DD145747A5

DD145747A5 - Herstellung von hydroxyessigsaeurederivaten

Info

Publication number: DD145747A5
Application number: DD79215387A
Authority: DD
Inventors: Michael D Edge
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1978-09-08
Filing date: 1979-09-06
Publication date: 1981-01-07
Also published as: FI792564A7; AU522183B2; US4304788A; JPS5538385A; EP0009306A1; IE48791B1; DK369579A; SE7907390L; GB2031406A; PH14631A; FR2468575A1; PL217978A1; SE7907311L; IE791510L; IT7925221A0; PL124197B1; CA1142542A; GR65651B; BE878594A; FR2468574A1

Description

Berlin, den 14. 1. 1980 AP C 07 C/ 215 337 56 064 12

Verfahren zur Herstellung von Hydroxyessigsäurederivaten

Anwendungsgebiet dsr Erfindunc]

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyessigsäurederivaten, insbesondere Hydroxyessigsäurederivaten, die nützliche antiarthritische Eigenschaften besitzen für die Anwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen' zum Einsatz bei der Behandlung arthritischer Gelenkleiden.

¹ ?£j? 'SJLPJCiiiJ: iJ5 d? !LJ^sJiSIH} L5JL tecj^nj-^che η

Es ist bekannt, daß verschiedene 2~(substituierte Benzyloxy)oösigsnuron und ihre 2-Trifluormethylderivate den Spiegel mindestens eines Faktores senken, von dein angenommen wird, daß er an atherosklerotischen Erkrankungen beteiligt ist, zum Beispiel den Cholesterinspiegel im Blutserum, den Spiegel von Triglyceriden im Blutserum oder Fibrinogen im Blutplasma und in bestimmten Fällen auch anti-arthritische Eigenschaften besitzen. (GB-PS .,1 140 und 1 499 508). Es ist auch bekannt, daß verschiedene 2-(Phenoxy)»phenyleosigsäurederivate hypocholesterinämische Eigenschaften besitzen. (G3-P3 1 098 111 und 1 435 050)„

ZjL g2^

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Hydroxyessigsäurederivaten mit bestimmter Strukturähnlichkeit mit den obengenannten bekannten Verbindungen, die nütz

AP C 07 C/ 215 56 064 12

liehe anti-arthritische Eigenschaften, gepaart mit erwünschten pharmakokinetischen Eigenschaften, und ein Minimum an nachteiligen Eigenschaften aufweisen.

Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Hydroxyessigsäure· derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden* Als Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften wurde eine Gruppe neuer 2-j/~4-(4-ChIorphenyl )benzyloxy7essigsöuren gefunden , die aber einen zusätzlichen 2-Phenylsubstituenten tragen.

ErfindungsgeiMß wird ein Hydroxyessigsäurederivat der Formel I:

,1

hergestellt, .

1 worin R Wasserstoff oder ein (l-4C)Alkylradikal ist,

R ein wahlweise ein Halogenradikal tragendes . Phenylradikal ist und R^J Wasserstoff oder ein (l-4C)Alkylradikal ist, oder, wenn R Wasserstoff ist, ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz davon.

Es ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und, als

*- 2 —

AP C 07 C/ 215 307 56 064 12

solches, in einer razemischen Form oder in zwei optisch aktiven Formen isoliert werden können. Es versteht sich, daß diese Beschreibung sowohl der razemischen Form der Verbindungen der Formel I als auch jeder optisch aktiven Form, die die obengenannten nützlichen Eigenschaften aufweist, gewidmet ist; und es ist im Fachgebiet allgemein hinlänglich bekannt, wie eine razomische Form aufzuspalten ist, oder wie ein optisches Isomer aus einem optisch,aktiven Ausgangsmaterial zu synthetisieren ist, und dann die biologischen Eigenschaften der optischen Isomere bestimmt werden.

1 Eine besondere Gruppe für R, wenn es ein (l~4C)Alkyl- radikal ist, ist zum Beispiel ein Methyl- oder Äthylradikal.

Eine besondere Gruppe für ein wahlweises, an R vorhandenes Halogenradikal ist zum Beispiel ein Fluor-, Chloroder Bromradikal.

Eine besondere Gruppe für R , wenn es ein (l-4C)Alkylradikal ist, ist zum Beispiel ein Methyl-,oder Äthylradikal .

Eine spezifische Gruppe für R' ist zum Beispiel gegeben, wenn es ein Phenyl-, 4-Fluorphenyl-, 4-Chlorphenyl- oder 4-Bromphenylradikal ist.

Eine bevorzugte Gruppe für R ist lVas3erstoff .

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt die Verbindungen der Formel I, worin R ein Methyl-

-ί-

oder Äthylradikal ist, R² ein Phenylradikal ist und R³ Wasserstoff oder ein Methyl- oder Äthylradikal ist/ und, wenn R Wasserstoff is tionssalze davon»

R Wasserstoff ist/ die pharmazeutisch annehmbaren Basenaddi·

Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindüngen umfaßt die Verbindungen der Formel I/ worin R eine der vorstehend definierten Gruppen ist, R ein Phenyl- oder

3 4-Chlorphenylradikal ist/ und R Wasserstoff oder ein Methyl- oder Äthylradikal ist, und, wenn R Wasserstoff ist, die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon»

