CH622261A5 - - Google Patents

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CH622261A5
CH622261A5 CH388676A CH388676A CH622261A5 CH 622261 A5 CH622261 A5 CH 622261A5 CH 388676 A CH388676 A CH 388676A CH 388676 A CH388676 A CH 388676A CH 622261 A5 CH622261 A5 CH 622261A5
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compound
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methyl
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Willem Jacob Van Der Burg
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Akzo Nv
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer biologisch wirksamer tetracyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel
I
in welcher
A einen Pyridinring oder einen halogensubstituierten Pyridinring,
Ri ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Ci-Có-Alkyl-, Ci-Có-Alkoxy-, Ci-Ca-Alkylthio-, OH-, SH- oder CF3-Gruppe,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Aral-kylgruppe, und n und m jeweils 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei die Summe m+n 2, 3 oder 4 ist,
sowie deren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle biologische Eigenschaften: Sie besitzen besonders eine Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem (ZNS) und deutliche Antihistaminaktivität, jedoch nur geringe oder keine antiserotoninaktivität.
Verbindungen der Formel i
R
sind aus der US-PS 3 534 041 bekannt. Diese Verbindungen weisen sowohl starke Antihistamin- wie auch Antiserotonin-Wirksamkeit auf. Durch den Ersatz eines Benzolringes in diesen Verbindungen durch einen N-heterocyclischen Ring wird eine starke Verschiebung der Wirksamkeit zugunsten der Antihistamin-Wirksamkeit erzielt.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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[II]
f
R2
in welcher A, Ri, R2, n und m die oben angegebene Bedeutung haben und X eine Hydroxylgruppe, eine veresterte oder eine verätherte Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom (F, Cl, Br oder J) bedeutet, oder eines Säureadditionssalzes dieser Verbindung in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Dehydrohalogenierungsmittels. Die verätherte Hydroxylgruppe kann vorzugsweise eine niedere (Ci-C6)-Alkyloxy-gruppe sein; die veresterte Hydroxylgruppe ist vorzugsweise eine niedere aliphatische Acyloxygruppe, wie eine Acetoxy-gruppe oder eine Sulfonyloxygruppe, wie eine Tosyloxy- oder Mesyloxygruppe.
Die Kondensation wird unter vorzugsweise stark dehy-dratisierenden (X = OH) oder dehydrohalogenierenden (X = Halogen) Bedingungen, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Dehydrohalogenierungsmittels durchgeführt. Dehydratisierungs-bzw. Dehydrohalogenierungsmittel, die zu dem Reaktionsgemisch für diesen Zweck zugesetzt werden können, umfassen Säuren, wie Schwefelsäure, konzentrierte Salzsäure, Picrin-säure, Trifluoressigsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure (PPA), Phosphoroxychlorid, Phosphortrioxid, Phosphorpento-xid und Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Eisen-III-chlorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid, Bortrifluorid, Antimonpentachlorid und Zirkontetrachlorid.
Bevorzugte Dehydratisierungsmittel sind Schwefelsäure und Phosphorderivate, wie PPA und Phosphoroxychlorid. Als Dehydrohalogenierungsmittel wird vorzugsweise Aluminiumchlorid angewandt. Dieses Verfahren wird bevorzugt angewandt zur Herstellung von Verbindungen, bei denen m und n nicht gleichzeitig 1 sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen und können auf verschiedene Weise hergestellt werden.
In dem Reaktionsschema A ist eine der möglichen Routen für die Herstellung der Ausgangssubstanzen II gezeigt. Die einzelnen Stufen beziehen sich alle auf an sich bekannte Reaktionen.
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IS
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Reaktionsschema A: Verbindung II
OH
NH
Hai = F, Cl, Br oder J
Hai-(CH„) N l m s**?
<CH2'm Wn \n/
s
N/ \NH.
NaNHz oder eine andere starke Base c.
