CH383994A - Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Polyketonen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Polyketonen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Polyketonen der Formel
EMI0001.0006
worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff, Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogen bedeuten und R, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 2-Carbalkoxy-cumaranon-(3) der Formel
EMI0001.0018
worin R, eine niedere Alkylgruppe darstellt, an ein Alkenyl-methyl-keton der Formel
EMI0001.0022
anlagert und das entstandene Anlagerungsprodukt cyclisiert. Das dabei gebildete spirocyclische Poly- keton der Formel I wird gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in dessen Enoläther oder Enolester
überführt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Carb- alkoxy-cumaranone-(3) der Formel II stellen zum Teil bekannte Verbindungen dar, welche nach be kannten Verfahren hergestellt werden können. Ein solches besteht z. B. darin, dass Salicylsäureester oder ein im aromatischen Ring entsprechend substituierter Salicylsäureester, wie z. B.
2-Hydroxy-4,6-dimethoxy-benzoesäureester, 2-Hydroxy-3-methyl-4.,6-dimethoxy-benzoe- säureester, 2-Hydroxy-3-chlor-4,6-dimethoxy-benzoe- säureester, 2-Hydroxy-3,5-dichlor-4,6-dimethoxy-benzoe- säureester in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Halogenessigester umgesetzt und der er haltene Diester nach Dieckmann cyclisiert wird (vgl. R.
C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. II, S. 26, New York, 1951).
Als Alkenyl-methyl-keton der Formel III ver wendet man zweckmässigerweise Methyl-vinyl-keton, Propenyl-methyl-keton, Butenyl-methyl-keton usw.
Die Anlagerung des 2-Carbalkoxy-cumaranons-(3) der Formel II an das Alkenyl-methyl-keton der For mel III wird vorzugsweise in alkalischem Medium, z. B. in Gegenwart von Piperidin, Natriumalkoholat, Benzyl - trimethyl - ammoniumhydroxyd usw., durch geführt. Es ist ferner zweckmässig, ein organisches Lösungsmittel, z.
B. einen Alkohol, wie Methanol, Äthanol usw., oder einen cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, anzuwenden. Das so erhaltene Anlagerungsprodukt lässt sich durch fol gende Formel darstellen:
EMI0002.0001
Die Cyclisierung dieses Esters wird zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Athanol, Benzol, Dioxan usw. durch Einwirkung, vorzugsweise bei Raumtemperatur, eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B.
Natrium, Natrium- alkoholat, Natriumhydrid usw., bewirkt.
Die erfindungsgemäss gebildeten spirocyclischen Polyketone der Formel I sind saure Verbindungen. Sie werden aus den wässrigen Lösungen ihrer Alkali- salze am besten durch Zugabe von Säuren, wie Essig säure, Salzsäure usw. freigesetzt.
Sowohl das Anlage- rungsprodukt der Formel IV wie auch das spiro- cyclische Polyketon der Formel I besitzen zum min desten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Falls R, eine niedere Alkylgruppe bedeutet, liegen zwei Asymmetriezentren vor,
und es sind deshalb zwei stereoisomere Racemate zu erwarten. Es können auch die isomeren Racemate der genannten Verbindungen hergestellt werden, welche vor oder nach der Cycli- sierung durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie an Aluminiumoxyd getrennt wer den können.
Die erfindungsgemäss erhaltenen spirocyclischen Polyketone können gegebenenfalls in an sich bekann ter Weise durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, wie Diazomethan, Dimethylsulfat usw., oder mit Acylierungsmitteln, wie Essigsäureanhydrid, Propion- säureanhydrid usw., in ein Gemisch zweier stellungs- isomerer Mono-enoläther resp. Mono-enolester über geführt werden,
die sich durch fraktionierte Kristalli- sation oder durch Chromatographie an Aluminium oxyd trennen lassen.