Ein besonderes Basenadditionssalz einer Verbindung der For-

inel I/ worin R Wasserstoff ist/ ist zum Beispiel ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, zum Beispiel ein Natrium-/ Kalium-/ Calcium- oder Magnesiumsalz, ein AluniiniurnsalZ/ zum Beispiel ein Aluininiufiihydroxiddisalz, ein Ammo.niumsalz oder ein Salz einer organischen Base/ die ein pharmazeutisch annehmbares Kation bietet., zum Beispiel Triethanolamin oder Tris(hydroxymethyI)methylamine

Spezifische erfindungsgemäße Verbindungen werden in den nachstehenden Beispielen beschrieben«, Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen davon sind 2-/4-(4~Chlorpheny.l)-benzyloxy/«2~phenylpropionsäure und 2-/4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxy/-2~phenylbutyrsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz davon«

Die Verbindungen der Formel I können durch jedes chemische Verfahren hergestellt werden, das bekanntlich für die Synthese chemisch analoger Verbindungen eingesetzt werden kann« Solche Verfahren werden.als weiteres Merkmal der Erfindung zur Verfugung gestellt und im folgenden durch Beispiele er-

12 3

läutert, worin R , R und R , sofern nichts anderes angegeben ist, die obengenannten Bedeutungen habens

a) Ein Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel II

R¹

HO ♦ C . CO₀R³

I ² II

'2 FT

wird mit einem 4~(4-Ghlorphenyl)benzylhalogenid umgesetzt.

Ein besonders geeignetes Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel II ist zum Beispiel ein Alkalimetallsalz,

zum Beispiel ein Natrium- oder Kaliumsalz, oder, wenn R Wasserstoff ist/ zum Beispiel ein Dialkalimetallsalz, beispielsweise ein Dinatrium- oder Dikaliumsalze Das geforderte Basenadditionssalz kann in geeigneterweise durch Um» setzen einer Verbindung oer Formel II mit einer geeigneten Base, zum Beispiel einem Alkalimetallhydrid ocer '-(1-4C)-alkoxid, zum Beispiel Natriumhydrid oder -äthoxid, zweckmäßigervveise in einem geeigneten Lösungsmittel, das dann als Lösungsmittel für Verfahren (a) fungieren kann, hergestellt werden« Wenn in solchen Fällen ein Alkalimetallhydrid als Base verwendet wird, dann ist ein geeignetes Lösungsmittel zum Beispiel Dimethylsulphoxid oder Dimethylformamid, und wenn ein Alkalimetall-(l-4C)alkoxid verwendet wird, ist ein geeignetes Lösungsmittel zum Beispiel das entsprechende (l-4G)Alkanol.

Wahlweise kann das Basenadditionssalz der Verbindung der Formel II während des Ablaufs von Verfahren (a) gebildet werden, indem als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II anstelle ihres Salzes verwendet wird und die-Reaktion· mit dem substituierten Benzylhalogenid in Anwesenheit einer ,geeigneten Base und eines geeigneten Lösungsmittels gemäß vorstehender Definition durchgeführt wird.

Das Verfahren kann bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 ⁰C durchgeführt werden, besonders günstig ist eine Temperatur zwischen 15 und 30 £_e Das Verfahren wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, zum Beispiel

Dimethylformamid, Disethylsulphoxid oder Hexaraethylphosphoramid, wahlweise zusammen mit z.B, Tetrahydrofuran, ausgeführt« Wahlweise kann ein (2>4C)Alkanol, zum Beispiel Äthanol, als Lösungsmittel verwendet werden, wobei es sich versteht, daß in dem Falle, da R° ein (l~4C)Alkylradikal ist, das nicht dem (l-4G)Äikanoi entspricht, welches als Lösungsmittel verwendet wird_f ein gewisser Esteraustausch eintreten kann»

Ein besonders geeignetes 4-(4-Chlorphenyl)benzy!halogenid ist zum Beispiel 4»(4»Ghlorphenyl)benzylchlorid oder -bromide

b) Ein Basenadditionssalz von 4»(4~Chlorphenyl)benzylalkohol wird mit einer halogenierten Verbindung der Formel III:

R¹ Hal* .C . CO₀R³ HI₅

worin Haie ein Chlor·™, Brom« oder Oodradikal ist, umgesetzt.

Ein besonders geeignetes Basenadditionssalz des substituierten Benzylalkohols isfc zum Beispiel das Natrium- oder Kalium·« salz« Dieses Salz wird zweckmäßigerweise durch Umsetzen von 4-(4-Chlorphenyl)benzyIalkahol mit, zum Beispiel, dem geeigneten Aikalimetallhydrid oder-äthoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid oder Äthanol, wie vorstehend für Verfahren (e) erwähnt, vorgebildet* Wahlweise kann das Basenadditionssalz, wie bei Verfahren.(a), während des Verfahrens (b) in situ gebildet werden, indem als Ausgangsmaterial 4-(4-Chlorphenyl)benzylalkohol anstelle seines Basenadditionssalzes verwendet wird und die Reaktion mit den? Halogenid der Formel III in Anwesenheit einer geeigneten Base und eines geeigneten Lösungsmittels gemäß vorstehender Definition durchgeführt wird*

Das Verfahren kann bei ähnlichen Temperaturen und in ähnlichen Lösungsmitteln, wie für Verfahren (a) beschrieben, durchgeführt werden* Man wird jedoch erkennen, daß es, wenn

R Wasserstoff ist, notwendig ist/ mindestens zwei Moläqui valente des ßasenadditionssalzes des substituierten Benzyl alkohols zu verwenden.»

