CH383353A

CH383353A - Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Alkoholen

Info

Publication number: CH383353A
Application number: CH7472459A
Authority: CH
Inventors: Mervyn Dr Osbond John; George Dr Philpott Peter
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1958-07-05
Filing date: 1959-06-22
Publication date: 1964-10-31
Also published as: DK116053B; CH390239A

Description

Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Alkoholen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Alkoholen der Formel
CH3 (CH,) 4- (C=C-CH,) , (CH-OH worin m eine ganze Zahl von 1-4 und n 0 oder eine ganze Zahl von 1-8 bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel CH ;

,- (CH,) (C=C-CH,) -X worin X ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, in Anwesenheit eines Kupfersalzes, zweckmässig eines Kupfer (I)-salzes, mit einem Halogenmagnesiumderi- vat eines Alkohols der Formel CHOC-CHER (CH2) -OH kondensiert, Das Reaktionsprodukt kann erwünschtenfalls durch partielle Hydrierung der Dreifachbindungen zu Doppelbindungen in einen Alkohol der Formel CH3-(CH2)4-(CH=CH-CH2)m @ -(CH2)n-OH übergeführt werden.

Die Kondensation wird zweckmässigerweise so durchgef hrt, dass man zuerst das Halogenmagnesiumderivat des in der Reaktion verwendeten Alkohols herstellt und dieses Derivat hierauf mit der Halogenverbindung in Anwesenheit eines Kupfer- (I)salzes, z. B. Kupferchlorid oder vorzugsweise Kupfercyanid, umsetzt. Das Halogenmagnesiumderivat stellt man vorzugsweise in Tetrahydrofuran als Lösungsmit- tel und bei niederer Temperatur, z. B. 0¯, her. Es ist zweckmässig, zur Herstellung des Halogenmagnesium- derivates ein Alkylmagnesiumhalogenid zu verwenden.

Da hierbei die Alkoholgruppe ebenfalls mitreagiert, ist es angezeigt, das Alkylmagnesiumhalogenid in zweimolekularer Menge zu verwenden. Hierauf wird dieses Derivat mit der Halogenverbindung in Anwesenheit des Kupfersalzes in Tetrahydrofuran mit der Halogenverbindung zur Reaktion gebracht, wobei man zweckmässigerweise die Reaktion bei Rückflusstemperatur durchf hrt. Vorteilhafterweise arbeitet man in einer Stickstoffatmosphäre.

Die Reduktion der erfindungsgemäss erhaltenen acetylenisch ungesättigten Alkohole zu den entsprechenden Alkoholen in welchen jede der Dreifachbindungen durch Zweifachbindungen ersetzt ist, kann durch Hydrierung mit einem Katalysator, der selektiv die Reduktion der Dreifachbindungen zu Zweifachbindungen katalisiert, durchgeführt werden. Zweckmässigerweise verwendet man bleivergiftete Palladiumkatalysatoren, die als Lindlar-Katalysatoren bekannt sind.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Halogenverbindungen können alle ausgehend von Pentylbromid und Propargylalkohol hergestellt werden. So kann das 1-Brom-octyn- (2) durch Erhitzen von Pentylbromid mit einem Di- (magnesiumbromid)-derivat des Propargylalkohols in Anwesenheit von Kupferchlorid und Halogenieren des erhaltenen Octyn- (2)- ol- (l) mit Phosphortrihalogenid erhalten werden. Die höhermolekularen Halogenverbindungen können stufenweise aus den niedermolekularen Verbindungen durch Wiederholung dieser Reaktionsstufen erhalten werden.