KOH/EtOH
5
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.COOH
R.
^ LiAlH-t
I
•R2
I Verätherung, Veresterung oder I Halogenierung
(CH,
I
R,
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und es können neben einem racemischen Gemisch der Verbindung der Formel I auch optische Antipoden hergestellt werden. Diese optischen Antipoden können erhalten werden durch Auftrennung eines racemischen Gemisches des Produktes I. Sie können jedoch auch direkt hergestellt werden, indem man ausgeht von einer optisch aktiven Vorstufe der Formel II anstelle eines racemischen Gemisches der Ausgangssubstanz. Diese zuletzt genannte Synthese bedeutet, dass die Auftrennung der Racemate in einer früheren Stufe der Totalsynthese durchgeführt wird.
Unter Salzen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind vor allem die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I zu verstehen.
Die Säureadditionssalze werden erhalten durch Umsetzung der freien Base I mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, usw.
Die pharmazeutisch geeigneten quaternären Ammoniumverbindungen, insbesondere die Ci-C4-Alkylammoniumsalze können hergestellt werden durch Umsetzung eines tertiären Amins I mit beispielsweise einem Alkylhalogenid, wie Methyl-jodid.
Es ist natürlich auch möglich, die Substituenten Ri in den Benzolring der Verbindung der Formel I einzuführen oder umzuwandeln oder einen Halogensubstituenten in den Pyridinring einzuführen nach den oben angegebenen Reaktionen; obwohl es günstiger ist, wenn diese Substituenten in den oben angegebenen Ausgangsverbindungen schon vorhanden sind. Es ist z.B. auch möglich, Verbindungen der Formel I nach dem oben angegebenen Verfahren herzustellen, bei denen Ri eine Alkoxygruppe ist und diese Alkoxygruppe (Ri) anschliessend nach an sich bekannten Verfahren in eine Hydroxygruppe umzuwandeln. Eine Halogenierung der Verbindung der Formel I mit beispielsweise Brom oder Chlor ergibt hauptsächlich eine Verbindung, in der der Pyridinring durch ein Halogenatom substituiert ist.
Eine Änderung des Substituenten an dem Stickstoffatom (R2) bei den Verbindungen der Formel I nach den oben angegebenen Reaktionen ist jedoch üblicher. Es ist z.B. möglich, das erhaltene unsubstituierte Amin (R2 = H) auf übliche Weise zu alkylieren oder aralkylieren, wobei man eine Verbindung mit R2 = (Ar)alkyl erhält. Diese (Ar)alkylierung kann direkt durchgeführt werden mit beispielsweise einem Alkylhalogenid oder indirekt durch Acylierung mit beispielsweise einem Säurehalogenid oder Anhydrid und anschliessende Reduktion der Carbonylgruppe in dem so erhaltenen N-Acyl-derivat. Bevorzugte Verfahren zur Einführung eines N-Methylsubstituenten (R2 = CH3) sind das Verfahren nach Eschweiler-Clarke oder die Reaktion einer Verbindung I (R2 = H) mit Formaldehyd und Natriumcyanoborhydrid in beispielsweise Acetonitril.
Eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R2 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist, kann ferner umgewandelt werden in eine Verbindung, bei der R2 ein Wasserstoffatom ist, auf eine in der Literatur beschriebene Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkylchlorformiat, wie Äthylchlorfor-miat oder mit Cyanogenbromid und anschliessende Hydrolyse des so erhaltenen Produktes.
Im Rahmen dieser Beschreibung ist unter dem Begriff «Alkylgruppe», wie er zur Definition von Ri und R2 angewandt wird, eine verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppe zu verstehen.
Die Alkylgruppen der Alkoxy- und Alkylthiogruppen besitzen die gleiche Bedeutung.
Unter einer Aralkylgruppe bei der Definition von R2 ist vorzugsweise eine Phenylalkylgruppe zu verstehen, in der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Ben-zyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylisopropyl-, Phenylbu-tyl- und Phenylisobutylgruppe.
