CH383392A - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diazacyclooctanen der Formel I (siehe Formelblatt), worin R eine niedere Alkyl-oder eine Aralkylgruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1, 5-Diazacyclooctan der Formel II mit Formaldehyd in das 1, 5 Diazabicyclo [3, 3, 1] nonan der Formel III überführt, dieses mit einer organischen Halogenverbindung der Formel IV, worin Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, umsetzt, die entstandenen 1, 5-Diazabicyclo [3, 3, 1] nonan-oniumhalogenide der Formel V mit einem Alkalicyanid behandelt und die erhaltenen 1, 5-Diazacyclooctane der Formel VI zu Verbindungen der Formel I reduziert.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt : Man erhitzt die Lösung von 1, 5-Diazacyclooctan in einem indifferenten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, während 2 bis 3 Stunden mit Paraformaldehyd, wobei gegebenenfalls das entstehende Wasser laufend azeotrop abdestilliert wird. Das nach Verdampfen des Lösungs- mittels isolierte 1, 5-Diazabicyclo [3, 3, 1] nonan wird anschliessend in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z. B. abs. Aceton, mittels einer organischen Halogenverbindung der Formel IV, z. B. mit Methyljodid, in der Kälte in das quartäre Salz der Formel V übergeführt.
Die nächste Stufe des Verfahrens besteht darin, dass durch Behandeln des quartären Salzes mit einem Alkalicyanid, wie z. B. mit Kaliumcyanid, vorzugsweise bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, das bicyclische System mit der Gruppierung
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unter Bildung der Cyanmethylgruppe wieder geöffnet wird, wobei 1, 5-Diazacyclooctan-Derivate der Formel VI entstehen. Die Reaktion wird zweckmässig in Wasser ausgeführt. Die erhaltenen Verbindungen werden nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt.
Die Reduktion der Cyangruppe erfolgt in bekannter Weise mittels eines Metallhydrids, z. B.
Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten indifferenten, wasserfreien Lösungsmittel, wie z. B. abs.
Tetrahydrofuran.
Die Endprodukte werden nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die Säureadditionssalze übergeführt. Zur Salzbildung eignen sich vor allem die Chlorwasserstoffsäure, die Bromwasserstoffsäure oder die Schwefelsäure oder auch organische Säuren, z. B. Oxalsäure, Fumarsäure, Ma leinsäure, Methansulfonsäure usw.
Die erfindungsgemäss hergestellten 1, 5-Diazacyclooctan-Derivate und ihre Salze besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. So zeichnen sie sich beispielsweise durch histaminhemmende und durch anthelmintische Wirkung aus.
Ausserdem eignen sie sich auch als Vulkanisationsund Polymerisationsbeschleuniger sowie als Zusatz zu Treibstoffen von Otto-Motoren zur Erhöhung der Klopffestigkeit und können ferner als Detergentien Motorenölen zugesetzt werden.
Insbesondere dienen die neuen Verbindungen aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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neispaee 1
1-Methyl-5-(¯-aminoÏthyl)-1,5-diazacyclooctan a) 1-Methyl-1, 5-diazabicyclo [3, 3, 1] nonan-oniumjodid
Die Lösung von 32, 3 g 1, 5-Diazacyclooctan (Sdp. 184-186¯) in 200 cm3 Benzol wird mit 11, 4 g Paraformaldehyd versetzt und das Reaktionsgemisch 3 Std. am Wasserabscheider erhitzt. Nachdem das überschüssige Benzol bei gewöhnlichem Druck abdestilliert worden ist, wird der Rückstand, das 1, 5 Diazabicyclo [3, 3, 1] nonan, in 500 cm3 abs. Aceton aufgenommen und unter Eiskühlung mit 44 g Methyljodid versetzt. Das sofort ausfallende, farblose Kristallisat wird nach 30 Min. abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
Das 1-Methyl-1, 5-diazabicyclo [3, 3, 1] nonanoniumjodid schmilzt bei 180-182 unter Zersetzung. b) 1-Methyl-5-cyanmethyl-1, 5-diazacyclooctan
Man erhitzt während 1 Std. 13, 4 g 1-Methyl-1, 5diazabicyclo [3, 3, 1] nonan-oniumjodid und 9, 8 g Kaliumcyanid in 10 cm3 Wasser auf 100 , versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen im Eisbad mit überschüssigem, festem Kaliumhydroxyd und extrahiert anschliessend erschöpfend mit Ather. Der Ather wird verdampft und der Rückstand, das l-Methyl-5- cyanmethyl-1, 5-diazacyclooctan, in 30 cm3 Athanol gelöst.