1-Brom-octyn- (2) kann auch durch Reaktion von Acetylen mit Amylbromid in flüssigem Ammoniak, Kondensation des erhaltenen Heptyn- (l) mit Formaldehyd in einer Grignardreaktion, Hydrolyse des erhaltenen Magnesiumbromidderivates von Octyn- (2)-ol (1) und Behandeln des so gebildeten Alkohols mit Phosphortribromid in Anwesenheit von Pyridin hergestellt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren ungesättigten Alkohole sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden ungesättigten Säuren, z. B. von essentiellen Fettsäu- ren. Bei verminderter Zufuhr dieser Säuren durch die Nahrung treten Mangelerscheinungen auf. Durch entsprechenden Zusatz dieser Säuren zu Lebensmitteln bzw. Futtermitteln kann diese Ausfallerscheinung beseitigt werden. Die Säuren können auch zur Behandlung von entzündlichen oder schuppenden pathologischen Hautveränderungen und in der Therapie der Arteriosklerose Verwendung finden. Die Alkohole selbst sind den entsprechenden Säuren noch überlegen, da einerseits die Umwandlung in die Säure im Organismus erfolgt und andererseits die Alkohole peroral oder percutan besser resorbiert werden als die Säuren.

Bei ihrer Anwendung zur Behandlung entzündlicher Prozesse bieten die genannten Alkohole gegenüber den Säuren Vorteile, da die durch sie verursachte Reizung der Haut geringer ist.

Beispiel 1
Zu 389 ml (0, 75 Mol) einer 1, 928 n ätherischen Standardlösung von Äthylmagnesiumbromid werden 300 ml trockenes peroxydfreies Tetrahydrofuran zugesetzt und der Äther durch Destillation entfernt.

Eine Lösung von 22, 4 g (0, 4 Mol) Propargylalkohol in 20 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei 0 während 1 Stunde tropfenweise zugesetzt. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur während 2 Stunden und erhitzt hierauf während 2 Stunden am Rück- fluss. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und 0, 9 g Kupferchlorid zugesetzt, worauf während einer halben Stunde gerührt wird. Im Anschluss daran werden 47, 25 g (0, 25 Mol) l-Brom-octyn-(2) in 20 ml Tetrahydrofuran während einer halben Stunde zugesetzt und die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, worauf weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden und das Erhitzen unter Rückfluss für weitere 36 Stunden auf rechterhalten wird.

Man entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum und behandelt den Rückstand mit Eis und Schwefelsäure, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die Extrakte mit Natriumcarbonatlösung und Wasser und trocknet über Natriumsulfat und Na triumcarbonat. Hierauf verdampft man den Ather und destilliert den Rückstand, wobei 33, 7 g (82 %) Undecadiyn-(2, 5)-ol-(1) vom Siedepunkt 78-86 / 0, 0029 mm erhalten werden ; nD = 1, 4825.

17, 9 g Undecadiyn- (2, 5)-ol- (l) in 300 ml gereinigtem Petroläther (60 bis 800) werden in Anwesenheit von 5 ml einer 5 % igen Chinolin-Petroläther-Lösung und 4 g bleivergiftetem Palladiumkatalysator (Lind lar-Katalysator) hydriert. Die Wasserstoffabsorption endigt kurz nach der Aufnahme der theoretischen Menge (4850ml ; korrigiert 5150ml). Die Lösung wird filtriert, mit 2n Schwefelsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Bei einem Siedepunkt von 100 bis lOlo/ 0, 005 mm erhält man Undecadien- (2, 5)-ol- (l) als farbloses b1 ; n20, 5 = 1, 4709. Die Verbindung liegt fast vollständig in der cis-Form vor.

Das Infrarot Spektrum zeigt nur eine geringe Menge trans-Doppelbindung an. Das Ultraviolett-Spektrum in Athanol zeigt ein Ymax. = 229 m ; Etl /µm = 23, 4.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom- octyn- (2) kann auf folgende Weise erhalten werden :
6 Liter flüssiges Ammoniak werden mit Acetylen gesättigt, indem man Acetylengas während 30 Minuten in die Flüssigkeit einleitet. Unter Rühren und weiterem Einleiten von Acetylen in die Lösung werden 161 g (7 Mole) Natrium während 3 Stunden portionenweise zugesetzt. Nach jedem Zusatz wird die Farbe tief blau ; sobald die Farbe verblasst, wird weiter Natrium zugesetzt. Wenn der Zusatz von Natrium vollständig ist, wird die Mischung während weiteren 30 Minuten gerührt und hierauf das Einleiten von Acetylen unterbrochen. 1057 g (7 Mole) Amylbromid werden tropfenweise während 3 Stunden zugesetzt und die Mischung während weiteren 6 Stunden gerührt.