Die erfindungsgemäss hergestellten spirocyclischen Polyketone sowie deren Enoläther und Enolester be sitzen fungistatische und bakteriostatische Wirkungen und sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukt zur Darstellung von Heilmitteln Verwendung finden. <I>Beispiel 1</I> 10 g 2-Carbomethoxy-4,6-dimethoxy-cumaranon- (3) (hergestellt nach J. Chem. Soe.1954, Seite 434) werden in 150 ml Methanol unter schwachem Er wärmen gelöst.
Hierauf kühlt man die Lösung auf 25 ab, versetzt mit 4 ml einer 35d/oigen Lösung von Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd und tropft unter Rühren und Kühlen 3,26 ml Methyl-vinyl-keton zu. Aus der Lösung beginnen sich bald Kristalle ab zuscheiden. Nach 4 Stunden Stehenlassen bei Raum temperatur wird gekühlt und anschliessend filtriert. Man erhält 9,7 g 2-Carbomethoxy-2-(3'-oxo-n-butyl)- 4,6-dimethoxy-cumaranon-(3) vom Smp. 117-119 .
Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 209 my und 287 mit (,- = 21<B>500</B> und 22 600).
Zur Cyclisierung werden 7,5 g des Anlagerungs- produktes in 80 ml absolutem Methanol warm ge löst und nach dem Kühlen auf 25 mit 23,3 ml einer 1n Natriummethylatlösung in Methanol versetzt. Nach 40stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre wird die Reaktions lösung im Wasserstrahlvakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und durch Extraktion mit Benzol von un löslichen Bestandteilen befreit. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit Kohle entfärbt, filtriert und mit Essigsäure lackmussauer gestellt.
Das ausgeschie dene 4,6-Dimethoxy-grisantrion-(3,2',4') wird abfil- triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umlösen aus Essigester schmilzt es bei 204-206 . Ausbeute 1,4 g. Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 210 m,ci und 283 my (a = 23 300 und <B>31</B>400). Das UV-Spektrum in alkoholischer 0,01n Natronlauge zeigt ein Maximum bei 286 m1 (a = <B><I>50000).</I></B>
500 mg 4,6-Dimethoxy-grisantrion-(3,2',4') wer den in 50 ml absolutem Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit überschüssiger ätherischer Di- azomethanlösung versetzt (70 ml einer 1,8o/oigen Lösung). Nach dem Aufhören der Stickstoffentwick lung wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand aus Essigester-Petroläther zur Kristallisa tion gebracht.
Nach mehrmaligem Umlösen aus Essig ester erhält man 150 mg 4,6,2'-Trimethoxy-grisen- (2') -dion- (3,4') vom Smp. 162-163 . Das UV- Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 230, 247 und 284 my (E = 18 900, 17 100 und 25 200).
Aus den Mutterlaugen kann nach dem Einengen und Chromatographieren an Aluminiumoxyd (Akt. II, neutral) ein zweites Isomeres mit einem Gemisch von BenzoljÄther (4: 1) eluiert werden. Es schmilzt nach dem Umlösen aus Isopropyläther bei 128-130 . Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei <I>254</I> m,u und 284 my (r - 17 700 und 24 400). Es handelt sich um das 4,6,4'-Trimethoxy-grisen-(3')- dion-(3,2').
<I>Beispiel 2</I> 15 g 2-Carbomethoxy-4,6-dimethoxy-cumaranon- (3) (hergestellt nach J. Chem. Soc. <I>1954,</I> Seite 434) werden in 200 ml Methanol unter schwachem Er wärmen gelöst und nach dem Abkühlen auf 25 mit 6 ml einer 35fl/oigen Lösung von Benzyl-trimethyl- ammoniumhydroxyd versetzt. Hernach werden 5 g Methyl-propenyl-keton zugegeben. Nach 5stündigem Schütteln bei Raumtemperatur wird das Reaktions gemisch gekühlt und filtriert. Man erhält 10 g weisse Kristalle.
Nach dem Umlösen aus Essigester-Petrol- äther und anschliessend aus Methanol erhält man 1,5 g 2-Carbomethoxy-2-(1'-methyl-3'-oxo-n-butyl)- 4,6-dimethoxy-cumaranon-(3) vom Smp. 194-195 . Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt ein Maximum bei 288 m,1 . (E - 23 400).