Als biologisch aktive Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, bei denen n = 1 und m = 2 oder 3 ist.
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Beispiel 1
2-MethyI-1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenzo[c]pyrazino-[1,2-a]pyrido[3,2-f]azepin und dessen Salze
1. 1 -(3-Cyanopyridyl-2)-2-phenyl-4-methylpiperazin. 17.43 g (0,3 Mol) trockenes Kaliumfluorid wurden zu einer Lösung von 13,85 g (0,1 Mol) 2-Chlor-nicotinonitril und 17,62 g (0,1 Mol) l-Methyl-3-phenyl-piperazin in 250 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) gegeben und die Suspension 20 h unter Stickstoffatmosphäre auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in 1250 ml Wasser gegossen.
Die wässrige Phase wurde viermal mit 300 ml Äthylacetat extrahiert und anschliessend die vereinigten organischen Auszüge mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurden die Äthylacetatauszüge eingedampft. Das rohe Öl kann als solches für die folgende Stufe verwendet werden. Das erhaltene Nitrii kann jedoch auch durch Säulenchromatographie über SÌO2 mit Hexan-Aceton (95:5) gereinigt werden. Auf diese Weise wurden 21,9 g (79%) reines l-(3-Cyanopyri-dyl-2)-4-methyl-2-phenyIpiperazin erhalten. Die Substanz kristallisierte aus Petroläther (40/60); Fp. 66,5-67,5°C.
Rf in ToluokÄthanol (6:4) = 0,74 (SÌO2).
Rf in Toluol:Aceton (6:4) = 0,27 (SÌO2).
2. l-(3-Carboxypyridyl-2)-2-phenyl-4-methylpiperazin. 19,5 g (0,07 Mol) l-(3-Cyanopyridyl-2)-4-methyl-phenyl-piperazin wurden in 390 ml einer gesättigten Lösung (25 g KOH auf 100 ml Äthanol) gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren 24 h auf 100°C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wurden 390 ml Wasser zugegeben. Der Alkohol wurde unter Vakuum abgedampft und die verbleibende wolkige Lösung zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die restliche wässrige Phase wurde abgekühlt und der pH-Wert mit verdünnter (2n) HCl auf 7 eingestellt und anschliessend das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Chloroformauszüge wurde es auf eine geringe Menge eingeengt und 16,2 g l-(3-Carboxy-pyridyl-2-)-4-methyl-2-phenylpiperazin als farbloses Öl erhalten. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man eine kristalline Substanz. Fp. 161-162°C.
Rf in n-Butanol:Pyridin:Essigsäure:Wasser (4:0,75:0,25:1) = 0,31 auf SÌO2.
3. l-(3-Hydroxymethylpyridyl-2)-2-phenyl-4-methyl-piperazin.
20,4 g (0,07 Mol) l-(3-Carboxypyridyl-2)-2-phenyl-4-methylpiperazin wurden in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und nach und nach unter Rühren innerhalb von 1 h zu einer siedenden Suspension von 20,4 g LÌAIH4 in 600 ml trockenem THF unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 4 h unter Rückfluss erhitzt, anschliessend im Eisbad abgekühlt und durch vorsichtige Zugabe von 81,6 ml Wasser unter Rühren zersetzt. Es wurde einige Zeit bei Raumtemperatur weiter gerührt und anschliessend die anorganischen Salze abfiltriert. Das Filtrat wurde getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Man erhielt 18,39 g (93%) l-(3-Hydroxymethylpyridyl-2)-2-phenyl-4-methylpiperazin. Beim Umkristallisieren aus Äther erhielt man ein kristallines Produkt (weisse Nadeln). Fp. 124-126°C.
Rf in Butanol:Pyridin:Essigsäure:Wasser (4:0,75:0,25:1) = 0,48 auf SÌO2.
