CH382750A - Verfahren zur Herstellung von Sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyden       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     3,4-Dihydro-pyrido-          [2,3-e]1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyden    der Formel  
EMI0001.0004     
    Darin stehen     R1,        R3    und     R5    für Wasserstoff oder     un-          substituierte    oder substituierte     Alkylreste,    besonders  mit 1-5     Kohlenstoffatomen,        R2    für Wasserstoff,

   einen       unsubstituierten    oder substituierten Kohlenwasser  stoff- oder     heterocyclischen    Rest, R4 für Wasserstoff,       unsubstituierte    oder substituierte     aliphatische    Kohlen  wasserstoffreste, besonders     Alkylreste    mit 1-5     Koh-          lenstoffatomen,    oder Halogenatome.

   Als Kohlenwas  serstoffreste sollen besonders genannt werden     Alkyl-          reste,    wie     Methyl-,    Äthyl-,     Propyl-,        Isopropyl-,        Butyl-,          Isobutyl-,    sek.

       Butyl-,        tert.        Butyl-,        Pentyl-,        Isopentyl-          oder        Neopentylreste,    oder     Alkenylreste,    wie     Vinyl-          oder        1-Propenylreste,    oder     Alkinylreste,    z. B. der       Äthinylrest,    oder     Arylreste,    besonders mono- oder       bicyclische        Arylreste,    z.

   B.     Phenyl-,        Naphthyl-(1)-          oder        Naphthyl-(2)-reste,    oder     araliphatische    Reste,  z. B.     Benzyl-,        2-Phenyläthyl-,        Naphthyl-(1)-    oder       -(2)-methylreste.        Heterocyclische    Reste sind     in    erster  Linie     Furyl-,    z. B.     2-Furyl-,        Thienyl-,    z. B. 2     Tbienyl-,          Pyridyl-,    z.

   B. 2- oder     4-Pyridyl-,    oder     Chinolyl-,     z. B.     6-Chinolylreste,    die auch über einen     Alkylrest     an den     Thiadiazinring    gebunden sein können, wie der       Thenyl-,    z. B. der     2-Thenylrest.    Als     Substituenten     dieser Reste sollen z. B. genannt werden     Alkylreste,       <I>freie,</I>     veresterte    oder     verätherte        Hydroxyl-    oder     Mer-          captogruppen,    z.

   B. die     Acetoxy-,        Methoxy-    oder       Methylmercaptogruppe,    die     Methylendioxygruppe,          Sulfamylreste,        Aminogruppen,    wie die     Dimethyl-          aminogruppe,    oder Halogen-, z. B. Chlor- oder Brom  atome.  



  Die neuen     3,4-Dihydro-pyrido[2,3-e]1,2,4-thia-          diazin-1,1-dioxyde    und deren     Salze,    besonders mit       Alkalimetallen,    zeigen eine     diuretische    und     natriure-          tische    Wirksamkeit und sollen als Heilmittel Verwen  dung finden.  



  In erster Linie sind die Verbindungen der Formel  
EMI0001.0088     
    und deren Salze durch eine hervorragende     diuretische     Wirksamkeit ausgezeichnet, worin     R1,        R3    und     R5    für  Wasserstoff oder     unsubstituierte    oder substituierte       Alkylreste    mit 1-5     Kohlenstoffatomen    stehen,     R2     Wasserstoff, einen     unsubstituierten    oder durch Halo  gen substituierten     aliphatischen    Kohlenwasserstoffrest       mit    1-8     Kohlenstoffatomen,    einen     Phenyl-,

          Pyridyl-,          Thienyl-,        Thenyl-,        Furyl-    oder     Furfurylrest    oder einen       Phenylalkylrest    bedeutet und     R4    Halogen,     unsubsti-          tuiertes    oder halogensubstituiertes     Alkyl    mit 1-5     Koh-          lenstoffatomen    darstellt.  



  Aus dieser Gruppe ragen in bezug auf ihre Wirk  samkeit     noch    die Verbindungen der     Formel       
EMI0002.0001     
    oder deren Salze hervor, worin R., für Wasserstoff,  einen     unsubstituierten    oder durch Chloratome substi  tuierten     Alkylrest    mit 1-5     Kohlenstoffatomen,    den       Benzyl-    oder     Phenyläthylrest    und     R4    für einen       Alkylrest    mit 1-5     Kohlenstoffatomen    stehen.  