Durch Einengen der Mutterlaugen und Umlösen des Rückstandes aus Methanol erhält man 4,5 g des bei 140-141 schmelzenden Isomeren. Das UV-Spek- trum in Feinsprit zeigt ein Maximum bei 288 my (e - 23 400).
Zur Cyclisierung werden 3,4 g des Isomeren vom Smp. 140-141 in 20 ml absolutem Methanol warm gelöst und nach dem Kühlen auf 25 mit 15 ml einer In Natriummethylatlösung in Methanol versetzt. Nach 10stündigem Schütteln bei Raumtemperatur und unter Stickstoffatmosphäre wird die Reaktions lösung im Wasserstrahlvakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und durch Extrahieren mit Benzol von un löslichen Bestandteilen befreit. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit Kohle entfärbt, filtriert, und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Das sich aus scheidende Öl wird in Essigester aufgenommen. Nach dem Abdampfen des letzteren fallen Kristalle aus, welche filtriert und anschliessend aus Methanol um gelöst werden. Man erhält 400 mg 4,6-Dimethoxy- 6'-methyl-grisantrion-(3,2',4') vom Smp. 233-234 . Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 211 m . und 284 mu (e = 22 600 und 34 000).
Das UV-Spektrum in alkoholischer 0,01n Natronlauge zeigt ein Maximum bei 287 nu. (e = 43 500). <I>Beispiel 3</I> 24,5 g 2-Carbomethoxy-4,6-dimethoxy-7-chlor- cumaranon-(3) werden in 1,8 1 Methanol warm ge löst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 7 ml einer 35 '/eigen Lösung von Benzyl-trimethyl- ammonium-hydroxyd und 11 ml Methylvinylketon zugegeben und die Lösung 20 Stunden bei Raum temperatur stehengelassen.
Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum entfernt und der Rückstand zwi schen Benzol und verdünnter Salzsäure verteilt. Die benzolische Lösung wird mit verdünnter Natronlauge geschüttelt, neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol umgelöst. Man erhält 18 g 2 - Carbomethoxy - 2-(3' - oxo-n-butyl)-4,6-di- methoxy-7-chlor-cumaranon-(3) vom Smp. 138-139 . Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 237, 291 und 325 mg (e = 13 400, 21<B>800</B> und 5300).
Zur Cyclisierung werden 10 g des Anlagerungs- produktes in 500 ml abs. Methanol warm gelöst, dann bei Zimmertemperatur mit 53 ml 1n Natrium- methylatlösung in Methanol versetzt und 18 Stunden stehengelassen. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält ein Rohpro dukt, aus welchem durch Umlösen aus Methanol 1,3 g 4,6-Dimethoxy-7-chlor-grisantrion-(3,2',4') vom Smp. 240-241 (Zers.) gewonnen werden.
Das UV- Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 233, 288 und 324 mu (e = 17 500, 30 500 und 5500). Das UV-Spektrum in alkoholischer 0,01n Natronlauge zeigt Maxima bei 232, 288 und 324 m,u (a = 16 100, 47 000 und 6100).
1,2 g 4,6-Dimethoxy-7-chlor-grisantrion (3,2',4') werden in 230 ml abs. Methanol gelöst und mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung ver- setzt. Nach dem Aufhören der Stickstoffentwick lung wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand löst sich nur zum Teil in etwa 20-30 ml Benzol. Der unlösliche Teil wird abfiltriert und aus Methanol umgelöst. Man erhält 0,3 g 4,6,2'-Tri- methoxy - 7 - chlor-grisen-(2')-dion-(3,4@ vom Smp. 228-229 .
Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 236, 252, 290 und 324 mu (E = 26 400, 17 400, 23 800 und 5600).
Der benzollösliche Teil wird an Aluminiumoxyd (Aktivität I) chromatographiert. Mit Benzol wird dabei das 4,6,4'-Trimethoxy-7-chlor-gris,en-(3')-dion- (3,2') eluiert. Es wird aus Essigester umgelöst. Man erhält 0,2 g vom Smp. 207-208 . Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 233, 260, 289 und 324 m,u (e <I>=</I> 20 800, 20 400, 21<B>700,</B> 5500).