3 c) Für eine Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff

ist,	wird eine	Verbindung	der	Formel	IV,
	Cl-	f)-(	"V	- CH₂.0.	f CQ ι
					h P.

worin Q ein (l-6C)Alkoxycarbonyl~, ßenzyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl» oder Cyanoradikal ist, hydrolysiert«

Eine besonders geeignete Gruppe für Q, wenn es ein (l~6C)-Älkoxycarbonylradikal ist, ist zum Beispiel ein Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylradikal.

Die Hydrolyse wird zweckniäßigerweioe zum Beispiel durch Unisetzen der Verbindung der Formel IV rait einer geeigneten Base, zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Methanoi oder Äthanol, wahlweise mit Wasser gemischt, durchgeführt« Die Hydrolyse kann bei Temperaturen zwischen 15 und 100 ⁰C durchgeführt werden, besonders günstig sind Temperaturen zwischen 60 und SO ⁰C.

Die notwendigen Ausgangsstoffe der Formel IV, in denen Q kein Cyanoradikal ist, können zwecktnäßigerweise nach der Methodik und den allgemeinen Reoktionsbedingimgen von Verfahren (a), aber unter Verwendung von 4-(4-Chlorphenyl)-benzylchlorid und des Natriumsalzes der geeigneten Hydroxy» Verbindung der Formel V:

R¹

HO . C . CO₀R⁴

R²

-S-

vvorin R ein (l-6C)Alkyl-, Benzyl- oder Pheny!radikal ist/ als Reaktionspartner gewonnen werden«

Die entsprechenden Cyanoverbindungen der Formel IV können auf ähnliche Weise gewonnen werden, indem das Natriurasalz der Hydroxyverbindung der Formel V durch das Natriumsalz einer Verbindung der Formel VI

VI

HO . C . CN

FT ersetzt wird*

3 d) Für eine Verbindung der Formel I, worin R ein (1-4C)Al-

3 kylradikal ist, wird eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist (nachstehend als Säure der Fornsel I bezeichnet^ verestert«

Die Veresterung kann nach jedem allgemein für die Herstellung analoger Verbindungen bekanntem Verfahren durchgeführt werdenβ

So kann eine Säure der Formel I oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einem (l-4C)Alkanol, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, umgesetzt werden_e

Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Derivats wird das Ver· fahren vorzugsweise in Anwesenheit einer geeigneten Base, zum Beispiel Pyridin oder Triethylamin, und zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von z«ß« 0 bis 100 ⁰C und vorzugsweise bei einer Temperatur von 15 bis 30 C durchgeführt. Ein besonders geeignetes reaktionsfähiges Derivat einer Säure aev Formel I ist zum Beispiel ein Säurehalogenidj, wie ein Säurechlorid oder -bromid, ein Säureazid, ein Süurean-

hydrid oder ein Mischsäureanhydrid einer Säure der Formel I und einer (l~4C)Alkanssure wie Essigsäureanhydrid«

Bei Verwendung einer Säure aer Formel I als Ausgangsraaterial kann die Veresterung durchgeführt werden;

I) in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid,. vorzugsweise unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und bei einer Temperatur von z.ß« 15 bis 30 ⁰C über einen ausgedehnten Zeitraum und in einem inerten Lösungsmittel gemäß obiger Definition oder

II) in Anwesenheit eines starken Säurekatalysators wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Toluol-p»sulfonsäure und zweckmäßig gerweise unter Verwendung eines Überschusses an (l-4G)Alka~ nol und Durchführung des Verfahrens beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, zum Beispiel bei 40 bis 100 C

Die Veresterung kann wahlweise durch Umsetzen einer Säure der Formel I mit dem geeigneten Diazo-(1-4C)alkali/, zum Beispiel Diazomethan/ durchgeführt werden« In diesem Fall wird das Verfahren vorzugsweise in einem inerten Verdünnungsoder Lösungsmittel/ zum Beispiel Diäthyläther/ Dimethoxy» äthan oder Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur von z.B. 15 bis 30 ⁰C durchgeführte

Wenn ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz einer Säure der Formel I gefordert wird/ wird die Säure anschließend nach herkömmlichen Verfahren mit der erforderlichen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation bildet, umgesetzt; und wenn ein optisches Isomer gefordert wird/ wird die razemische Form einer Säure der Formel X durch Umsetzen, mit einer optisch aktiven Base/ zum Beispiel (+)- oder (-)-öC-Methylbenzylainin· aufgespalten und dann/ wenn erforderlich/ nach dem vorstehenden Verfahren (d) verestert/ oder einea der Verfahren (a) - (c) wird unter Verwendung eines optisch aktiven Ausgangsmaterials durchgeführt«

AO

Wie oben angeführt/ besitzen die Verbindungen der Formel I nützliche Anti-arthritische Eigenschaften, die sich durch die folgenden Standard-Laborverfahren demonstrieren lassen, die auf dem Verfahren von Newbould (Brit« O. Pharmacol. 1963/ 21, 127 - 136) basieren. Das Verfahren beinhaltet das Herbeiführen von Arthritis bei Ratten durch intradermale Injektion einer Suspension von durch Hitze abgetöteten Tuberkelbazillen in Paraffinöl in den Ballen eines Hinterfußes jeder Ratte und anschließendes Messen der Wirkungen einer oralen Tagesdosis einer Testverbindung auf die Dickenzunahme des injizierten Fußes und auf die Hemmung der Zunahme von eCj-Säureglycoproteinen im Blutserum, in beiden Fällen nach mindestens 28 Tagen. Bei diesem Testverfahren haben die Verbindungen uer Formel I eine signifikante Wirksamkeit bei einer Tagesdosis von 100 mg/kg oder weniger und ohne irgendwelche offensichtlichen toxischen Wirkungen. So bewirkte zum Beispiel die Verbindung (V)-2-/4~(4-Chlorphenyl)benzyl~ oxy/~2-phenylbutyrsäure eine 38 %ige Inhibierung des Anwachsens der Fußdicke und eine 47 %ige Inhibierung des Ansteigens des oC-Glycoproteinspiegels im Blutserum nach 28 Tagen oraler Verabreichung in einer Tagcsdosis von 80 mg/kg, ohne daß irgendwelche offensichtlichen toxischen oder anderen ungünstigen Wirkungen beobachtet wurden»