Diese Lösung wird unter Eiskühlung mit 20 cm3 einer 48 /oigen wässerigen Bromwasserstoffsäure versetzt, wobei sofort das Dihydrobromid von 1-Methyl-5-cyanmethyl-1, 5-diazacyclooctan kristallisiert. Man filtriert ab und kristallisiert das Dihydrobromid (C9H17N3.2 HBr) aus kalter, 48"Anger wäs- seriger Bromwasserstoffsäure unter Zusatz von über- schüssigem Athanol um. Smp. 204-206¯. c) 1-Methyl-5-(¯-aminoÏthyl)-1,5-diazacyclooctan
Man lässt bei einer Temperatur von 0 bis 10 die Lösung von 25, 8 g 1-Methyl-5-cyanmethyl-1, 5-diazacylooctan in 150 cm3 abs. Tetrahydrofuran unter Rühren zu der Lösung von 13, 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm3 abs.
Tetrahydrofuran zutropfen, hält das Reaktionsgemisch noch 30 Min. bei 5 , lässt alsdann langsam auf Raumtemperatur kommen und erhitzt anschliessend 15 Std. am Rückfluss. Hierauf versetzt man das auf 0 abgekühlte Reaktionsgemisch mit 40 cm3 Wasser und trägt nach einst ndigem Rühren im Kältebad festes Kaliumhydroxyd im Überschuss ein. Man rührt eine weitere Stunde im Eisbad, filtriert die organische Phase ab und extrahiert den Rückstand erschöpfend mit Ather. Aus den vereinigten organischen Phasen wird nach dem Verdampfen der Lösungsmittel das l-Methyl-5-(ss-amino- äthyl)-1, 5-diazacyclooctan als farbloses C) erhalten, das bei einem Druck von 12 mm Hg bei 115 destilliert.
Zur Herstellung des Maleinats versetzt man die Lösung von 867 mg 1-Methyl-5-(ss-aminoäthyl)-1, 5diazacyclooctan in 10 cm3 Athanol unter Eiskühlung mit der Lösung von 2, 35 g Maleinsäure in 15 cm3 Athanol und filtriert das ausgefallene Maleinat ab.
Das Maleinat, C9HojN3-3 C4H404, schmilzt nach Umkristallisieren aus ¯thanol bei 141-142 .
Beispiel 2 ln-Butyl-5-(ss-aminoäthyl)-1, 5-diazacyclooctan a) ln-Butyl-1, 5-diazabicyclo [3, 3, 1] nonan-oniumjodid
22, 8 g 1, 5-Diazacyclooctan (Sdp. 184-186 und 7, 5 g Paraformaldehyd werden in 200 cm3 Benzol am Wasserabscheider erhitzt. Nachdem sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat, wird das Benzol bei Normaldruck abdestilliert und der Rück- stand in 200 cm Aceton gelöst. Die auf etwa 0 abgekühlte Lösung versetzt man mit 55, 2 g n-Butyljodid und filtriert nach 2 Std. das farblose In-Butyl- 1, 5-diazabicyclo [3, 3, 1] nonan-oniumjodid vom Smp.
117-118 (Zers.) ab. b) ln-Butyl-5-(/S-aminoäthyl)-1, 5-diazacyclooctan
Man versetzt die Lösung von 36, 9 g ln-Butyl 1, 5-diazabicyclo [3, 3, 1] nonan-oniumjodid in 25 cm3 Wasser mit der Lösung von 39, 1 g Kaliumcyanid in 75 cm3 Wasser und lässt das Gemisch 1 Std. bei Raumtemperatur stehen. Nach kurzer Zeit beginnt sich ein öl auszuscheiden, das dreimal mit je 100 cm3 Ather extrahiert wird. Die Atherlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend bei Normaldruck eingedampft. Der Rückstand, das ln-Butyl-5-cyanmethyl-1, 5-diazacyclooctan, wird sodann in 150 cm3 abs. Tetrahydrofuran gelöst und bei einer Temperatur von 3-6 zur Lösung von 7, 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm3 abs.
Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird noch 1 Std. im Eisbad umgerührt und anschliessend langsam auf 80 aufgewärmt. Nachdem man das Reaktionsgemisch noch 15 Std. am Rückfluss erhitzt hat, kühlt man auf etwa 0 ab und versetzt vorsichtig mit 30 cm3 Wasser.
Man rührt noch kurz im Eisbad um, trägt festes Kaliumhydroxyd im Überschuss ein, trennt die organische Phase ab und extrahiert den Rückstand er schöpfend mit Äther. Die vereinigten Extrakte werden bei Normaldruck eingeengt und der Rückstand bei einem Druck von 11 mm Hg destilliert, wobei zwischen 145 und 149 das ln-Butyl-5- (/3-amino- äthyl)-1, 5-diazacyclooctan übergeht.