Das als Ausgangsmaterial dienende 2-Carbo- methoxy-4,6-dimethoxy-7-chlor-cumaranon(3) kann auf folgende Weise hergestellt werden: 10 g 3-Chlor-4,6-dimethoxy-salicylsäure (herge stellt nach J. Chem. Soc. <I>1952,</I> 3975) werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und mit 5,0 g Na- triumbicarbonat und 5,5 ml Dimethylsulfat während 14 Stunden bei 60 gerührt. Alsdann wird das Lö sungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt.
Es bleiben 7,5g Kristalle vom Smp. 179-181 ungelöst, die abfiltriert werden. Nach Umlösen aus Methanol erhält man reinen 3-Chlor- 4,6 - dimethoxy - salicylsäure - methylester vom Smp. 185-186 .
Die Veresterung kann auch wie folgt durchge führt werden: 10 g 3-Chlor-4,6-dimethoxy-salicylsäure werden warm in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 80 ml Methanol hinzu und bringt die Temperatur auf 50 .
Beim Zugeben von 10 g Di-(cyclohexyl)- carbodiimid steigt die Temperatur auf etwa 60 , und es kristallisiert sofort ein Gemisch von Di-(cyclo- hexyl) harnstoff und 3-Chlor-4,6-dimethoxy-salicyl- säure-methylester aus. Man rührt noch 4 Stunden bei Raumtemperatur weiter, kühlt auf 0" ab und filtriert den Niederschlag ab. Aus diesem wird der Ester durch Lösen in eiskalter Natrium-hydroxydlösung und Ausfällen mit Säure gewonnen.
Man erhält 10,5 g 3-Chlor - 4,6 - dimethoxy-salicylsäure-methyl- ester vom Smp. 185-186 .
100 g 3-Chlor-4,6-dimethoxy-salicylsäure-methyl- ester werden in 1250 ml Dimethylformamid warm gelöst und mit 47,5 ml Bromessigsäure-methylester und 75g wasserfreiem Kaliumcarbonat 22- Stunden auf 60 erwärmt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf und wäscht ihn mit Natriumhydroxydlösung und anschliessend mit Wasser. Nach Abdampfen des Benzols wird der Rückstand aus Isopropyläther umgelöst.
Man erhält 110-120 g 2-(Carbomethoxy-methoxy)-3-chlor-4,6- dimethoxy-benzoesäure-methylester vom Smp. 80 bis<B>8</B> 1 . Man gibt 15,2 g Natrium zu 400 ml Toluol und erhitzt das Ganze auf 100 bis 105 .
Bei dieser Tempe ratur tropft man unter intensivem Rühren 1 ml ab solutes Methanol, dann eine Lösung von 150 g 2 - (Carbomethoxy - methoxy) -3-chlor-4,6-dimethoxy- benzoesäure-methylester in 400 ml Toluol ein und rührt noch 4 Stunden bei 100 weiter. Der Nieder schlag wird abfiltriert und zwischen verdünnter Salz säure und Essigester verteilt. Nach Eindampfen der neutral gewaschenen Essigesterlösung wird der Rück stand aus Methanol umgelöst.
Man erhält 88 bis 90 g 2 - Carbomethoxy-4,6-dimethoxy-7-chlor-cumaranon- (3) vom Smp. 146-149 .
Auf analoge Weise erhält man: aus 5-Chlor-4,6-dimethoxy-salicylsäure (J. Chem. Soc. <I>1952,</I> 3975) den 5-Chlor-4,6-dimethoxy-salicylsäure- methylester, Smp. 140 , den 2-(Carbomethoxy-methoxy)-5-chlor-4,6- dimethoxy-benzoesäure-methylester, Smp. 108 , und das 2-Carbomethoxy-5-chlor-4,6-(Emethoxy- cumaranon-(3), Smp. l41-142 , aus 3,5-Dichlor-4,6-dimethoxy-salicylsäure (J.