Ebenso wurden nach 14 Tagen oraler Dosierung von 300 mg/kg der gleichen Verbindung keine solchen ungünstigen Wirkungen bei normalen Ratten festgestellt*

Wie oben erwähnt, besitzen die Verbindungen, der Formel I auch günstige pharmakokinetische Eigenschaften, wie es zum Beispiel durch ihre relativ kurze Halbwertzeit für das Ausscheiden aus dem Blutserum von Labortieren angezeigt wird» So hat zum Beispiel die Verbindung (jh~2-/4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxy/-2-phenylbutyrsäure eine Halbwertzeit für das Ausscheiden aus dem Blutserum von Ratten von etwa 10 Stunden, während die bekannte Verbindung 2»/4»(4"-Cblorphenyl)benzyloxy/-2-methylpropionsäure bei Ratten eine Halbwertzeit von etwa 5 Tagen hat·

Eine relativ kurze Ausscheidungs-Halbwertzeit ist von besonderer Bedeutung, weil sie es ermöglicht, unter Anwendung eines einfachen Dosierungsschemas, das Dosieren mit regelmäßigen Intervallen von weniger als einem Tag zwischen Einzeldosen einschließt, schnell einen therapeutischen Serumspiegel aer Verbindung zu erreichen»

Gleichermaßen sichert bei Auftreten irgendeiner nachteiligen, auf die Verbindung zurückzuführenden Reaktion eine relativ kurze Halbwertzeit der Ausscheidung aus dem Blutserum, daß der Serumspiegel bei Beendigung der Dosierung schnell auf einen akzeptablen Spiegel absinkt.

Ohne sich auf eine bestimmte Theorie bezüglich des Wirkungsmechanismus der Verbindungen der Formel I festlegen zu wollen, wird angenoinmen, daß ihre Wirksamkeit eher auf eine grundsätzliche Wirkung auf arthritische Krankheitsprozesse, die die Gewebsschäden hervorrufen, als auf eine rein lindernde Wirkung der daraus resultierenden, durch die Arthritis herbeigeführten Entzündung zurückzuführen ist.

Es wird daher angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbin« düngen zusätzlich zu ihrer Verwendung bei der Behandlung arthritischer Gelenkleiden wie rheumatischer Arthritis, psoriatischer Arthritis und ankylosierender Spondylitis wertvoll bei 6er Behandlung anderer Bindegewobserkrankungen wie Atherosklerose sein werden*

Bei Verwendung zur Erzeugung anti-arthritischer Wirkungen bei warmblütigen Tieren werden die Verbindungen der Formel I _tim allgemeinen in einer oralen Tagesdosis zwischen z»B„ 5 und 100 mg/kg verabreicht« Für den Menschen würde sich dabei beispielsweise eine Gesamttagesdosis von 125 bis 2500 mg, falls erforderlich in Teildosen verabreicht, ergeben.

Die erfindungsgeiüäßen Verbindungen können in Form pharma-

zeutischer Zusammensetzungen verabreicht werden, und gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der Formel I in pharmazeutisch annehmbarer Form enthält.

Unter "pharmazeutisch annehmbarer Form" ist entweder ein pharmazeutisches Präparat zu verstehen, in'dem die Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel verbunden ist, oder ein pharmazeutisches Präparat, zum Beispiel eine Kapsel, in dem die Verbindung in einer Einheitsdosisform vorliegt,- ohne unbedingt mit einem Verdünnungs» mittel verbunden zu sein_a

Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Formen sind für die orale Verabreichung geeignete Formen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Suspension, Lösung, Sirups oder Elixiere« Für die parenterale Verabreichung geeignete Formen, zum Beispiel sterile wäßrige Injektionen oder Suppositorien können jedoch ebenfalls verwendet werden* Die Zusammensetzungen können nach herkömmlichen Verfahren, und auf Wunsch, unter Verwendung herkömmlicher Verdünnungsmittel oder. Arzneimittelträger gewonnen \verden_e Dosisfornien sollten vorzugsweise 50 bis 500 mg Verbindung der Formel I pro Dosiseinheit enthalten«,

Bei Verwendung für die Behandlung entzündlicher Gelenkerkrankungen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch eines oder mehrere zusätzliche Mittel ,enthalten, die eine günstige Wirkung auf die Krankheit oder damit verbundene Bedingungen haben können, zum Beispiel ein unter den folgenden ausgewähltes Mittel:

ein entzündungshemmendes oder schmerzstillendes Mittel, zum Beispiel Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Dextropropoxyphen, Codein, Phenylbutazon, Indomethacin, Ibuprofen, Ketoprofen,

AP C 07 C/ 215 337 56' 064 12

Al·

1 5 387 - is - "

Naproxen oder Sulindac; ein entzündungshemmendes Steroid, zum Beispiel Prednisolon;

ein Organogoldderivat;

ein uricosurischos Mittel, zum Beispiel Probeneeid; Chloroquin; und D-Pencillamin.