Man lässt den Ammoniak verdampfen, bis sich das Volumen beträchtlich vermindert hat (z. B. auf 2, 5 Liter), worauf 1500 ml verdünnte Ammoniumhydroxydlösung langsam zugesetzt werden. Nach Zusatz von 1500 ml Wasser wird die wässrige Phase abgetrennt und das Rohprodukt mit 150 ml Wasser, 120 ml 6 n Salzsäure und 150 ml 2 n Natriumcarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Kalium carbonat/Natriumsulfat wird das Produkt bei Atmosphärendruck destilliert, wobei 573, 6 g (85, 5 %) Heptyn- (l) vom Siedepunkt 98-105o erhalten werden ; nid = 1, 4095.

Man stellt Athylmagnesiumbromid her, indem man 786 g (7, 2 Mole) Athylbromid in 600 ml trockenem Ather unter Rühren tropfenweise während 7 Stunden zu 174 g Magnesiumspänen in 1200 ml trokkenem Ather zusetzt, so dass ein leichter Rückfluss aufrechterhalten wird. Man dekantiert die Lösung von überschüssigen Magnesiumspänen und fügt der Athyl-magnesiumbromidlösung während 2 Stunden 690 g (7, 2 Mole) Heptyn- (l) zu, rührt während einer weiteren Stunde und erhitzt schliesslich am Rückfluss während 2 Stunden. 330 g Paraformaldehyd werden bei 180-190o erhitzt und das entstehende Formalde- hydgas in die lebhaft gerührte Heptynyl-magnesiumbromidlösung bei 00 eingeleitet.

Nach etwa 4 Stunden ist die Reaktion vollständig. Die erhaltene Mischung wird zu 1900 ml 4 n Schwefelsäure und Eis gegossen und die Säuremischung zweimal mit je einem Liter Ather extrahiert. Die Extrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, der Ather verdampft und der Rückstand durch eine kurze Vigreux-Kolonne destilliert. Man erhält 711, 3 g (78, 6 %) Octyn- (2)-0l- (1) vom Siedepunkt 95-110o/35-13mm ; n2D = 1, 4545.

Zu einer gerührten Lösung von 697, 5 g (5, 54 Mole) Octyn- (2)-ol- (l) in 900ml trockenem Äther und 112ml trockenem Pyridin werden tropfenweise unter Kühlung während 50 Minuten 210, 3 ml (2, 21 Mole) Phosphortribromid zugesetzt. Die Mischung wird während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, gekühlt und unter Rühren zu 2, 25 Liter Eiswasser gesetzt. Die Mischung wird dreimal mit je 700 ml Ather extrahiert, die vereinigten Extrakte werden über Calciumchlorid getrocknet und filtriert, und der Ather wird durch Destillation entfernt. Nach Destillation des Rückstandes werden 820 g (78, 4 %) 1 Brom-octyn-(2) vom Siedepunkt 48-56 /0, 15 mm erhalten ; nD = 1, 4887.

Beispiel 2
178, 6ml (0, 344 Mol) einer 1, 928 11 ätherischen Athylmagnesiumbromidlösung werden durch Abdestillieren von 100 ml Äther konzentriert. Der Rück- stand wird gekühlt und mit 100 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf gibt man zu der gerührten Lösung bei Oo 10, 29 g (0, 1836 Mol) Propargylalkohol in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise während einer Stunde zu. Die Reaktionsmischung rührt man bei Raumtemperatur wäh- rend 1-1/2 Stunden und erhitzt sie während 1-3/4 Stunden am Rückfluss. Die Äthanentwicklung ist etwas geringer als theoretisch berechnete.

