     20 g     N-Allylnormorphin    wenden mit 300     .g        Allyl-          bromid    unter Rühren und     Rückfluss    12 Stunden lang       erhitzt.    Nach Abkühlen wird abgesaugt und mit  Äther :

  gewaschen, das in praktisch quantitativer Aus  beute anfallende Rohprodukt wind aus siedendem  Alkohol     unter    Zusatz von Chloroform umkristalli  siert. .Das so erhaltene Produkt stellt     reines        N-Di-          allylnormorphiniumbromid    dar.     Schmelzpunkt        190      unter Zersetzung. Leicht löslich in Wasser. Ausbeute  21 g (75     0/a    ,der Theorie).  



       Beispiel   <I>2</I>  N     Diallylnormorphiniumjadid     20 g     N-Allylnormorphin    werden in 200     cm3     Chloroform     .gelöst;    die Lösung wird mit 50g     Allyl-          jodid    versetzt und bei Zimmertemperatur stehen  gelassen. Nach einigen Stunden hat sich     N-Diallyl-          normorphiniumjodid    abgeschieden, das gemäss Bei  spiel 1 gereinigt werden kann.     Schmelzpunkt    164 .

         Ausbeute        18        g        (50        %        d.        Th.).     



  <I>Beispiel 3</I>       Diacetyl-N-diallylnormorphiniumbromid     20 g     Diacetyl        N-allylnormorphin    werden mit  200 g     Allylbromid    12 Stunden lang     erhitzt.    Der ab  geschiedene.

   Niederschlag kann aus Chloroform um  kristallisiert werden und     stellt    praktisch     reines        Di-          ace        y1        N-diallylnormorphiniumbromid    dar.

       Schmelz-          punkt        188 '.        Ausbeute        21        g        (80%        d.        Th.).       <I>Beispiel 4</I>       Dipropionyl-N-diallylnormorphiniumbromid          Dipropionyl-N-allylnormorphin    wird mit der  10fachen Menge     Allyl'bromid    gemäss Beispiel 3 um  gesetzt und aufgearbeitet. Schmelzpunkt 190-193 .       Ausbeute        80        %        d.        Th.     



  <I>Beispiel 5</I>       N-Propargyl-N-a,llyl-normorphiniumbromid          N-Propargylnormorphin    wurde mit der 10fachen  Menge     Allylbromi.d    12 Stunden am     Rückfluss    erhitzt.  Die     Abscheidung    das     Quartärsalzes    wird durch Küh  len     vervollständigt.    Dann     wird    abgesaugt und aus  Wasser umkristallisiert.

   Ausbeute     60-7019/a.    Schmelz  punkt 185-186  (Zerg.) [a] D  _ -99   1  (C = 1,  Methanol)  (430,1) Berechnet N 3,3     Br    18,6  Gefunden N 3,1     Br    19,0  Eine Verbindung von gleichen analytischen Daten  erhält man, wenn man     N-Allylnormorphin    in der  15fachen Menge Aceton löst und mit der 8fachen  Menge     Propargylbromid    12 Stunden am     Rückfluss     erhitzt und die abgeschiedenen Kristalle aus Wasser  umkristallisiert.  



  <I>Beispiel 6</I>       N@Dipropargylnormorphiniumbromid          N-Propargylnormorphin    wird mit     Propargyl-          bromid    wie in Beispiel 5 beschrieben umgesetzt.  Schmelzpunkt 182  (aus Wasser)  (428,1) Berechnet N 3,3     Br    18,6  Gefunden N 3,1     Br    19,0  <I>Beispiel 7</I>       3,6-Diaoetyl-N-.propyl-N-allylnormorphiniumbromid          Diacetyl        N-propylnormorphin    wird mit     Allyl-          bromid    wie in Beispiel 5 beschrieben umgesetzt.

        Umkristallisiert aus     Chloroform/Äther.          Schmelzpunkt    170 .  



       C,EHs,O,NBr,        H20    (536,3)       Berechnet    C 58,2 H 6,3 N 2,6  Gefunden C 57,7 H 6,6 N 2,6  <I>Beispiel 8</I>       N-Propargyl-N-propyl-normorphsniumbromid     N     Propylnormorphin    wird mit der     10fachen     Menge Aceton und der zehnfachen Menge     Propargyl-          bromid    16 Stunden am     Rückfluss        erhitzt.    Nach Ab  kühlen wird der Niederschlag     abges-au,gt,    mit     Äther     gewaschen und umkristallisiert.  



  Schmelzpunkt 190-193 .  <I>Beispiel 9</I>       N-Dipropyl-normorphiniumjodid          N@Propylnormorphin        wind    wie in Beispiel 8 mit       Propyljodid    umgesetzt.  



       Schmelzpunkt    172-179      (Zers.).     <I>Beispiel 10</I>       N-Diallylnormorphiniumchlorid          N-Allylnormorphin    wird mit 10 Teilen Aceton  und 10 Teilen     Allylchlorid    24 Stunden zum Sieden  erhitzt. Der abgeschiedene     Niederschlag    wird abge  saugt, mit Äther gewaschen und aus Wasser um  kristallisiert.  



       Schmelzpunkt    179 .  <I>Beispiel 11</I>       3,6-Diacetyl-N-propyl-N-propargyl-          normorphiniumbromid          Diacetyl    - N -     propylnormorphin    wird in der       20fachen    Menge     Propargylbromid    6 Stunden zum  Sieden erhitzt. Die     abgekühlte    Lösung wird in die  10fache Menge     Äthereingetragen    und die entstan  dene     Fällung    aus Wasser umkristallisiert.  



       Schmelzpunkt    160-165      (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller Quartärsalze des Normorphins bzw. seiner durch niedere Asylreste an den, beiden Sauerstoff atomen subsituierten Derivate der Formel EMI0003.0045 in der R Wasserstoff oder einen niederen Asylrest, X Chlor, Brom oder Jod und R1 und R2 den Propyl-, Allyl- oder Propargylrest 'bedeuten,

dadurch gekenn zeichnet, dass Nonmnorphin oder N-R,bzw. N-R2 Normorphin oder deren am Sauerstoff acylierte Deri vate mit Propyl-, Allyl oder Propargylhalogeniden umgesetzt werden.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Zimmertem- peratur erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines Halogenkohlen wasserstoffes, durchgeführt wird. 3.

Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichneit, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, zweckmässigerweise bei der Siedetem peratur des Lösungsmittelgemisches, durchgeführt wird.