  Als besonders wirksame Verbindungen sollen z. B.  genannt werden das     6-Methyl-    und die     3-Alkyl-6-          methyl-7-        sulfamyl-        3,4-dihydro-pyrido[2,3    -e]     1,2,4-          thiadiazin-1,1-dioxyde,    worin     Alkyl    1-5 Kohlenstoff  atome enthält, und die entsprechenden     3-Halogen-          alkyl-    6     -methyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido[2,        3-e]-          1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyde    und deren Salze.  



  Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in  Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet  werden, welche diese Verbindungen zusammen mit  pharmazeutischen organischen oder anorganischen,  festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für     enterale,     z. B. orale, oder     parenterale    Gabe geeignet sind, ent  halten. Für die Bildung derselben kommen solche  Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht  reagieren, wie z. B.

   Wasser, Gelatine, Milchzucker,  Stärke,     Magnesiumsterarat,    Talk, pflanzliche Öle,     Ben-          zylalkohole,    Gummi,     Polyalkylenglykole,    Vaseline,  Cholesterin oder andere bekannte     Arzneimittelträger.     Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als  Tabletten, Dragees, Kapseln oder in     flüssiger        Form     als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorlie  gen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder  enthalten Hilfsstoffe, wie     Konservierungs-,        Stabilisie-          rungs-,    Netz- oder     Emulgiermittel,        Salze    zur Verände  rung des     osmotischen    Druckes oder Puffer. Sie kön  nen auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe,  z.

   B.     hypotensive    Mittel, enthalten, wie     Rauwolfia-          oder        Veratrumalkaloide,    beispielsweise     Reserpin,          Rescinnamin,        Deserpidin,        Germin    oder     Protoveratrin,     synthetische     hypotensive    Mittel, z. B.     Hydralazin    oder       Ganglienblocker,    wie     Chlorisondamin.     



  Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn  man ein     2-Amino-3,5-disulfamyl-pyridin    der Formel  
EMI0002.0052     
    oder eines seiner     Salze    mit einem Aldehyd der Formel       R.,CHO    oder einem seiner funktionellen Derivate um  setzt und erhaltene Verbindungen mit substituierbaren  Stickstoffatomen, wenn erwünscht, mit einen     Alkyl-          rest    einführenden Mitteln behandelt. Vorzugsweise    nimmt man die Umsetzung mit dem Aldehyd in Ge  genwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, beispiels  weise einer     Halogenwasserstoffsäure,    z. B. Salzsäure  oder     Bromwasserstoffsäure    oder Schwefelsäure, wenn  erwünscht, in wasserfreier Form, vor.

   Der Aldehyd  der Formel     R.,CHO    kann auch in     Form    eines seiner  Polymeren oder reaktionsfähigen funktionellen Deri  vate, z. B.     Paraformaldehyd,        Trioxan,        Hexamethylen-          tetramin,    oder eines     Acetals,    z. B.     Dimethoxymethan,          Diäthoxymethan,        1,1-Dimethoxyäthan    oder     1,1-Di-          äthoxyäthan,    verwendet werden. Die Reaktion wird  in erster Linie mit ungefähr äquivalenten Mengen der  Reaktionskomponenten durchgeführt.  



  Die Reaktion lässt sich in Abwesenheit oder vor  zugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie  eines Äthers, z. B.     p-Dioxan    oder     Diäthylenglykol-          dimethyläther,    oder eines     Formamids,    z. B.     Dimethyl-          formamid,    bei Raum- oder erhöhter Temperatur und  bei normalem oder erhöhtem Druck oder in Gegen  wart eines     inerten    Gases, wie Stickstoff, durchführen.

    Als     Salze    der     2-Sulfamylaniline    verwendet man bei  dieser Reaktion besonders ein solches mit Alkali  metallen oder mit Säuren, in erster Linie mit anorga  nischen Säuren, wie     Halogenwasserstoffsäure,    z. B.       Salzsäure    oder     Bromwasserstoffsäure.    Dabei können  die Ausgangsstoffe auch erst im Laufe der Reaktion  entstehen.