Die Mischung wird gekühlt, mit 0, 9 g Kupferchlorid versetzt und während einer halben Stunde gerührt. Hierauf setzt man unter Rühren während einer halben Stunde 26, 06 g 1-Brom-undecadiyn- (2, 5) in 20 ml Tetrahydrofuran zu und erhitzt am Rückfluss unter Stickstoff während insgesamt 60 Stunden, wobei nach den ersten 24 Stunden weitere 0, 4 g Kupferchlorid zugesetzt werden. Nach Entfernen des Tetrahydrofurans im Vakuum wird er Rückstand zu einer Mischung von Eis und Schwefelsäure gesetzt und dreimal mit Ather extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natrium- carbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet. Man entfernt den Ather und erhält 27 g eines braunen vols.

Das 61 wird in Petroläther (40-600) gelöst und in einem Aceton/Kohlensäurebad gekühlt, worauf sich Tetradecatriyn- (2, 5, 8)-ol-(1) als Kristalle abscheiden, welche abfiltriert und im Exsiccator über Paraffin- wachs getrocknet werden. Man erhält 16 g eines Produktes vom Schmelzpunkt 27, 5-29, 50.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom- undecadiyn- (2, 5) kann auf folgende Weise hergestellt werden :
28, 97 g Undecadiyn- (2, 5)-ol- (l) werden in 125 ml Äther und 0, 45 g Pyridin gelost. Zu der gerührten Lösung werden bei Raumtemperatur tropfenweise während einer halben Stunde 17, 24 g Phosphortribromid zugesetzt, wobei die Reaktionswärme den Ather gerade auf Rückflusstemperatur hält. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden in Stickstoffatmo sphäre am Rückfluss erhitzt. Sie wird hierauf gekühlt, in Eis gegossen und dreimal mit ¯ther extrahiert. Die Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet.

Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand destilliert, wobei 31 g (77 %) 1-Brom-undecadyin- (2, 5) vom Siedepunkt 86-940/0, 003mm erhalten werden ; nD = 1, 5100.

Beispiel 3
0, 16 Mol einer Standardlösung von Äthylmagne siumbromid in Ather wird bei etwa 200 unter vermin dertem Druck eingedampft und der Rückstand bei 0O mit 70 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt.

Hierauf werden bei 00 tropfenweise 7, 84 g (0, 08 Mol) Hexyn- (5)-ol- (l) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird am Rück- fluss während l-t/2 Stunden erhitzt, auf Oo abgekühlt und mit 0, 5 g wasserfreiem Kupfercyanid behandelt und hierauf mit 6, 63 g (0, 025 Mol) 1-Brom-tetrade- catriyn- (2, 5, 8) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Diese und die folgenden Reaktionen werden unter Stickstoff durchgeführt. Die Mischung wird ge rührt und am Rückfluss während 18 Stunden erhitzt, worauf man abkühlt und das Reaktionsgemisch in eine Mischung von 150 ml Wasser, 6, 6 ml konzentrierter Schwefelsäure und Eis giesst.

Das erhaltene Öl wird dreimal mit je 100ml Diäthyläther extra hiert und die Extrakte mit Kaliumcarbonat und Ma gnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Íl erhalten wird, das beim Stehen kristallisiert. Nach
Umkristallisieren aus 100 ml Leichtpetroleum (Siedebereich 40-600) mit einem Zusatz von 5 ml Ather werden 6, 1 g (86, 5 %) Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)-ol (1) als crèmegefärbte Plättchen vom Schmelzpunkt
47, 5-50O erhalten. Eine weitere Umkristallisation aus
100 ml Leichtpetroleum (Siedebereich 40-600), der 15ml Diäthyläther enthält, hat eine Steigerung des
Schmelzpunktes auf 51-520 zur Folge.

