Verfahren zur Herstellung von a-Nitro-laetamen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von a-Nitro lactamen.
Die a Nitro-lactame sind substituierte Lactame, in denen im Molekül eines der an das a-Kohlenstoff- atom gebundenen Wasserstoffatome durch eine Ni trogruppe ersetzt ist. Die a Nitro-lactame wurden bisher nicht in der Literatur beschrieben. Es ist nicht möglich, diese neuen Stoffe zu gewinnen, wenn man Lactame in einer bis jetzt bekannten Weise behan delt.
Es wurde gefunden, dass a-Nitro-lactame in. nahezu theoretisch möglichen Mengen gewonnen wer den, wenn man 3-Nitro-azacyclo-alkanon-2-N-carbo- chloride bei einer Temperatur von mindestens 50 C hydrolysiert.
Das Verfahren gemäss der Erfindung kann in ein facher Weise durchgeführt werden, indem man das als Ausgangsstoff in Frage kommende Carbochlorid bei der genannten Temperatur in Wasser suspendiert, wobei unter Entwicklung von Kohlensäuregas die Hydrolyse stattfindet, während zugleich Chlorwasser stoff gebildet wird. Durch Steigerung der Temperatur wird die Hydrolyse beschleunigt. Vorzugsweise findet die Hydrolyse bei einer Temperatur zwischen 50 und 100 C statt, wobei in kurzer Zeit, meistens nicht länger als einer halben Stunde, die Hydrolyse voll endet ist.
Die a-Nitro-lactame sind nur wenig löslich in Wasser, so dass sie bei der Hydrolyse als eine Sus pension in Wasser anfallen. Aus dieser Suspension kann der Feststoff leicht, z. B. durch Filtrierung, aus geschieden und mit Wasser gewaschen werden. Aus der wässerigen Flüssigkeit lässt sich durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Methyl-Äthyl- keton, das gelöste a-Nitro-lactam gewinnen. Die Tren nung des a Nitro-lactams von der wässerigen Flüssig- keit kann noch gefördert werden, indem man Salze, z.
B. Ammoniumsulfat, in der wässerigen Phase auf löst.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird 3 - Nitro - aza- cyclo-alkanon-2-N-carbochlorid angewandt, das durch Behandlung mit Nitriersäure aus Azacyclo-2,3- alkylen-2-chloro- N-carbochlorid gewonnen wurde und noch Säure enthält. In dieser Weise kann eine Reini gung des Ausgangsproduktes unterbleiben, weil die sauren Reste während der Hydrolyse aufgelöst werden.
In den 3-Nitro-azacyclo-alkanon-2-N-carbochlori- den, die nach der Erfindung angewandt werden, kann die Anzahl Kohlenstoffatome der Alkanon- gruppe variieren und z. B. 5, 6 oder 7 betragen. Ge eignete Ausgangsverbindungen sind z. B. 3-Nitro-aza- cyclo-hexanon-2-N-carbochlorid und 3-Nitro-aza- cyclv-heptanon-2-N-carbochlorid. Auch kann die Alkanongruppe mehr Kohlenstoffatome, z.
B. 10, 11 oder 12 Kohlenstoffatome, enthalten. Die Entstehung der a-Nitro-laetame nach dem erfindungsgemässen, Verfahren wurde durch Analyse und optische Unter suchung bestätigt. Diese neuen Stoffe sind von Bedeutung zur Her stellung von Arzneimitteln, und zwar auf Grund ihrer pharmazeutischen Wirkung. <I>Beispiel 1</I> 110 g 3-Nitro-azacyclo-heptanon-2-N-carbochlorid werden in einem Becherglas von 2 1 Inhalt in 300 ml Wasser suspendiert.
Die Suspension wird bis zu einer Temperatur von 95 C erhitzt und von Zeit zu Zeit durchgerührt. Nach 20 Minuten hat die Entwicklung von Kohlensäuregas aufgehört und ist die Hydrolyse vollendet. Anschliessend wird die Suspension filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet. In dieser Weise werden 74,5g a-Nitro-caprolactam gewonnen. Die wässerige Flüssigkeit wird viermal mit 50 ml Methyl-Äthylketon extrahiert, und aus den so erhaltenen Lösungen wird nach Entfernung der Flüssigkeit noch 3,9 g a-Nitro-caprolaetam gewonnen.
Die Gesamtausbeute beläuft sich auf 78,4 g, ent- sprechend einem Wirkungsgrad von 99,5 %.
<I>Beispiel 2</I> 194 g Azacyclo-2,3-heptylen-2-chloro-N-carbo- chlorid werden unter Rühren langsam, während 15 Minuten, 540g Nitriersäure zugesetzt, während man die Temperatur unter 30 C hält. Die angewandte Ni- triersäure ist ein Gemisch aus 130 g 99 gewichts prozentiger Salpetersäure und 410 g 96 gewichts prozentiger Schwefelsäure. Nach Zusatz des Carbo- chlorids wird noch während 1.0 Minuten gerührt.