4. 2-MethyI-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo[c]pyrazino-[l,2-a]-pyrido[3,2-f]azepin.
6,5 ml konz. H2SO4 wurden bei Raumtemperatur unter konstantem Rühren zu 3,25 g des unter 3 erhaltenen Alkohols zugetropft. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf ungefähr 35°C. Das Gemisch wurde anschliessend weitere 2 h gerührt, bis ein klares homogenes Reaktionsgemisch entstanden war. Dieses wurde einige Stunden stehen gelassen und anschliessend 60 g Eis zugegeben und das Gemisch mit konzentriertem Ammoniak (22 ml) alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Chloroform extrahiert, die Chloroformauszüge zusammengegeben, getrocknet und eingeengt-. Das rohe Reaktionsprodukt kristallisierte bei Zugabe von Äther und der erhaltene Feststoff wurde aus Petroläther 40 bis 60 umkristallisiert.
Ausbeute: 2,43 g;Fp. 114-116°C.
Rf in Methanol-.Essigsäure (9:1) = 0,48 auf SÌO2.
Bei Behandlung der so erhaltenen freien Base mit alkoholischer HCl-Lösung erhielt man das HQ-Salz von 2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo[c]pyrazino-[l,2-a]-pyrido-[3,2-f]-azepin.
Bei Behandlung der freien Base mit Methyljodid erhielt man das entsprechende Jodmethylat.
Beispiel 2
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend Beispiel 1 hergestellt:
a. I,2,3,4,10,14b-Hexahydrobenzo[c]pyrazino [1,2-a] pyrido[3,2-f]azepinmaleat; Fp. 187-190°C,
Rf in Butanol:Essigsäure:Wasser (4:1:1) = 0,47 (SÌO2).
b. 12-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrobenzo [c] pyrazino[l,2-a]-pyrido[3,2-f]
azepindihydrochlorid ;
Fp. 281-284°C,
Rf in ToluoLÄthanol (8:2) = 0,33 (SÌO2).
Fp. Maleat: 207-209°C.
c. 13-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrobenzo [c]-pyr azino[l ,2-a]pyrido[3,2-f]
azepindihydrochlorid ;
Fp. 222-224°C,
Rf in Toluol:Äthanol (8:2) = 0,44 (SÌO2).
Fp. Hemisuccinat: 158-160°C.
d. 12-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrobenzo [c]-pyrazin°[l,2-a]pyrido[3,2-f]
azepin-2-methjodid ;
Fp. 279-281°C.
e. 12-Methoxy-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrobenzo [c]-pyrazino[l,2-a]pyrido[3,2-f]azepin.
Rf in ToluoI:Äthanol (8:2) = 0,4 (SÌO2).
f. 2,ll-Dimethyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrobenzo [c]-pyrazino[l,2-a]pyrido[3,2-f]azepin.
Rf in Toluol:Äthanol (8:2) = 0,38 auf SÌO2.
g. 2,13-Dimethyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrobenzo [c]-pyrazino[12,-a]pyrido[3,2-f]
azepin-hydrochlorid ;
Fp. 260-265°C (Zers.).
Rf in Toluol:Äthanol (8:2) = 0,41 (SÌO2).
h. 13-Hydroxy-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrobenzo[c]-pyrazino-[l,2-a]-pyrido-[3,2-f]-azepin (Öl).
Beispiel 3
1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-benzo[c]pyrazino [1,2-a] -pyrido[3,2-f]azepin.
1. Eine Lösung von 5,3 g 2-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahy-drobenzo[c]pyrazino[l,2-a] pyrido[3,2-f]azepin in 35 ml Benzol wurde zu 6 ml Äthylchloracetat in 40 ml Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 20 h unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abfiltriert und das Filtrat mit 2 n Salzsäure extrahiert. Der so erhaltene saure Auszug wurde mit 2 n NaOH alkalisch gemacht und die alkalische Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatauszüge wurden getrocknet und zur Trockene
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eingedampft. Man erhielt 5 g der 2-Carboxyäthylverbindung (ÖD.