Ausfuhr υ η C] s be is p ie 1

Die Erfindung soll nachstehend an einigen Beispielen, die jedoch keine Beschränkung bedeuten, näher erläutert werden. In den Beispielen wurden

I) alle Verdampfungen, sofern nichts anderes angegeben ist, als Rotationsverdampfung in vacuo durchgeführt;

II) Reaktionen, die laut Angabe bei Raumtemperatur durchgeführt wurden, bei einer Temperatur von 18 bis 25 C ausgeführt ;

III) Ausbeuten (sofern angegeben) lediglich zum Zwecke der Veranechaulichung.aufgeführt und sind nicht als das für das dargestellte Verfahren erreichbare Maximum zu verstehen, und liegen

IV) alle Verbindungen, sofern nicht anders angegeben ist, in razemischer (+_)~Form vor.

Eine Lösung von Äthyl-2~/4-(4-Chlorphenyl)~bQnzyloxy/~2-phenylpropionat (7,9 g) in Methanol (100 ml) mit Kaliumhydroxi'dgehalt (11,0 g) wurde zwei Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht und dann eingedampft. Der Rückstand wurde ,in Wasser (100 ml),und Äther (30 ml) getrennt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 4 N Salzs-äure auf einen pH-Wert von 2-3 angesäuert und .mit Äther (3 χ 30 ml) extrahiert. Diese Ä'therextrakte wurden mit Wasser gevtzschen, getrocknet (H SO.) und eingedampft. Dor Rückstand wurde

- 12a -

AP C 07 C/ 215

56" 064 12 14

durch Behandlung mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan auskristallisiert, so daß 2-/4-(4-Chlorphenyl)-benzyloxy/-2-phenylpropionsäure, (3,5 g), Schmelzpunkt 125 - 126 ⁰C, entstand.

Das obengenannte substituierte Propionat wurde wie folgt

·" -L O

15 38" ^Λ5

gewonnen:

Natriurahydrid (1,05 g, 50 %ige /Gew./Gew./Dispersion in Mineralöl) wurde zu einer gerührten Lösung von Äthyl-2-hydroxy-2~phenylpropionat (3,48 g) bei 4 C in Dimethylformamid (100 ml) hinzugegeben«, Nach einer Stunde wurde 4-(4.«Chlorphenyl)benzylchlorid (4,74 g) zugesetzt und eine Stunde lang bei 4 ⁰C und anschließend 20 Stunden lang bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Gemisch wurde durch vorsichtigen Zusatz von N Salzsäure neutralisiert und danach mit Äther extrahiert« Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, so daß Athyl-2-/4-(4~Chlorphenyl)benzyloxy/~2~phenylpropionat als öl (7,9 g) entstand»

einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde 2~/4~(4-Chlorphenyl)~benzyloxy/-2~phenyl~ bu.tyrsäure als Feststoff in einer Gesamtausbeute von 53 %, Schmelzpunkt 128 - 130 ⁰C (nach Rekristallisation aus Äthylacetat/Hexan), gewonnen, wobei Methyl-Z-hydroxy-Z-phenylbutyrat anstelle von Äthyl-2=hydroxy-2«phenylpropionat verwendet wurde und die intermediäre Isolierung des Esters Methy1-2-/4-(4~ChIorphenyl)benzyloxy/~2-phenylbutyrat als öliger Feststoff zufriedenstellender Reinheit erfolgte·

Mandelsäure (12,16 g) wurde zu einer gerührten Suspension von .Natriumhydrid (8,44 g, 50 %ige /Gew*/Gew./ Dispersion in Mineralöl) in Diniethylsulp.hoxid (100 ml) bei 15 - 20 ⁰C hinzugegeben, und das Gemisch wurde dann 4 Stunden bei aev gleichen Temperatur gerührte 4-(4-Ghlorphenyl)benzylchlorid (18,96 g) wurde zu dem Gemisch hinzugegeben und 20 Stunden lang bei Raumtemperatur .vveitergerührt·

Der pH-Wert des entstandenen Gemisches wurde durch vorsichtigen Zusatz von N Salzsäure auf 1-3 eingestellt, und an-

15 387 -»-

schließend wurde gründlich mit Äther extrahiert. Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrock net (MgSCK) und eingedampftο Der gewonnene feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan wieder auskristallisiert; so daß 2-/4~£4~Chlorphenyl)benzyloxy/~2-phenylessigsäure (2Z_SZ g), Schmelzpunkt 136 - 137 C, entstände

(+)-Mandelsäure (3,04 g) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1/92 g, 50 %ige /Gew./Gew./ Dispersion in Mineralöl) in Dimethylsulphoxid (50 ml) bei 15 20 ⁰C hinzugegeben, und das Gemisch wurde anschließend bei aer gleichen Temperatur 4 Stunden lang gerührt. Danach wurde 4~(4-ChlorphenyI)benzylchlorid (4,74 g) zu dem Gemisch hinzugegeben und eine Stunde lang bei Raumtemperatur weitergerührt« Der pH-Wert des entstandenen Gemisches wurde durch vorsichtigen Zusatz von N Salzsäure auf 1-3 eingestellt, und danach wurde gründlich mit Äther extrahiert« Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft* Der gewonnene feste Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan wieder auskristallisiert, so daß (+)-2-/4~(4~Chlorphenyl)~ benzyloxy/~2~phenylessigsäure (3,45 g)_f Schmelzpunkt IIS 121 ⁰C, /^y²Q +. 104 °(C * 1, CHCl₃), entstand»

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 4 beschriebenen, aber ausgehend von (-)-Mandelsäure, wurde (-)~2-/4~(4-Chlorphenyl)benzyloxy/-'2-pheny!essigsäure (2,23 g) gewonnen, Schmelzpunkt 120 - 121 ⁰C, /οζ/ρ⁵ - 104 ° (C 2,1, CHCl_n).