Darauf wird das Reaktionsgemisch langsam in 1,5 1 Wasser verteilt, wobei eine Suspension anfällt, die bei einer Temperatur von 70-80 C während einer halben Stunde gerührt wird. Anschliessend wird die Suspension bis zu 20-25 C gekühlt und werden 1100 g Ammoniumsulfat in der wässerigen Phase gelöst, wonach der Feststoff durch Filtrierung und Waschen aus der wässerigen Phase ausgeschieden und getrocknet wird.
In dieser Weise bilden sich 148 g a-Nitro-capro- lactam. Aus der wässerigen Phase werden durch Extraktion mit Methyl-Äthylketon noch 4 g a-Nitro- caprolactam gewonnen.
Die Ausbeute beläuft sich auf 152 g, entspre- chend einem Wirkungsgrad von 96,2%, berechnet nach dem Carbochlorid, von dem ausgegangen wurde.
Process for the production of a-nitro lactams The invention relates to a process for the production of a-nitro lactams.
The a nitro-lactams are substituted lactams in which one of the hydrogen atoms attached to the a-carbon atom is replaced by a nitro group in the molecule. The a nitro-lactams have not yet been described in the literature. It is not possible to obtain these new substances by treating lactams in a manner known up to now.
It has been found that a-nitro-lactams are obtained in almost theoretically possible amounts if 3-nitro-azacyclo-alkanone-2-N-carbo-chlorides are hydrolyzed at a temperature of at least 50.degree.
The method according to the invention can be carried out in a number of ways by suspending the starting material in question in water at the temperature mentioned, the hydrolysis taking place with evolution of carbonic acid gas, while hydrogen chloride is formed at the same time. The hydrolysis is accelerated by increasing the temperature. The hydrolysis preferably takes place at a temperature between 50 and 100 ° C., the hydrolysis being completed in a short time, usually not longer than half an hour.
The a-nitro-lactams are only sparingly soluble in water, so that they are obtained as a suspension in water during hydrolysis. From this suspension the solid can easily, e.g. B. by filtration, separated from and washed with water. From the aqueous liquid can be extracted with a solvent, such as. B. methyl ethyl ketone, the dissolved a-nitro-lactam win. The separation of the a nitro-lactam from the aqueous liquid can still be promoted by adding salts, e.g.
B. ammonium sulfate, dissolves in the aqueous phase.
According to a preferred embodiment of the process according to the invention, 3-nitro-aza-cyclo-alkanone-2-N-carbochloride is used, which was obtained from azacyclo-2,3-alkylene-2-chloro-N-carbochloride by treatment with nitrating acid and still does Contains acid. In this way, cleaning of the starting product can be omitted because the acidic residues are dissolved during the hydrolysis.
In the 3-nitro-azacyclo-alkanone-2-N-carbochlorides which are used according to the invention, the number of carbon atoms of the alkanone group can vary and z. B. 5, 6 or 7. Ge suitable starting compounds are z. B. 3-nitro-aza-cyclo-hexanone-2-N-carbochloride and 3-nitro-aza-cyclv-heptanone-2-N-carbochloride. The alkanone group can also have more carbon atoms, e.g.
B. 10, 11 or 12 carbon atoms. The formation of the a-nitro-laetame according to the method according to the invention was confirmed by analysis and optical examination. These new substances are important for the manufacture of pharmaceuticals because of their pharmaceutical properties. <I> Example 1 </I> 110 g of 3-nitro-azacyclo-heptanone-2-N-carbochloride are suspended in 300 ml of water in a 2 liter beaker.
The suspension is heated to a temperature of 95 ° C. and stirred from time to time. After 20 minutes the evolution of carbonic acid gas has stopped and the hydrolysis is complete. The suspension is then filtered and the solid is washed with water and dried. In this way, 74.5 g of a-nitro-caprolactam are obtained. The aqueous liquid is extracted four times with 50 ml of methyl ethyl ketone, and 3.9 g of a-nitro-caprolaetam are obtained from the solutions thus obtained after the liquid has been removed.
The total yield is 78.4 g, corresponding to an efficiency of 99.5%.
<I> Example 2 </I> 194 g of azacyclo-2,3-heptylene-2-chloro-N-carbochloride are slowly added over the course of 15 minutes, while the temperature is kept below 30 ° C., with 540 g of nitrating acid. The nitrate used is a mixture of 130 g of 99 weight percent nitric acid and 410 g of 96 weight percent sulfuric acid. After addition of the carbon chloride, stirring is continued for 1.0 minutes.
The reaction mixture is then slowly distributed in 1.5 l of water, a suspension being obtained which is stirred at a temperature of 70-80 ° C. for half an hour. The suspension is then cooled to 20-25 ° C. and 1100 g of ammonium sulfate are dissolved in the aqueous phase, after which the solid is separated out from the aqueous phase by filtration and washing and dried.
In this way, 148 g of a-nitro-caprolactam are formed. 4 g of a-nitro-caprolactam are obtained from the aqueous phase by extraction with methyl ethyl ketone.
The yield amounts to 152 g, corresponding to an efficiency of 96.2%, calculated from the carbochloride that was assumed.