CH383363A - Verfahren zur Gewinnung von Androstadien-(1:2,4:5)-dion-(3,17) aus seinen Lösungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur     Gewinnung    von     Androstadien-(1:2,4:5)-dion-(3,17)    aus seinen Lösungen    Auf mikrobiologischem Wege hergestellte     Ste-          roide    werden allgemein durch Extraktion mit was  serunlöslichen Lösungsmitteln, wie z. B. mit chlorier  ten     Kohlenwasserstoffen,    Alkoholen von höherer       Kohlenstoffzahl,    Estern usw. aus ihrem Ferment  medium gewonnen. Der so erhaltene Extrakt wird  verdampft, worauf das     Steroid    aus dem Konzentrat  entweder durch direkte Kristallisation, oder mit Hilfe  anderer Verfahren in mehr oder weniger reinem Zu  stand gewonnen wird. Solche Verfahren sind z. B.

    Verteilung zwischen     Petroläther    und wässerigem Me  thanol, Verdampfung mit darauffolgender Extrak  tion, wiederholte Verdampfung, und schliesslich       Chromatographie.    Zur Erzielung des in der Phar  mazie erforderten Reinheitsgrades, ist wiederholte       Umkristallisierung    des Produktes notwendig.  



  Der Rückstand der Verdampfung enthält bedeu  tende Mengen an Verunreinigungen, deren Löslich  keit derjenigen der Steroide nahesteht. Die Reini  gung der Steroide ist deshalb mit Schwierigkeiten  verbunden.  



  Es hat sich im Laufe unserer Versuche gezeigt,  dass Steroide mit gewissen zyklischen Verbindungen       Molekularkomplexe    zu bilden vermögen. Die Lös  lichkeit dieser kristallinen Verbindungen unterschei  det sich von der Löslichkeit der Verunreinigungen  in hohem Masse.  



  Es wurde gefunden, dass     Androstadien-(1:2,4:5)-          dion-(3,17)    - (des weiteren     Androstadien-dion)      aus seinen Lösungen in wasserunlöslichen Lösungs  mitteln gewonnen werden kann, wenn man durch  Zusetzen einer Verbindung,     die    wenigstens eine Phenol  gruppe enthält, den     Molekularkomplex    von     Andro-          stadien-dion    mit der zugesetzten Verbindung herge  stellt, diesen     Molekularkomplex    isoliert und     schliess-          lich    durch Behandlung mit Alkali zersetzt.    Aromatische Verbindungen, wie z.

   B.     Naphthol,          Resorcin,        Hydrochinon,        Pyrocatechin,        Pyrogallol,          Phloroglucin,    sind zur Komplexbildung geeignet.  Man kann auch     Picrinsäure    oder ihre Derivative  verwenden. Man kann sehr     vorteilhaft    a- und ss  Naphthol benützen.  



  Die     Molekularkomplexverbindung    zeigt im Ver  gleich mit der im Komplex enthaltenen Ausgangs  stoffen wesentliche Unterschiede im Schmelzpunkt  und in der Löslichkeit. So beträgt z. B. der Schmelz  punkt des     Molekularkomplexes,    welches     Androsta-          dien-dion    und     ss-Naphthol    in einem     Verhältnis    von 1:1  enthält<B>:</B> 169-1700 C, während der     Schmp.    von     An-          drostadien-dion    : 140-142C und derjenige von     ss-          Naphthol    : 122-1230 C beträgt.  



  Die Komplexverbindungen bilden wohldefinierte  Kristalle. Ihre spezifische Löslichkeit erlaubt das  Entfernen der Verunreinigungen durch Waschen mit  geeigneten Lösungsmitteln.  



  Nach Zersetzung der     Molekularkomplexverbin-          dung    kann die freigewordene     zyklische    Verbindung  leicht eliminiert werden, so dass eine Lösung erhal  ten wird, welche ausschliesslich das Endprodukt ent  hält. Dieses scheidet nach Einengen der Lösung aus  dem Rückstand aus.  



  Die komplexbildenden     zyklischen    Verbindungen  können mit verschiedenen geeigneten Methoden ent  fernt werden. So kann man z. B. die     Molekularkom-          plexverbindung    in     Dichloräthan    oder einem anderen  entsprechenden wasserunlöslichen Lösungsmittel lö  sen, worauf die     Phenolverbindung    mit einer wässe  rigen Lösung einer anorganischen Base extrahiert  werden kann. Man kann aber auch verfahren, indem  man die     Phenolverbindungen    auf     Ionaustauschhar-          zen        adsorbiert    oder durch     Wasserdampfdestillation     aus dem Gemisch entfernt.

        Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfah  rens ist die folgende  Die     Androstadien-dion    enthaltende Lösung wird  mit der betreffenden eine     Phenolgruppe    enthaltenden  Verbindung     versetzt,    worauf die Lösung eingeengt  und die kristalline     Molekularkomplexverbindung    aus  dem Rückstand     isoliert    und schliesslich mit Alkali       zersetzt    wird.  



  Als Ausgangsstoff kann man verschiedene Lö  sungen des     Androstadien-dion    verwenden. Fermen  tate können mit dem wasserunlöslichen Lösungsmit  tel     extrahiert    werden, die so erhaltene Lösung wie  oben beschrieben zu behandeln.  



  Als wasserunlösliches Lösungsmittel kann man  vorteilhaft z. B.     Tetrachlorkohlenstoff,        Dichlorethan     usw.     verwenden.     



  <I>Beispiel 1</I>  3,4 g     Androstadien-dion    werden in 51 Ferment  medium mit 11     Dichloräthan    extrahiert. Nach Iso  lierung der Lösungsmittel-Phase wird eingeengt.  2,5 g ss     Naphthol    werden in     Dichloräthan    gelöst hin  zugefügt, worauf weiter eingeengt wird. Die ausge  schiedene Kristalle werden     filtriert    und mit Tetra  chlorkohlenstoff gewaschen. 6.63 g des Molekular  komplexes werden enthalten, in welcher die Mole  kularproportion des     Androstadien-dion    und     ss-Naph-          thol    1:1 beträgt.     Schmp.    168-170 C.

   Die Kristalle  werden in 25fachem     Dichloräthan    gelöst, worauf mit  einer 0,5 %     igen        Natriumhydroxidlösung    der     Naph-          thol-Überschuss    entfernt wird. Nach Neutralisation  der Lösung - mittels Waschen mit Wasser - wird  das Lösungsmittel verdampft.

   Die aus dem Rück  stand ausscheidenden Kristalle werden     isoliert    und  mit     Petroläther    gewaschen. 4 g     Androstadien-dion     werden erhalten.     Schmp.        140-141p    C.     (Die    Ausbeute  beträgt 93 %, berechnet auf die im     Fermentmedium     bestimmte Quantität.)  <I>Beispiel 2</I>  1101 16 g     Androstadien-dion    enthaltendes     Fer-          mentmedium    werden mit 251     Dichloräthan    bei einer  Temperatur von 400 C extrahiert.

   10 g     ss-Naphthol     werden     hinzugefügt,    worauf die Lösung eingeengt  wird.  



  24,2 g eines     Molekularkomplexes    wird erhalten.  die     Androstadien-dion    und     ss-Naphthol    enthält.       Schmp.        169-170p    C. Nach einer Behandlung - wie    in Beispiel 1 angegeben - erhält man 14,1 g     Andro-          stadien-dion.        Schmp.        139-140p    C.  



       (Die    Ausbeute beträgt 88 % der im Ferment  medium berechneten Menge.)  <I>Beispiel 3</I>  Ein 0,56 g     Androstadien-dion    enthaltendes     Fer-          mentmedium    wird, wie in Beispiel 1 angegeben, be  handelt, mit dem Unterschied,     dass    0,58 g     a-Naph-          thol    hinzugefügt wird. Man erhält 0,82 g des Mole  kularkomplexes, mit einer     Molekularproportion    von  1:1     Androstadien-dion    und     a-Naphthol.        Schmp.     163-165 C.

   Diese Verbindung wird, wie in Beispiel  1 angegeben,     zersetzt    und 0,4 g     Androstadien-dion     werden erhalten.     Schmp.    138-139 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Gewinnung von Androstadien- (1:2,4:5)-dion-(3,7) aus seinen Lösungen in wasser unlöslichen Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man die Lösung mit einer Verbindung versetzt, die wenigstens eine Phenolgruppe enthält, wobei der Molekularkomplex von Androstadien-(1:2,4:5)-dion- (3,17) mit der zugesetzten Verbindung entsteht, die sen Molekularkomplex isoliert und schliesslich durch Behandlung mit Alkali zersetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Androstadien-(1:2,4:5)- dion-(3,17) enthaltende Lösung in der Anwesenheit einer eine Phenolgruppe enthaltenden Verbindung einengt, die entstandene kristalline Molekularkom- plexverbindung aus dem Rückstand isoliert und schliesslich durch Behandlung mit Alkali zersetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass zur Herstellung der Molekular- komplex-Verbindung a-Naphthol verwendet wird. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass zur Herstellung der Molekular komplex-Verbindung ss-Naphthol verwendet wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Dichloräthan als wasserun lösliches Lösungsmittel verwendet.