Nach einem ahnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 3 be~ schriebenen wurde 2-/4~(4-Chlorph'enyl)benzyloxy/«2~(4~ ch!orphenyl)essigsäure. Schmelzpunkt 120 - 122 ⁰C, in einer

Λ*

Ausbeute von 45 %, ausgehend von 4-Chlormandelsäure und ^(^—•Chlorpheny^benzylchlorid, gewonnen«

Eine Lösung von 2~/4«(4~Chlorphenyl)benzyloxy/~2~phenyl~ essigsäure (8,0 g) in Äthanol (200 ml) mit Gehalt an konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) wurde 90 Minuten lang unter Rückflußkühlung gekocht, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zusatz eines Überschusses an gesättigter wäßriger Hydrogencarbonatlösung sorgfältig neutralisiert» Das gewonnene Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde gründlich mit Äthylacetat extrahiert« Die zusammengenommenen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO ) und eingedampft, so daß Äthyl-2-/4-(4-Chlorphenyl)benzyloxy/-2~phenylacetat (6,65 g), Schmelzpunkt 50 - 51 ⁰C, entstand.

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 1 beschriebenen wurde aus S~(*)-Methyl~2~hydroxy~2~phenylbuty~ rat und 4-(4-Chlorphenyl)-benzylchlorid s-(-)-2~/4-(4-Chlorphenyl)benzyloxy/~2-phenylbutyrsäure in einer Gesamtausbeute von 15 %, Schmelzpunkt 115 - 116 ⁰C, /oC/q° - 52,3 (C s 1,098, Chloroform) mit intermediärer Isolierung des S-fcie thy I esters gewonnen.

Das S~(-5-)-4!ethyl~2-hydroxy-2-phenylbutyrat wurde nach dem Verfahren, von McKenzie und Ritchie (Chem. Ber., 1937, 70, 23) gewonnen, und die Festsetzung der absoluten Konfiguration basiert auf der von Mitsui et alia (Chemistry and In~ dustry, 1964, 333) bestimmten absoluten Konfiguration von S"-(+)~2-Hydroxy~2»phenylbutyrsäure_e

(+)-<£-Methylbenzylatnin (67 ml) wurde zu einer Lösung von (i)~2-/4-(4-Chlorphenyl)benzyloxy/~2~phenyibutyrsäure (200 g) in Äthanol (1,4 1) hinzugegebene Nach IS Stunden bei Raum-

-1«

3S7 -μ-

temperatur wurde der Feststoff, der sich abgeschieden hatte durch Filtration gesammelt, und der Feststoff und das FiI-trat (A) wurden beide zurückbehalten. Der Feststoff wurde zweimal aus Äthanol wieder auskristallisiert und anschließend mit 2 M Schwefelsäure (800 ml) geschüttelt· Das gewonnene Geraisch wurde mit Äther (1/2 i) extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und anschließend eingedasapft« Der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan wieder auskristallisiert, so daß S~(«)-2-/4~(4-~Chlorphenyl)~benzyloxy/~2~ phenylbutyrsäure (36_#0 g, in zwei Ausbeuten) entstand, Schmelzpunkt 116 - 117 ⁰C, /c?C/p⁵ - 55,5 ° (C * 1, Chloroform).

Das in Beispiel 9 gewonnene Filtrat (A) wurde mit 2 M Schwefelsäure (1 1) geschüttelt, und das Gemisch wurde mit Äther (0,8 1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft« Der gewonnene Rückstand (120 g) (^der sowohl razeinische (,+ )- als auch (+)-Formen von 2~/4-*(4»Chlorphenyl)benzyloxy/~2-phenylbutyrsäure enthielt) wurde in Äthanol (1 1) gelöst« (-)-cC-Methylbenzylamin (50 ml) wurde zu der entstandenen Lösung hinzugegeben* 'Nach IS Stunden bei Raumtemperatur wurde der Feststoff, der sich gebildet hotte, durch Filtration gesammelt und zweimal aus Äthanol wieder auskristallisiert«. Das gewonnene kristalline Material wurde in 2 U Schwefelsäure suspendiert, und das Gemisch wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 9 beschrie« ben, mit Äther extrahiert* Aus dem getrockneten Ätherextrakt wurde nach Rekristallisation aus einem Gemisch aus Äthyl» acetat und Hexan R-(*)-2-/4-(4-Chlorphenyl)benzyloxy/-2-phenylbutyrsäure (30,9 g, in zwei Ausbeuten) gewonnen, Schmelzpunkt 117 - 118 ⁰C, /oC/q⁵ + 54,5 ° (C « 1, Chloroform« . ^;