Chem. Soc. <I>1952,</I> 3975) den 3,5-Dichlor-4,6-dimethoxy-salicylsäure- methylester, Smp. 120 , den 2-(Carbomethoxy-methoxy)-3,5-dichlor-4,6- dimethoxy-benzoesäure-methylester, Smp. 88-89 , und das 2-Carbomethoxy-5,7-dichlor-4,6-dimethoxy- cumaranon-(3), Smp. 175-176 .
<I>Beispiel 4</I> 12,7 g 2-Carbomethoxy-4,6-dimethoxy-7-chlor- cumaranon-(3) (hergestellt nach den Angaben in Bei spiel 4) werden in 850 ml abs. Methanol gelöst, hernach 6,35 ml einer 35a/aigen Lösung von Benzyl- trimethyl-ammoniumhydroxyd und 6,35 ml Propenyl- methyl-keton zugegeben.
Anschliessend rührt man während 4 Stunden bei Raumtemperatur. 2-Carbo methoxy-2-(1'-methyl-3'-oxo-n-butyl)-4,6-dimethoxy- 7 -chlor - cumaranon - (3) kristallisiert in Form eines der beiden möglichen stereoisomeren Racemate spontan aus der Reaktionslösung aus. Nach dem Ab filtrieren und Umlösen aus Methanol erhält man 7,3 g des einen stereoisomeren Racemates vom Schmelzpunkt 180 .
Aus dem Filtrat kann das zweite stereoisomere Racemat vom Smp. 165-167 gewon nen werden.
Zur Cyclisierung werden 36 g des höher schmel zenden Isomeren (aus mehreren Ansätzen gewon nen) in 2,9 1 abs. Methanol gelöst und mit 72 ml einer In Natriummethylatlösung in Methanol ver setzt. Anschliessend rührt man während 17 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Dann wird bei 20-30 im Wasserstrahlvakuum ein geengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die un löslichen Anteile werden mit Benzol extrahiert.
Hier auf stellt man die wässerige Lösung durch Zugabe von verdünnter Salzsäure kongosauer und extrahiert das gebildete Triketon mit Essigester. Nach dem Einengen des Essigesterextraktes und Aufkochen des Rückstande mit Essigester kristallisieren 20 g von rae. 4,6 - Dimethoxy - 7 - chlor-6'-methyl-grisantrion- (3,2',4') vom Smp. 233-235 . Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 230, 289 und 322 mg (E = 18 000, 30 750 und 5 500).
Dasjenige in alko holischer 0,1n Natronlauge bei 230, 290 und 322 m,u (@ = 17 000, 45 000. und 6100).
Zur Überführung in den Enoläther wird das Tri- keton in der 100fachen Menge Methanol gelöst und unter Rühren bei 0-5 mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Anschliessend wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand zweimal aus Methanol umgelöst. Man erhält 4,6,2'- Trimethoxy-7.-chlor-6'-methyl-grisen-(2')-dion-(3,4') vom Smp. 247-248 . Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 236, 252 und 324 m,ci (E = 25 500, 17 350, 23 300 und 5560).
<I>Beispiel 5</I> 1 g 2-Carbäthoxy-2-(3'-oxo-n-butyl)-4,6-dimeth- oxy-cumaranon-(3) (Schmelzpunkt 90-92 , hergestellt aus 2-Carbäthoxy-4,6-dimethoxy-cumaranon-(3) und Methyl-vinyl-keton analog den Angaben in Beispiel 1 und in J. Chem. Soc. <I>1954,</I> Seite 434) wird in 50 ml abs. Methanol gelöst und unter Stickstoffatmosphäre und Eiskühlung mit 2 ml 2n Natriummethylatlösung in Methanol versetzt.
Nach 13stündigem Rühren bei Zimmeremperatur wird auf Eiswasser gegossen und zur Entfernung der Neutralteile mit Benzol ausgezo gen. Aus der mit Salzsäure angesäuerten wässerigen Lösung werden die sauren Anteile mit Essigester extrahiert. Nach dem Einengen wird der Rückstand aus Essigester umgelöst. Man erhält 280 mg 4,6-Di- methoxy-grisantrion-(3,2',4'), welches mit dem in Bei spiel 1 erhaltenen Endprodukt identisch ist.