Rf in Toluol:Äthanol (8:2) = 0,43 auf SiOz.
2. Die unter 1. erhaltene Verbindung wurde 20 h mit 50 ml konz. HCl im Ölbad auf 110°C erhitzt. Die Lösung wurde s dann abgekühlt und mit 4 n NaOH alkalisch gemacht und anschliessend mit Äther extrahiert und die Ätherauszüge mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das verbleibende Öl wurde mit Methanol/Aceton (9:1) über eine Silicagelsäule chromatographiert. Das gerei- io nigte Öl wurde dann mit einer Lösung von 1,78 g Maleinsäure in 100 ml Aceton behandelt, was zur Kristallisation des Male-atsalzes der Titelverbindung führte. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 3,6 g des Maleats.
Fp. 188-190°C. 15
Rf in Butanol:Essigsäure: Wasser (4:1:1) = 0,47 auf SiÖ2.
Beispiel 4
8-Brom-2-methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo
[c]-pyrazino[ 1,2-a]pyrido[3,2-f Jazepin 2«
Zu einer Lösung von 5 g (0,0199 Mol) 2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo[c]pyrazino[l ,2-a]pyrido[3,2-f ]-azepin in 100 ml Eisessig wurden 5 ml Br2 in 10 ml Essigsäure gegeben, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei dieser Temperatur 25
gerührt. Das ausfallende HBr-Salz wurde gesammelt und mit Essigsäure gewaschen. Es wurde in Wasser suspendiert und durch Zugabe von 2 n NaOH (die freie Base) freigesetzt. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet und eingedampft. Man 30 erhielt 6,84 g eines rötlichen Öls. Das Öl wurde aus Methanol kristallisiert und aus n-Hexan umkristallisiert. Man erhielt 3,3 g (50%) 8-Brom-2-methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo[c]pyrazino-[l,2-a]pyrido[3,2-f]azepin als weissen kristallinen Feststoff. Fp. 126-128°C. 35 Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,6 (SÌO2).
Beispiel 5
2-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo [c]pyrazino-[l,2-a]pyrido[3,2-f]azepin. 40
10 g dl-2-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo[c]-pyrazino[l,2-a]pyrido[3,2-f]azepin wurden in 150 ml Äthanol (36%) gelöst. Eine Lösung von 14,2 g (0,0378 Mol) (—)0,0-Dibenzoylweinsäure in 100 ml Äthanol wurde unter Rühren zugegeben sowie 250 ml Äther. Die Lösung wurde 60 min bei 45 20°C gerührt. Ein weisses kristallines Salz wurde abfiltriert. Fp. 152-153°C, [a]2D° = -257° (c = 0,1 in Methanol). Die freie Base des linksdrehenden Antipoden wurde nach Freisetzung des Salzes mit Ammoniak, Extraktion mit Äther, Eindampfen der organischen Phase und Umkristallisieren aus 50 Petroläther 40/60 erhalten. Das oben beschriebene Verfahren wurde mit der rohen freien Base wiederholt. Man erhielt 2,5 g (50%) (-) 2-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydrobenzo[c]pyra-zino[l,2-a]pyrido[3,2-f]azepin, Fp. 86-88°C; [aß" = -512° (CHsOH; c = 0,1). 55
Der entsprechende rechtsdrehende Antipode wurde auf die gleiche Weise erhalten unter Verwendung von (+) 0,0-Diben-zoylweinsäure als Auftrennmittel.
(+) 2-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo[c]-pyra-zino[l,2-a]pyrido[3,2-f]azepin. Fp. 86-88°C [a]g> = +512° 60 (c = 0,1; Methanol).
Beispiel 6
2-Methyl-l,2,3,4,5,15b-hexahydro-llH-benzo [c][ 1,4]-diazepin[ 1,2-a]pyrido[3,2-f ]azepin 65
1. N1 -Methyl-N1 -(3-propionsäure) -2-phenyläthylendiamin. 28,8 g NI-Methyl-2-phenyläthylendiamin wurden in 350 ml Toluol gelöst. 13,3 ml Acrylsäure wurden zu dieser Lösung zugegeben und das Gemisch unter Rühren im Ölbad bei 60 °C 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 33 g; Fp. 178-179°C.
Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,75 auf SÌO2.
2. 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-lH-l-methyl-3-phenyl-5-oxo-(l,4)-diazepin.
33 g des unter 1 erhaltenen Diamins wurden in 900 ml Toluol suspendiert und 70 ml SOCI2 unter Rühren zu der Suspension zugegeben, die dann in einem Ölbad bei 75°C 3 h erhitzt wurde.
Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Toluol gewaschen; dieser Niederschlag wurde dann aus Äthanol umkristallisiert und anschliessend in einer möglichst geringen Menge Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 33%iger NaOH alkalisch gemacht und anschliessend mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 25 g; Fp. 123-125°C.
Rf in Methanol: Aceton (9:1) = 0,5.
3. 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-lH-l-methyl-3-phenyl-(l,4)-diazepin.
16 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 500 ml trockenem Äther suspendiert. Eine Lösung von 16 g des unter 2 erhaltenen Produktes in 200 ml trockenem THF wurde zu dieser Suspension zugetropft und das entstehende Gemisch 4 h unter Rückfluss erhitzt, anschliessend in Eis abgekühlt und 64 ml Wasser langsam zugegeben. Der weisse anorganische Niederschlag wurde abfiltriert und mit THF gewaschen. Das farblose Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Ausgeute: 14,2 g eines farblosen Öls.
Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,1 auf SÌO2.
4. l-(3-Cyanopyridyl-2)-2-phenyl-4-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-( 1,4)diazepin.
7 g des unter 3 erhaltenen Diazepinderivats wurden mit 7 g 2-Fluornicotinonitril vermischt und 4 g Natriumcarbonat (wasserfrei) zu dem Gemisch zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde im Ölbad 4 h auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Genlisch mit warmem Hexan extrahiert und die Auszüge zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 8,2 g; Fp. 83-86°C.
5. l-(3-Carboxypyridyl-2-)-2-phenyl-4-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro- IH-1,4-diazepin.
6 g des unter 4 erhaltenen Nitrils wurden in 100 ml 96%igem Äthanol suspendiert. Dann wurden 40 g KOH zu der Suspension zugegeben und das Reaktionsgemisch 33 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde abgekühlt, mit 300 ml Äthanol verdünnt und der pH-Wert durch Zugabe einer 30%igen HCl-Lösung in Äthanol auf 6 eingestellt. Der organische Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und das Methylenchlorid anschliessend unter Vakuum abdestilliert.
Ausbeute: 3,6 g; Fp. 178-180°C.
Rf in Methanol: Aceton (9:1) = 0,4
6. l-(3-Hydroxymethylpyridyl-2-)-4-methyl-2-phenyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-l,4-diazepin.
300 mg Lithiumaluminiumhydrid wurden in 40 ml trockenem Äther suspendiert. Eine Lösung von 100 mg der unter 5 erhaltenen Carbonsäure in 40 ml trockenem Äther wurden zu der Suspension zugegeben und das gesamte Gemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt, anschliessend im Eisbad abgekühlt und 1,2 ml Wasser zugetropft. Der anorganische Niederschlag
622 261
8
wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
Ausbeute: 40 mg Öl; Rf in Methanol:Aceton (9:1) = 0,35 auf
SiÖ2.
7. 2-Methyl-1,2,3,4,5,15b-hexahydro-1 lH-benzo[c]-[ 1,4]diazepin[ 1,2-a]pyrido[3,2-f Jazepinmonopicrat.
0,5 ml konz. H2SO4 wurden zu 40 mg des unter 6 erhaltenen Alkohols zugegeben und das entstehende Gemisch 10 min auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wurden 10 ml eiskaltes Wasser (0°C) zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die saure wässrige Schicht wurde mit 2 n NaOH alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherauszug wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei man die oben angegebene Verbindung als freie Base erhielt (Öl).
Rf in Butanol:Essigsäure:Wasser (4:1:1) = 0,43 auf SÌO2.
Der ölige Rückstand wurde in 0,5 ml Äthanol aufgenommen und eine Lösung von Picrinsäure in Äthanol zu der Lösung zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute 20 mg; Fp. 205-208°C.
Beispiel 7
2-Methyl-l,2,3,4,10,14b-hexahydro-benzo[c]pyrazino-[ 1,2-a]pyrido[3,4-f]azepin
1,8 g l-(3-Hydroxymethylpyridyl-4)-2phenyl-4-methyl-s piperazin, Fp. 127-129°C, das auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt worden war, wurden in einzelnen Anteilen zu 3,6 ml gekühlter konzentrierter Schwefelsäure unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 10 min zugegeben. Das Gemisch wurde anschliessend imgefähr 7 h bei Raumtemperatur gerührt, bis ein klares homogenes Reaktionsgemisch entstanden war.
Dann wurden 25 g Eis zu dem Gemisch zugegeben, das anschliessend mit konzentriertem Ammoniak (ungefähr 12 ml) alkalisch gemacht wurde. Das alkalische Gemisch wurde dann mit Äthylacetat extrahiert und der so erhaltene Auszug zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1,68 g farbloses Öl.
Rf in Methanol;Essigsäure (9:1) = 0,42 auf SÌO2.
Die Verbindung wurde mit Picrinsäure in Äthanol behandelt, wobei man ein kristallines Dipicrat erhielt. Fp. 247-248°C. Bei Behandlung mit Benzoesäure in 95 %igem Äthanol erhielt man das Benzoesalz mit drei Molekülen Kristallwasser. Fp. 87-89°C.
15
B

Claims (11)

  1. 622 261
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher n = 1 und m = 2 oder 3 ist.
    2 n
    'N,
    R-
    [IV]
    [II]
    so
    55
    oder einem Säureadditionssalz davon, wobei X eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe oder ein Halogen bedeutet, in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Dehy-drohalogenierungsmittels einen Ringschluss herbeiführt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen tetracyclischen Verbindungen der Formel I
    /
    Wn, tSfVn
    [III]
    in welcher Ri, R2 und m die oben angegebene Bedeutung 20 aufweisen.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel III
    60
    65
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV
    in welcher
    A einen Pyridinring oder einen halogensubstituierten Pyridin-ring,
    Ri ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Ci-Cß-Alkyl-, Ci-Cö-Alkoxy-, Ci-Cfi-Alkylthio-, OH-, SH- oder CF3-Gruppe, 30
    Ra ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Aral-kylgruppe, und n und m jeweils 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei n+m 2, 3 oder 4 ist,
    und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass 35 man bei einer Verbindung der Formel II
    CCH,)
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes sekundäres Amin der Formel I, in welchem R2 = H ist, entsprechend alkyliert oder aralkyliert.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes tertiäres Amin der Formel I, in welcher R2 eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, entsprechend desalkyliert oder desaralkyliert.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher Ri = Ci-Cö-Alkoxy ist, zu einer entsprechenden Verbindung hydrolysiert, in welcher Ri = Hydroxy ist.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung am Pyridinring A halogeniert.
  9. 9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
  10. 10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene racemische Verbindung in die optischen Antipoden auftrennt.
  11. 11. Verwendung einer nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten Verbindung der Formel I zur Herstellung der entsprechenden quaternären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel I mit einem Alkylhalogenid umsetzt.
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