Eine Lösung von Diazomethan in Äther (100 ml) (gewonnen

nach einem Standardverfahren durch Unisetzung von Bis»(N-niethyl~N-nitroso)terephthalafnid (5 g) mit einem Oberschuß von Äthanolamin und anschließende Destillation der ätherischen Diazomethanlösung) wurde zu einer Lösung von 2-/4-(4-Chlorphenyl)benzyloxy/~2-phenylbutyrsäure (4/0 g) in Äther (100 ml) hinzugegeben« Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingedampft, und der ölige Rückstand wurde durch Chromatografie auf einer Silicagelsäule (200 g) unter Verwendung eines Gemisches mit einem Gehalt von 1 Volumenteil Äthylacetat zu vier Voiumenteilen Toluol als Elutionsmittel gereinigt« Die als Ausgangsstoff verwendete substituierte Butyrsäure wurde durch dieses Lösungsmittelsystem nicht eluierto Dementsprechend ergab die Eindampfung des Eluats Methyl~2~/4~(4~Chlorphenyl)benzyloxy/-3-phenylbutyrat (2/5 g)/ Schmelzpunkt 68 - 72 ⁰C

Natriumhydrid (3,16 g einer 50 %igen /Gew./Gew./ Dispersion in Mineralöl) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von 2~Hydroxy~2-phenylpropionsäure (4,98 g) in üimethylsulphoxid (100 ml) hinzugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur würde 4~(4~Chlorphenyl)benzylchlorid (9,5 g) hinzugegeben und 20 Stunden lang weitergerührt. Das Gemisch wurde dann sorgfältig mit Wasser (200 ml) und Äther (200 ml) behandelt, so daß das Natriumsalz von 2~/4~(4-Chlorphenyl)~ benzyloxy/-2~phenylpropionsäure als unlöslicher Feststoff entstand. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit einem Gemisch aus Äthylacetat (200 ml) und 4 M Salzsäure (200 ml) behandelt» Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft« Der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan wieder auskristallisiert_f so daß 2~/4-(4»Chlorphenyl)benzyloxy/~2-phenylpropionsäure (5,35 g), Schmelzpunkt 127 » 130 ⁰C, entstände

- 18· -

Eine Lösung mit Natriumhydroxidgehalt (0,407 g) in Wasser (10,25 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 2~/4~(4~ Chlorphenyl)benzyloxy/~2-phenylbutyrsäure (4,0 g) in Wasser (100 ml) hinzugegeben* Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt, und anschließend wurde ungelöstes Material durch Filtration abgeschieden» Das Filtrat wurde eingedampft. Der zurückbleibende Feststoff wurde weiter mit Toluol (2 χ 20 ml) eingedampft und danach in vacuo über Phosphorpentoxid bei 90 ⁰C zur Massekonstanz getrocknet» Auf diese Weise wurde Natriui'n-2»/4~(4~Chlorphenyl)benzyloxy/~2"phenylbutyrat (3,95 g) gewonnen; Mikroanalyse: gefunden: C, 68,2; H, 5,1 %; C₂₃H₂₀ClNaO₃ erfordert: C, 68,57; H, 5,0 %♦ '

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Beispiel 13 beschriebenen, aber unter Verwendung einer Lösung von Kaliumhydroxid (0,576 g) in Wasser (14,8 ml) anstelle von Natriumhydroxid, wurde Kaliüo-2~/4~(4"=Chlorphenyl)-benzyloxy/-2-phenylbutyrat (3,7 g) gewonnen; Mikroanalyse: gefunden: C, 65,9; H, 4,9 %', ^c ₂₃ ^H20^ClK03 ^{erfordert: C}' 65,93; H, 4,81 %«

Nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in ßeispiel 13 beschriebenen, aber unter Verwendung einer Lösung von Tris-(hydroxymetbyl)methyiamin (1,211 g) in Wasser (10 ml) anstelle von Natriumhydroxid und unter Verwendung von 3,81 g 2-/4~(4~Ghlorphenyl)faenzyloxy/»2~phenylbutyrsäure wurde Tris(bydroxyrnethyl)!nethylammoniunj-2-/4-(4~chlorphetiyl)-benzyloxy/-2-phenylbutyrat (4,56 g) gewonnen; Mikroanalyse: C, 63,8; H, 6,3; N, 2,5%; C₂₇H₃₂ClNO^Oo25H₂O erfordert: C, 64.-0; H, 6,4; N, 2,8 %*

Das Verfahren von Beispiel 13 wurde wiederholt, so daß eine wäßrige Lösung des Natriumsaizes von 2~/4~(4-Chlorphenyl)benzyioxy/-2»phenylbutyrsäure entstand. Eine Lösung

4,1

von Calciumchlorid (0,564 g) in Wasser (50 ml) wurde zu der wäßrigen Lösung hinzugegeben. Der sich·bildende dichte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und dann mit Äthanol getrocknet, in vacuo über Phosphorpentoxid bei 90 ⁰C zur Massekonstanz getrocknet/ so daß Calcium 2~/4-(4~Chlorphenyl)benzyloxy/-2~phenylbutyrat (3/86 g) entstand; Mikroanalyse: gefunden: C, 66/6; H/ 5,2; Cl, 8/2 %·, ^C46^H40^Cl2⁰6^Caele5H2^{0 erfordert:} °i 66/8; H, 5/2; Cl/ 8/6%.

Ein Überschuß an ammoniakalischem Methanol wurde zu einer Lösung von 2~/4~(4-Chlorphenyl)benzyloxy/~2-phenylbutyrsäure (4/0 g) in Methanol (50 ml) hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wurde eingedampft, und der gewonnene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äther und Hexan wieder auskristallisiert, so daß Amfflonium~2-/4-(4~Chlorphenyl)benzyloxy/~2~ phenylbutyrat (3,68 g) entstand; Mikroanalyse: gefunden: C, 68,7; H₁ 6,1; N/ 3/2 %j C₂₃H₂₄ClNO₃.0.25- H_£0 erfordert: C/ 68,7; H/ 6,1; N, 3,5 %

J§£L?£i£2-Jk§-_(^a^^e Teile.^;Geivichtsteile) Ein Gemisch aus 100 Teilen 2-/4-(4~Chlorphenyl)b.enzyloxy/~2~ phenylbutyrsäure, 100 Teilen Lactose und 50 Teilen Maisstärke wurde mit einer ausreichenden Menge einer 5 %igen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon granuliert» Das gewonnene granulierte Material wurde durch ein 1400~u-Sieb (Siebnuimner 12) gesiebt und dann bei 50 bis 60 ⁰C getrocknet« Das getrocknete Material wurde dann durch ein 1000»-u-Sieb (Siebnummer 16) passiert und anschließend mit 2/5 Teilen Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde dann auf herkömmliche Weise zu Tabletten gepreßt, die für die orale Verabreichung für therapeutische Zwecke geeignet sind.

J3eiβpj.el 19 ,

Das in Beispiel 18 beschriebene Verfahren kann unter Vervvendun einer anderen erfindungsgemäßen Verbindung oder _t wo angemessen eines Basenadditionssalzes gemäß uer Beschreibung in den vorstehenden Beispielen! 2 - 17 als .Wirkstoff wiederholt werden»

Claims

ErfjjTdunqsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von Hydroxyessigsäurederivaten der Formel I: _:

— CH₀.0.C.' CO₀R³ I, R^

gekennzeichnet dadurch, daß R Wasserstoff oder ein (l"4C)Alkylradikal ist, R ein wahlweise ein Halogenradikal tragendes Phenylradikal ist und R Wasserstoff oder ein (l-4C)Alkylradikal ist, oder, wenn R^J Wasserstoff ist, ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz davon, gekennzeichnet dadurch, daß

a) ein Basenadditionsoalz einer Verbindung der Formel II

mr* on f?~* ' "ττ

mit einem 4™(4~Chlorphenyl)benzylhalogonid umgesetzt wird ;

1 -

AP C 07 C/ 215 337 •56 064 12

1 5-387

- -Si

b) ein Basenadditionssalz von 4~(4-Chlorphanyl)benzylalkohol mit einer Verbindung der Formel III:

R¹

Hal . C . C0₂R° III

umgesetzt wird, worin Hai. ein Chlor-, Brom- oder Dodradikal ist;

* c) für eine Verbindung der Formel I, worin. R Wasserstoff ist, eine Verbindung dor Formel IV:

Γ\ΤΛ

.O.C.Q

IV,

worin Q ein {l~6C)Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Cyanoradikal ist, hydrolysiert wird, oder

d) für eine Verbindung der Formel I, worin R^J ein (l-4C)Alkylradikal ist, eine Verbindung der Formel I₁ worin R Wasserstoff ist, verestert wird, und danach, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Basenadditionssalz einer Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, gefordert wird, die Verbindung nach einem herkömmlichen Verfahren mit der erforderlichen Base, die ein pharmazeutisch annehmbares Kation bietet, umgesetzt wird, und wenn ein optisches Isomer gefordert wird,, entweder die razemischs Form einer

AP C 07 C/ 215 337 56 064 12

an

Verbindung der Formel I₁ worin R⁰ Wasserstoff ist, durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Base aufgespalten und anschsließend wahlweise nach obigem Verfahren d verestert wird, oder eines der obigen Verfahren a, b oder c unter Verwendung eines optisch aktiven

1

Ausgangsmaterials durchgeführt wird und worin R", R und R die oben angegebene Bedeutung haben.

Verfahren gemäß Punkt 1, Teil a) ' gekennzeichnet dadurch, daS das Basenadditionssalz der Verbindung der Formel II ein Alkalimetallsalz ist und die Reaktion ausgeführt wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder in einem (1-4C)-alkanol und bei einer Temperatur von 0 ° bis 100 C.

Verfahren gemäß Punkt 1, Teil b), gekennzeichnet dadurch, daß das Basonadditionssalz von 4~(4~chlorphenyl)benzylalkohol das Natrium- oder Kaliumsalz dieser Verbindung ist und die Reaktion ausgeführt wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel oder in einem (l-4C)-aikanol und bei einer Temperatur von O .. ^oxs 100 ⁰C.

Verfahren gemäß Punkt Ic), gekennzeichnet dadurch, daß die Hydrolyse ausgeführt wird unter Verwendung einer geeigneten Base in einem organischen Lösungsmittel, das gegebenenfalls mit Wasser gemischt sein kann, sowie bei einer Temperatur von 15 bis 100 C.
5. Verfahren gemäß Punkt Id), gekennzeichnet dadurch,

- 23 -

AP C 07 C/ 215 55 064 12

- 23. -

daß die Verosterung ausgeführt wird unter Verv/endung eines (l~4C)Alkanols in Gegenwart eines starken Säurekatalysators und bei einer Temperatur von 40 bis 100 ⁰C.
6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, gekennzeichnet dadurch, daß in den Ausgangsverbindungen

1 2

R ein Athylradikal und R ein Phenylradikal ist.
7. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß in den Ausgangoverbindungen R ein Athylradikal, R" ein Phenylradikal und R"¹ Wasserstoff ist.