   So kann man beispielsweise ein     2-Amino-          pyridin-sulfamylhalogenid    der Formel  
EMI0002.0085     
    worin X für ein Halogenatom oder den Rest     RSHN     und     Hal    für Halogen steht, gleichzeitig mit Ammoniak  und Formaldehyd oder einem Formaldehyd abgeben  den Mittel oder einem Ammoniak und Formaldehyd  abgebenden Mittel, wie     Hexamethylentetramin,    um  setzen.

   Bei der Reaktion mit     Hexamethylentetramin     bildet sich eine Additionsverbindung, die durch Er  hitzen in Anwesenheit von Wasser oder einem orga  nischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart  von Ammoniak, aufgespalten wird, wobei sich mit  dem entstandenen Aldehyd direkt der     Thiazinring     bildet.  



  In erhaltenen     Sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]-          1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyden    mit     substituierbaren     Stickstoffatomen kann man die Wasserstoffatome der  Stickstoffgruppierungen in an sich bekannter Weise  durch     Alkylreste    ersetzen.

   So kann man     Alkylreste,     wie     Methyl-    oder     Äthylreste,    einführen durch Umset  zen einer Lösung der erhaltenen     Sulfamyl-3,4-dihydro-          pyrido[2,3-e]1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyde    in wässriger       Alkalimetallhydroxydlösung,    wie     Lithium-,        Natrium-          oder        Kaliumhydroxydlösung,    mit einem reaktions  fähigen Ester eines Alkohols, wie einem     Dialkylsulfat,     z.

   B.     Dimethyl-    oder     Diäthylsulfat.    Dabei lassen sich  mono- oder polysubstituierte Produkte     gewinnen.         Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man  die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form  ihrer Salze. Erhaltene Metallsalze können z. B. durch  Reaktion mit     wässrigen    sauren Mitteln, wie Mineral  säure, z. B.     Halogenwasserstoffsäure,    beispielsweise  Salzsäure oder Schwefelsäure, in die freien Verbin  dungen übergeführt werden. Diese wiederum lassen  sich in die Metallsalze, wie     Alkalimetallsalze,    über  führen durch Behandeln z.

   B. mit einem Metall  hydroxyd, wie Natrium- oder     Kaliumhydroxyd,    in  einem Lösungsmittel, wie einem     Alkanol,    z. B. Me  thanol oder Äthanol, oder in Wasser und anschlie  ssendem Abdampfen des Lösungsmittels oder durch       Reagierenlassen    der freien Verbindung in     einem     Äther, wie     p-Dioxan    oder     Diäthylenglykol-dimethyl-          ätherlösung,    mit einem     Alkalimetallhydrid    oder     -amid,     z. B. Natrium- oder     Kaliumhydrid    oder     -amid.    Dabei  lassen sich Mono- oder Polysalze erhalten.  



  Die neuen Verbindungen können auch in Form  ihrer optischen Antipoden vorliegen. Erhaltene     Race-          mate    lassen sich in üblicher Weise in ihre Antipoden  auftrennen.  



  Die Erfindung betrifft insbesondere solche Aus  führungsformen des Verfahrens, nach denen man von  solchen Ausgangsstoffen ausgeht und so verfährt, dass  die eingangs als besonders wertvoll     geschilderten    Ver  bindungen erhalten werden.  



  Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei  spielen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Lösung von 2,0 g     2-Amino-3,5-disulf-          amyl-6-methyl-pyridin    in 25     cm3        Diäthylenglykol-di-          methyläther    gibt man 0,4     cm3        Äthylacetat,    gesättigt  mit     Salzsäure,    und 0,66 g     1,1-Dimethoxyäthan    zu.  Man erhitzt die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 80  bis 90  und dampft dann unter     vermindertem    Druck  ein. Zum Rückstand fügt man Chloroform, wobei sich  ein Niederschlag bildet, der     abfiltriert,    mit Äther  gewaschen und 3mal aus Äthanol umkristallisiert  wird.

   Das so erhaltene     3,6-Dimethyl-7-sulfamyl-          3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]        1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd     schmilzt bei 244-246 .  



  <I>Beispiel 2</I>  Eine Mischung von 2,6 g     2-Amino-3,5-disulfamyl-          6-methyl-pyridin    und 0,5     em3        Äthylacetat,    gesättigt  mit     Salzsäure,    in 30     cm3        Diäthylenglykol-dimethyl-          äther    wird mit 1,34 g     3-Phenyl-propionaldehyd    um  gesetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde auf 70  bis 80  erhitzt, unter     vermindertem    Druck einge  dampft und dann mit 10     cm3        Toluol    und 30     cm3          Hexan    verdünnt.