Trimaleinat : Smp. 148-149 aus Äthanol.
Beispiel 3 l-Benzyl-5-(ss-aminoäthyl)-1, 5-diazacyclooctan a) 1-Benzyl-1, 5-diazabicyclo [3, 3, l] nonan-oniumbromid
23, 7 g 1, 5-Diazacyclooctan (Sdp. 184-186 ) und 7, 8 g Paraformaldehyd werden in 200 cm3 Benzol am Wasserabscheider erhitzt. Nachdem sich 3, 8 cm3 Wasser abgeschieden haben, wird das Benzol bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand in 200 cm3 abs. Aceton gelöst. Die auf etwa 0 abgekühlte Lösung versetzt man mit 29, 0 g Benzylbromid und filtriert nach lAo Std. das ausgeschiedene 1-Ben- zyl-1, 5-diazabicyclo [3, 3, 1] nonan-oniumbromid ab.
Smp. 129-131 aus Essigsäureäthylester/Isopropanol (2 : 3). b) 1-Benzyl-5-(ss-aminoäthyl)-1, 5-diazacyclooctan
Die Lösung von 29, 7 g 1-Benzyl-1, 5-diazabicyclo [3, 3, 1] nonan-oniumbromid in 35 cm3 Wasser wird mit der Lösung von 19, 5 g Kaliumcyanid in 15 cm3 Wasser vereinigt. Nach 30 Min. Stehen bei Raumtemperatur versetzt man unter Eiskühlung mit festem Kaliumhydroxyd im tJberschuss und extrahiert er schöpfend mit Ather. Nach Einengen der Atherextrakte erhält man das 1-Benzyl-5-cyanmethyl-1, 5diazacyclooctan.
Zu der auf 0 gekühlten Lösung von 3, 8 g Li thiumaluminiumhydrid in 100 cm3 abs. Tetrahydrofuran wird die Lösung von 16, 8 g 1-Benzyl-5-cyan- methyl-1, 5-diazacyclooctan in 50 cm3 abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Man erwärmt langsam auf Raumtemperatur und erhitzt anschliessend 15 Std. am Rückfluss.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches im Eisbad lässt man vorsichtig 20 cm3 Wasser zutropfen und versetzt anschliessend mit festem Kaliumhydroxyd im Uberschuss, trennt die organische Phase ab und extrahiert erschöpfend mit Ather. Die vereinigten Extrakte werden eingeengt und der Rück- stand bei einem Druck von 0, 001 mm Hg destilliert, wobei das l-Benzyl-5-(ss-aminoäthyl)-1, 5-diazacyclo- octan zwischen 120 und 130 übergeht.
Trimaleinat : Smp. 162-163 .
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 5-Diazacyclooctanen der Formel I EMI3.1 worin R eine niedere Alkyl-oder eine Aralkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man 1, 5-Diazacyclooctan der Formel II EMI3.2 mit Formaldehyd in das 1, 5-Diazabicyclo [3, 3, 1] nonan der Formel III EMI3.3 überführt, dieses mit einer organischen Halogenverbindung der Formel IV, R-Hal, worin Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom bedeutet, umsetzt, die entstandenen 1, 5-Diazabicyclo [3, 3, 1]nonan-oniumhalogenide der Formel V EMI4.1 mit einem Alkalicyanid behandelt und die erhaltenen 1, 5-Diazacyclooctane der Formel VI EMI4.2 zu Verbindungen der Formel I reduziert.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3125568D US3125568A (en) | 1960-11-17 | The preparation thereof | |
| CH1288660A CH383392A (de) | 1960-11-17 | 1960-11-17 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen |
| GB38850/61A GB1005875A (en) | 1960-11-17 | 1961-10-31 | Improvements in or relating to substituted 1,5 diazacyclooctanes |
| DES76699A DE1197893B (de) | 1960-11-17 | 1961-11-15 | Verfahren zur Herstellung von 1, 5-Diazacyclooctan-derivaten |
| ES0272024A ES272024A1 (es) | 1960-11-17 | 1961-11-15 | Procedimiento de obtenciën de nuevos compuestos heterociclicos |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1288660A CH383392A (de) | 1960-11-17 | 1960-11-17 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH383392A true CH383392A (de) | 1964-10-31 |
Family
ID=4387296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1288660A CH383392A (de) | 1960-11-17 | 1960-11-17 | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH383392A (de) |
-
1960
- 1960-11-17 CH CH1288660A patent/CH383392A/de unknown
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