<I>Beispiel 6</I> 500 mg 2-Carbomethoxy-4,6-dimethoxy-cumara- non-(3) (hergestellt nach J. Chem. Soc. <I>1954,</I> Seite 434) werden in 40 ml abs. Methanol gelöst und mit 1 ml 2,1n Natriummethylatlösung in Methanol ver setzt. Darauf tropft man schnell 0,17 ml Methyl- vinyl-keton ein und rührt während 21 Stunden bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rück stand zwischen Benzol-Wasser verteilt.
Nach Abtren nen der benzolischen Schicht, welche die Neutralteile enthält, wird die wässerige Phase durch Zugabe von verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Aus der sauren Lösung können 140 mg 4,6-Dimethoxy-grisantrion- (3,2',4') isoliert werden, welches mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Endprodukt identisch ist.
<I>Beispiel 7</I> 19 g 2-Carbomethoxy-4,6-dimethoxy-7-methyl- cumaranon-(3) werden in methanolischer Lösung mit Methyl-vinyl-keton in Gegenwart von Benzyl-tri- methyl-ammoniumhydroxyd nach den Angaben in Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 18 g 2-Carbometh- oxy - 2 - (3' - oxo - n - butyl) -4, 6-dimethoxy-7-methyl- cumaranon-(3) vom Smp. 126-127 .
Dessen nach den Angaben in Beispiel 1 durchgeführte Cyclisie- rung in Methanol in Gegenwart von Natriummethylat ergibt 8 g 4,6-Dimethoxy-7-methyl-grisantrion-(3,2',4') vom Smp. 250 (Zers.). Das UV-Spektrum in Fein sprit zeigt Maxima bei 231, 290 und 326 mu (Schulter); e = 13 200, 29 60(? und 5100.
Das UV- Spektrum in alkoholischer 0,01n Natronlauge zeigt Maxima bei 230 (Schulter), 289 und 326 mg (Schulter); e = 10 800, 42 700 und 5100.
Die Methylierung des Triketons mit ätherischer Diazomethanlösung in Methanol, nach den Angaben in Beispiel 2, ergibt ein Gemisch zweier Enoläther. Die Kristallisation aus Methanol führt zuerst zur Iso lierung des schwerer löslichen 4,6,4'-Trimethoxy-7- methyl-grisen-(3')-dion-(3,2') vom Smp. 195-196 . Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 232, 260, 292 und 325 my (Schulter); e = 18 300, 20 900, 23 900 und 5570.
Die Mütterlauge liefert nach dem Einengen einen Rückstand, welcher zuerst mit 0,1n Sodalösung behandelt und hernach aus Methanol umgelöst wird. Man erhält dabei das 4,6,2' - Trimethoxy - 7 - methyl -grisen-(2')-dion-(3,4') vom Smp. 205 . Das UV-Spektrum in Feinsprit zeigt Maxima bei 234, 250 (Schulter), 291 und 325 my (Schulter); e = 21200, 16 400, 24 600 und 5480.
Das als Ausgangsverbindung benötigte 2-Carbo- methoxy-4,6-dimethoxy-7-methyl-cumaranon-(3) kann hergestellt werden durch Kondensation von 2-Hy- droxy - 3 - methyl-4,6-dimethoxy-benzoesäure-methyl- ester (J. Chem. Soc. <I>1951,</I> 3355) mit Bromessigsäure methylester, wobei 2-(Carbomethoxy-meth(>xy)-3- methyl-4,6-dimethoxy-benzoesäure-methylester vom Sdp. 150 j0,005 mm erhalten wird.