14, 12 g Eicosatetrayn- (5, 8, 11, 14)-ol- (l) in 200ml
Athanol und 2 ml Chinolin werden unter Wasserkühlung (200) in Anwesenheit von 5, 0 g bleivergiftetem Palladiumkatalysator (Lindlar-Katalysator) partiel hydriert. Die Wasserstoffabsorption endigt nach der Aufnahme von 5250ml (theoretisch 5032ml) Was serstoff. Nach Schütteln während einer weiteren
Stunde wird vom Katalysator und Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in. Petroläther aufgenom- men, mit 2n Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Durch Destillation im Hochvakuum erhält man Eicosatetraen- (5, 8, 11, 14) ol- (l) vom Siedepunkt 122 bis 1260/10-3mm ; n20 = 1, 4880. Im Ultraviolett wurde eine Durchlässig keit zwischen 220 und 400 mg festgestellt. Im Infra rot wurde nur eine Spur trans-Doppelbindung festgestellt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Brom-te- tradecatriyn (2, 5, 8) kann auf folgende Weise erhalten werden :
Zu 16 g Tetradecatriyn- (2, 5, 8)-ol-(1) in 80 ml trockenem Ather und 0, 1 g Pyridin werden während einer halben Stunde tropfenweise 2, 72 ml Phosphor tribromid in 15 ml Ather unter Durchleiten eines
Stickstoffstromes eingetragen. Die Reaktionsmischung erhitzt man am Rückfluss während 3 Stunden auf einem Wasserbad. Hierauf wird die Mischung gekühlt, in Eis gegossen und dreimal mit ¯ther extrahiert. Die Atherextrakte werden zweimal mit 2n Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, wobei man Stickstoff über die Lösung leitet.

Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der ¯ther abgedampft, wobei 18 g eines braunen Sirups von rohem 1-Brom-tetradecatriyn-(2, 5, 8) erhalten werden, welches direkt weiterverwendet werden kann.

Beispiel 4
Man kondensiert unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 3 angegeben den Grignardkomplex von 6, 72 g (0, 08 Mol) Pentyn- (4)-ol- (l) mit 6, 63 g (0, 025 Mol) 1-Brom-tetradecatriyn-(2, 5, 8) in Anwesenheit von wasserfreiem Kupfercyanid um, wobei man nach Umkristallisieren aus 100 ml Leichtpetroleum (Siedebereich 40-600), der 10 ml Ather enthÏlt, 3, 18 g (47, 5 %) ledergelbgefärbte Plättchen vom Schmelzpunkt 46-48o erhält.

Nach einer weiteren Umkristallisation aus 50 ml Leichtpetroleum (Siedebereich 40-60 ), der 15 ml Ather enthält, erhält man das Nonadecatetrayn- (4, 7, 10, 13)-ol-(1) in Form von crèmegefärbten Plättchen vom Schmelzpunkt 50, 552, 50.

Claims

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von ungesättigten aliphatischen Alkoholen der Formel CH3- (CH,),- (C=C-CH,) .,- (CH,) -OH worin m eine ganze Zahl von 1-4 und n 0 oder eine ganze Zahl von 1-8 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel CH, (CH2). @-(C?C-CH2)m-X worin X ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, in Anwesenheit eines Kupfersalzes mit einem Halo genmagnesiumderivat eines Alkohols der Formel CH=-C-CH, (CH2),-OH kondensiert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Bromverbindung der Formel CH3-(CH2)4-(C?C-CH2)m-Br worin m eine ganze Zahl von 1-4 bedeutet, in Anwesenheit eines Kupfersalzes mit einem Organomagnesiumhalogenidderivat von Propargylalkohol umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als Halogenverbindung ein 1 Brom-tetradecatriyn- (2, 5, 8) und als Alkohol Pentyn (4)-ol-(1) verwendet wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, dass als Kupfersalz Kupferchlorid oder Kupfercyanid verwendet wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass ein bei niederer Temperatur gebildetes und in Tetrahydrofuran gelöstes Halogenmagnesiumderivat des Alkohols der Formel CHiC-(CH} OH verwendet wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch I und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt wird.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach Patentanspruch I erhaltenen Alkohole zur Gewinnung von Alkoholen der Formel CH3-(CH2)4-(CH = CH-CH2)m + 1-(CH2)n-OH durch partielle Hydrierung der Dreifachbindungen zu Doppelbindungen.

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft