CH383949A - Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazone
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Guanylhydrazonen von Biguanido  ar) ketonen.    Die neuen Verbindungen leiten sich dabei besonders von   Biguanidoaryl-niederalkyl-    ketonen ab, wobei die Arylreste vorzugsweise Phenylreste und die Niederalkylreste z. B. Methyl-, Athyl-, Propyl-, Butyl- oder Pentylreste sind. Die neuen Hydrazone können sowohl an den Stickstoffatomen als auch an den aromatischen Ringen weitere Substituenten tragen.



   Die neuen Hydrazone und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So sind sie wirksam gegen Protozoen und Amöben. Eine besonders gute Wirkung besitzen sie gegen Trypanosomen.



  Ausserdem haben sie entzündungswidrige Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel Verwendung finden.



   Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 vor allem solche, in denen der Biguanidorest in p-Stellung zur Carbonylhydrazongruppierung steht, wobei R einen niederen Alkylrest, wie Athyl, Propyl, Butyl, Pentyl, besonders aber Methyl, bedeutet, und ihre Salze und daher ganz besonders das p-Biguanido-acetophenon-guanylhydrazon und seine Salze.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in Guanylhydrazonen von Arylketonen, die im Arylrest eine Aminogruppe aufweisen, die Aminogruppe durch Umsetzung mit einem Dicyandiamid in eine Biguanidogruppe umwandelt. Dabei wird das Aminoarylketon vorzugsweise in Form seiner Salze verwendet.



   Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise, gegebenenfalls unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, bei gewöhnlicher oder zweckmässiger bei erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäss erfolgen. Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen herstellt.



   Je nach den Verfahrensbedingungen werden die neuen Verbindungen als freie Basen oder in Form ihrer Salze gewonnen. Als Salze kommen insbesondere in Frage diejenigen von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B.



  Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,
Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure,
Benzoesäure, Phenylessigsäure,
4-Amino-benzoesäure,   4-Hydroxy-benzoes äure,   
Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure,
Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure,  
2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxy-äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,    pTduolsulfonsäure,    Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder
Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen, freie Basen in ihre Salze, z. B. die oben genannten, verwandeln.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
11,39 g   p - Aminoacetophenon - guanylhydrazon-    hydrochlorid werden in 30   cm3    Wasser suspendiert und mit 8   cm3    6,35n Salzsäure versetzt. Durch Erwärmen auf etwa   70"    wird eine klare Lösung erhalten, in welche 4,2 g Dicyandiamid eingetragen wird.



  Anschliessend wird im Ölbad von   1300    3 Stunden unter Rückfluss gekocht, filtriert, mit dem gleichen Volumen Methanol versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 40   cm3    Wasser und 80   cm3    Methanol gelöst und mit 120   cm3    2n Salpetersäure versetzt. Das sich kristallin abscheidende Trinitrat des p-Biguanidoacetophenon-guanylhydrazons der Formel
EMI2.1     
 wird isoliert und mit Methanol gewaschen. Es schmilzt bei   189-190D.      



   Mit verdünntem Ammoniak 1: 3 lässt sich aus    der wässerigen Lösung des Trinitrates das Dinitrat gewinnen. Es schmilzt bei   223-2260    unter Zersetzung.



   Mit 2n Natronlauge wird hingegen aus der wässerigen Lösung des Trinitrates die freie Base gefällt.



  Diese schmilzt bei   213-2150.   



   Aus der freien Base können andere Salze, wie Dihydrochlorid, Sulfat, Ditartrat und Dimaleat, hergestellt werden.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Aminoacetophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid wird z. B. auf folgende Art gewonnen: 32,8 g Amino-guanidinbicarbonat, in 60   cm3    Wasser und 38   cm3      6,38n,    Salzsäure gelöst, werden mit 27,0 g p-Amino-acetophenon und 150   cm3    Methanol 1 Stunde im Wasserbad von 900 erwärmt. Man verdampft zur Trockne, nimmt in 100   cm3    Äthanol auf und isoliert die unlöslichen Anteile, die um   1500    schmelzen. Beim Einengen der alkoholischen Lösung werden gelbliche Kristalle isoliert, die bei   18F188     schmelzen; diese stellen das   p - Aminoacetophenon - guanylhydrazon-    hydrochlorid dar.

   Aus den tiefschmelzenden Anteilen kann durch Kristallisation aus wenig Wasser ebenfalls ein Produkt vom F.   184-188     erhalten werden.



   Beispiel 2
In analoger Weise wie in Beispiel 1, erhält man aus   m - Aminoacetophenon - guanylhydrazon - hydro-    chlorid mit Salzsäure und Dicyandiamid das m-Bi  guanido- acetophenon- guanylhydrazon- trinitrat    der Formel
EMI2.2     
 welches bei   162-165     unter Zersetzung schmilzt. Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei   271-274".   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete m-Aminoacetophenon-guanylhydrazon-hydrochlorid wird z. B. wie in Beispiel 1 aus m-Aminoacetophenon gewonnen. Es hat den F.   207-2084.   



   In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a)   pBiguanidobutyrophenon-gu anylhydrazon-di-    hydrochlorid, F.   2462480.    b)   p-Biguanido-oenanthophenon-guanylhydrazon-    dihydrochlorid, F. 2000. F. des Trinitrates:   154-157 .   



  F. des Dinitrates 1390.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der neuen Guanylhydrazone von Biguanidoaryl-ketonen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Guanylhydrazonen von Arylketonen, die im Arylrest eine Aminogruppe aufweisen, die Aminogruppe durch Umsetzung mit einem Dicyandiamid in eine Biguanidogruppe umwandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Aminoarylketon in Form eines Salzes verwendet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.1 worin R einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Dicyandiamid umsetzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Aminoacetophenon-guanylhydrazon mit Di cyandiamid umsetzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Basen in ihre Salze umwandelt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.