Dessen Ring schluss nach der Methode von Dieckmann ergibt das gewünschte 2-Carbomethoxy-4,6-dimethoxy-7-methyl- cumaranon-(3) vom Smp. 125-126 . <I>Beispiel 8</I> Das im 1. Abschnitt von Beispiel 4 erhaltene stereoisomere Racemat vom Schmelzpunkt 165-167 wird wie folgt weiterverarbeitet:
5 g des Racemates werden zwecks Cyclisierung in 400 ml abs. Methanol gelöst, mit 10 ml einer frisch hergestellten 2n Natriummethylatlösung ver setzt und 14 Stunden unter Stickstoffatmosphäre ver rührt. Nach dem Einengen im Wasserstrahlvakuum wird zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die wässerige Phase wird angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Natrium= bicarbonatlösung geschüttelt.
Die bicarbonatlöslichen Anteile kristallisieren beim Ansäuern mit Salzsäure und ergeben nach Umlösen aus Eisessig-Äther rac. 4,6-Dimethoxy-7-chlor-6'-methyl-grisantrion-(3,2',4') vom Schmelzpunkt 240-242 .
Bei Behandlung mit Diazomethan entsteht ein Gemisch von rac. 4,6,2'- Trimethoxy - 7 -chlor-6'-methyl-grisen-(2')-dion-(3,4@ (rac. Griseofulvin) und rac. 4,6,4' - Trimethoxy-7- chlor-6'-methyl-grisen-(3')-dion-(3,2') (rac. Isogriseo- fulvin)
. Rac. Griseofulvin kann durch Chromatogra- phie an Aluminiumoxyd isoliert werden. Es schmilzt (sublimiert und umgelöst aus Isopropyläther) bei 216-217 . UV Absorptionsmaxima bei 236, 250 (Schulter), 292 und 325 m,u; <I>a</I> = 23 300, 16 600, 24 900 und 5820. Das IR-Spektrum in Chloroform- lösung ist identisch mit demjenigen von natürlichem d-Griseofulvin in Chloroform.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Polyketonen der Formel EMI0005.0114 worin R1, R2, R3 und R4 Wasserstoff, Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxygruppen oder Halogen bedeuten und R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Carbalkoxy-cumaranon-(3)der Formel EMI0005.0126 worin R6 eine niedere Alkylgruppe darstellt, an ein Alkenyl-methvl-keton der Formel EMI0005.0131 anlagert und das entstandene Anlagerungsprodukt cyclisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man das gebildete spirocyclische Polyketon in dessen Enoläther oder Enolester über führt.2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Anlagerungsreaktion und die Cyclisierung in alkalischem Medium in Gegen wart eines organischen Lösungsmittels durchführt. 3.Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anlagerungsreaktion in Methanol unter Zusatz von Benzyl-trimethyl-ammo- niumhydroxydlösung durchführt, 4. Verfahren gemäss Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in Metha nol unter Zusatz von Natriummethylatlösung durch führt. 5.Verfahren gemäss Patentanspruch und den Unteransprüchen 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man vorhandene stereoisomere Racemate vor oder nach der Cyclisierung trennt. 6. Verfahren gemäss den Unteransprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen isomeren Enoläther und Enolester trennt.
Priority Applications (3)
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|---|---|---|---|
| CH7488859A CH383994A (de) | 1959-06-25 | 1959-06-25 | Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Polyketonen |
| BE591848A BE591848A (fr) | 1959-06-25 | 1960-06-14 | Procédé pour la préparation de polycétones spirocycliques |
| ES0259498A ES259498A1 (es) | 1959-06-25 | 1960-06-23 | Procedimiento para la fabricacion de policetonas espirociclicas y ésteres anolicos y ésteres anolicos de las mismas |
Applications Claiming Priority (1)
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| CH7488859A CH383994A (de) | 1959-06-25 | 1959-06-25 | Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Polyketonen |
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| Publication Number | Publication Date |
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Family Applications (1)
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| CH7488859A CH383994A (de) | 1959-06-25 | 1959-06-25 | Verfahren zur Herstellung von spirocyclischen Polyketonen |
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- 1959-06-25 CH CH7488859A patent/CH383994A/de unknown
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1960
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES259498A1 (es) | 1961-01-16 |
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