   Der Niederschlag wird     abfiltriert     und in     Äthylacetat    aufgenommen. Man behandelt die  erhaltene Lösung mit Tierkohle und fällt das     6-Me-          thyl-        3-(2-phenyläthyl)-7-sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido-          [2,3-e]1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd    durch Zufügen von       Hexan    aus. Das so erhaltene Produkt     schmilzt    bei  131-136 .

      <I>" Beispiel 3</I>  Eine Mischung von 4,0 g     2-Amino-3,5-disulfamyl-          6-methyl-pyridin,    0,75     cm3        Äthylacetat,    gesättigt mit       Salzsäure,    und 1,29 g     n-Valeraldehyd    in 30     cm3        Di-          äthylenglykol-dimethyläther    wird 1 Stunde auf 80 bis  90  erwärmt und dann unter     vermindertem    Druck ein  geengt. Der Rückstand wird mit 30     cm3        Hexan    be  handelt, die überstehende Flüssigkeit     abdekantiert    und  40 cm- Chloroform zugefügt.

   Der so entstandene Nie  derschlag, der identisch ist mit dem Ausgangsmate  rial, wird     abfiltriert.    Das Filtrat wird eingedampft,  der Rückstand mit Wasser und     Hexan    gewaschen und  das amorphe     3n-Butyl-6-methyl-7-sulfamyl-3,4-di-          hydro-pyrido[2,3-e]1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd        abfil-          triert.    Es     schmilzt    bei 130  unter Zersetzung.  



  In analoger Weise lassen sich, ausgehend von den  entsprechenden Ausgangsmaterialien, die folgenden  Verbindungen herstellen:  6 -     Methyl-    7 -     sulfamyl-        3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]-          1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd,    F.265-267 ,       6-Brom-7-sulfamyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]-          1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyd,    F. 273-279 ,  7     -Sulfamyl-        3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]        1,2,4-thia-          diazin-1,1-dioxyd,    F.

   273-279  und  6 - Chlor- 7 -     sulfamyl-    3,4 -     dihydro        -pyrido[2,3-e]-          1,2,4-thiadiazin-l,l-dioxyd,    F. 275-278 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydro- pyrido[2,3-e]1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxyden der For mel worin R1, R3 und R7 für Wasserstoff oder unsubsti- tuierte oder substituierte Alkylreste, R2 für Wasser stoff, einen unsubstituierten oder substituierten Koh lenwasserstoff- oder heterocyclischen Rest, R4 für Wasserstoff,

   unsubstituierte oder substituierte alipha- tische Kohlenwasserstoffreste oder Halogenatome stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Sulf- amylanilin der Formel EMI0003.0103 oder eines seiner Salze mit einem Aldehyd der Formel R.CH0 oder einem seiner funktionellen Derivate um setzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0003.0105 EMI0004.0001 mit einem Aldehyd der Formel R,CHO umsetzt, worin R1, R3 und R, für Wasserstoff oder unsubsti- tuierte oder substituierte Alkylreste mit 1-5 Kohlen- stoffatomen stehen, R, Wasserstoff,

   einen unsubsti- tuierten oder durch Halogen substituierten aliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit 1-8 Kohlenstoff- atomen, einen Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Thenyl-,

   Furyl- oder Furfurylrest oder einen Phenylalkylrest bedeutet und R4 Halogen oder einen unsubstituierten oder halogensubstituierten Alkylrest mit 1-5 Kohlen- stoffatomen darstellen. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0004.0029 mit einem Aldehyd der Formel R,CHO umsetzt, worin R1, R#> und Rfür Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen stehen, R, Was serstoff, einen unsubstituierten oder durch Chloratome substituierten Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen,

   den Benzyl- oder Phenyläthylrest und R4 einen Alkyl- rest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeuten. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von solchen Ausgangsstoffen ausgeht, welche im Laufe der Reaktion gebildet werden. 4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Aldehyd in Form eines Polymeren oder reaktions fähigen funktionellen Derivates, z. B. eines Acetals, verwendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen mit substituierbaren Stick stoffatomen mit einem alkylierenden Mittel umsetzt.